CN110101702A - 用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法。在某些实施方案中公开的是治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的丁丙诺啡。

Description

用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法

本申请是申请日为2013年4月17日、申请号为“201380020151.7”、发明名称为“用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/IB2013/000746的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应 (opioid-inducedadverse pharmacodynamic response)的系统和方法。

背景技术

内源性阿片样物质(opioid)见于全身，并且参与多种内稳态功能和运动控制。受内源性阿片样物质调控的受体包括δ受体、κ受体和μ受体，这些受体都位于脑和周围神经系统中，并且发挥镇痛作用。在这些受体中，μ受体位于人胃肠道中的肠肌层神经元和黏膜下神经元上以及固有层 (lamina propria)的免疫细胞上，并在胃肠功能中发挥作用。

通常在处方中开出外源性阿片样物质(例如吗啡、羟考酮、氢可酮、丁丙诺啡和芬太尼)以治疗急性疼痛和慢性疼痛二者，因为它们对阿片样物质受体(opioid receptor)的作用可提供有效的镇痛作用。然而，对于μ受体，外源性阿片样物质对这些受体的刺激作用还可引起不良药效学响应，包括肠功能不良(bowel dysfunction)，其可表现为例如胃运动降低、胃排空延迟、便秘、气胀(bloating)和痛性痉挛(cramping)。与阿片样物质治疗有关的其他不良药效学响应包括恶心、呕吐、嗜睡(somnolence)、头晕(dizziness)、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、发汗、无力(asthenia)、低血压、烦躁不安(dysphoria)、谵妄、缩瞳、瘙痒、荨麻疹、尿潴留、痛觉过敏、异常性疼痛(allodynia)、躯体依赖性和耐受。

对于接受阿片样物质治疗用于疼痛控制(pain management)的患者而言，阿片样物质所致不良药效学响应特别棘手，因为这些患者已经一直在试图控制严重的疼痛，而不良副作用的额外不适感将提高他们的痛苦。在一些情况下，这些副作用可如此极端以致于患者宁可中断阿片样物质的使用，也不愿意继续遭受这样的副作用。

至于阿片样物质所致肠功能不良，目前的治疗包括施用轻泻剂、阿片样物质拮抗剂和促动力剂(prokinetic agent)。然而，并非所有这些治疗都没有风险。轻泻剂(例如比沙可啶和欧车前(psyllium))长期以来存在安全性和有效性方面的问题，并且它们本身可产生严重的副作用，例如脱水和肠梗阻(bowel obstruction)。阿片样物质拮抗剂(例如纳洛酮和纳曲酮)在发挥抑制受体引起肠功能不良之作用的同时，还可逆转期望的阿片样物质镇痛效果。促动力剂(例如甲氧氯普胺)可改进胃肠运动，但是与锥体束外作用(extrapyramidal effect)相关，例如急性张力障碍反应 (dystonic reaction)、假帕金森病(pseudoparkinsonism)或静座不能 (akathisia)。

在本领域中仍然需要组合物和方法来预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应，以使目前治疗方案中的问题尽可能小。

本文中引用的所有参考文献均通过引用整体并入，用于所有目的。

发明内容

本发明某些实施方案的一个目的是提供治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法。

本发明某些实施方案的一个目的是提供在进行长期阿片样物质治疗的患者中治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法。

本发明某些实施方案的一个目的是提供在未使用过阿片样物质(opioid naive)的患者中治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法。

本发明某些实施方案的一个目的是提供治疗或预防由于施用具有大于约25％的E_max的阿片样物质导致的阿片样物质所致不良药效学响应的方法。

本发明某些实施方案的一个目的是提供治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法，其包括向有此需要的患者施用丁丙诺啡。

本发明某些实施方案的一个目的是提供用于治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的药物组合物。

本发明某些实施方案的一个目的是提供用于在进行慢性阿片样物质治疗的患者中治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的药物组合物。

本发明某些实施方案的一个目的是提供用于在未使用过阿片样物质的患者中治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的药物组合物。

本发明某些实施方案的一个目的是提供用于治疗或预防由于施用具有大于约25％的E_max的阿片样物质导致的阿片样物质所致不良药效学响应的药物组合物。

本发明某些实施方案的一个目的是提供用于在有此需要的患者中治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的包含丁丙诺啡的药物组合物。

本发明某些实施方案的一个目的是提供制备本文所公开的用于在有此需要的患者中治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的药物组合物的方法。

本发明某些实施方案的一个目的是提供用于在有此需要的患者中治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的药盒(kit)。

这些目的还应理解为涉及用途限制的产品以及在本文中所述治疗方法中的用途。

本发明的上述目的和其他目的可通过本发明来实现，在某些实施方案中，所述目的涉及治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的丁丙诺啡以治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应。与本发明整个公开内容中的治疗方法有关的公开内容应理解为也涉及用途以及在本文中所述治疗方法中产品限制的用途。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法，其包括向进行长期施用E_max大于约25％之阿片样物质的患者施用有效量的丁丙诺啡以治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法，其包括向未使用过阿片样物质的患者施用E_max大于约 25％之阿片样物质以及有效量的丁丙诺啡以治疗阿片样物质所致不良药效学响应。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的方法，其包括向有此需要的患者同时施用(i)有效量的用于治疗或预防阿片样物质所致不良药效学响应的丁丙诺啡，和(ii)其他阿片样物质。

在某些实施方案中，本发明涉及一种药盒，其包含(i)单位剂量的有效量的丁丙诺啡，其用于预防或治疗由其他阿片样物质所致阿片样物质所致不良药效学响应，以及(ii)有效量的用于治疗疼痛、腹泻、咳嗽或焦虑的单位剂量的其他阿片样物质。

在描述本发明的过程中，以下术语用于表示下面的含义。除非上下文另有清楚地说明，否则本文所用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。因此，例如，提及“阿片样物质”包括单一的阿片样物质以及两种或更多种不同阿片样物质的混合物。

本文所用术语“治疗有效”是指产生期望的治疗结果所需药物的量或药物施用速率。

本文所用术语“预防有效”是指产生期望的预防结果所需的药物的量或药物施用速率。

术语“患者”是指呈现出一种或更多种特定症状的临床表现而表明需要治疗的对象、对其病症进行预防性治疗的对象，或者被诊断为患有待治疗病症的对象，特别是人。术语“对象”包含术语“患者”的定义，并且不排除在所有方面完全正常或患有特定病症的个体。

本文所用术语“有此需要的患者”是指经历阿片样物质所致不良药效学响应的患者，所述不良药效学响应例如但不限于：肠功能不良、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、发汗、无力、低血压、烦躁不安、谵妄、缩瞳、瘙痒、荨麻疹、尿潴留、痛觉过敏、异常性疼痛、躯体依赖性或耐受。

“可药用盐”包括但不限于：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；以及有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′- 二苄基乙二胺盐等。

术语“丁丙诺啡”是指丁丙诺啡游离碱，以及所有可药用盐、络合物、结晶形式、共晶体、水合物、溶剂合物，及其混合物。在某些实施方案中，本发明所用的丁丙诺啡是丁丙诺啡碱或其可药用盐。

[01]术语“C_max”表示在给药间隔期间获得的最大血浆浓度。

[0术语“生物利用度”定义为从单位剂型吸收的药物(例如羟考酮)的相对程度，用于本发明的目的。生物利用度也称为为AUC(即，血浆浓度/ 时间曲线下的面积)。

术语“阿片样物质所致肠功能不良”是指一种由阿片样物质引起的或加剧的与包括胃肠道在内的消化系统有关的症状。所述症状包括但不限于：便秘、胃排空降低、腹部痛性痉挛、痉挛、气胀、胃肠运送(gastro-intestinal transit)延迟以及形成干硬的粪便(hard dry stool)。

术语“阿片样镇痛剂(opioid analgesic)”是指通过调节阿片样物质受体产生镇痛效果的任何物质，无论是否被政府机构批准用于该目的。该术语涵盖了阿片样镇痛剂的所有药物活性形式，包括该药剂的游离碱，以及所有可药用盐、络合物、结晶形式、共晶体、水合物、溶剂合物，及其混合物，其中所述形式是具有药物活性的。

术语“阿片样物质所致不良药效学响应”意指为了预期治疗效果而接受阿片样物质治疗的患者所经历的非预期的副作用。一般来说，所述预期效果是镇痛。所述预期效果还可以是治疗腹泻、咳嗽、焦虑(例如，由于呼吸短促导致)和阿片样物质依赖。与阿片样物质治疗有关的非预期副作用包括肠功能不良、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、发汗、无力、低血压、烦躁不安、谵妄、缩瞳、瘙痒、荨麻疹、尿潴留、痛觉过敏、异常性疼痛、躯体依赖性和耐受。

术语“局限于外周的阿片样物质所致不良药效学响应”是指为了预期治疗效果(例如，镇痛)而接受外周阿片样物质治疗的患者所经历的由非中枢神经系统介导的非预期副作用(例如，肠功能不良)。

术语“局限于外周的阿片样镇痛剂”是指通过调节外周阿片样物质受体来产生镇痛效果(无论是否被政府机构批准用于该目的)并且不穿过或不显著穿过血脑屏障的任何物质。该术语涵盖了局限于外周的阿片样镇痛剂的所有药物活性形式，包括该药剂的游离碱形式，以及所有所有可药用盐、络合物、结晶形式、共晶体、水合物、溶剂合物，及其混合物，其中所述形式是具有药物活性的。

术语“同时”是指在结束一种药剂的给药间隔之前施用其他药剂剂量。例如，给药间隔为12小时的一剂阿片样镇痛剂与施用该阿片样物质12 小时内施用的丁丙诺啡剂量是同时施用的。

术语“E_max”是指由与[D-Ala²，N-甲基-Phe⁴，Gly-醇⁵]-脑啡肽(a/k/a DAMGO，其为μ激动剂标准品)所致效果相关的化合物所所致最大μ GTP效果(表示为a％)。一般来说，E_max值度量化合物治疗或预防疼痛或腹泻的效力。

术语“未使用过阿片样物质”是指没有每日接受阿片样镇痛剂的患者。

术语“阿片样物质耐受”是指长期地每日接受阿片样镇痛剂的患者。

术语“第一施用”是指在对个体对象、患者或健康对象或者对象群、患者群或健康对象群进行开始治疗时的单个剂量。

术语“稳态(steady state)”是指到达系统之药物的量与离开系统之药物的量大致相同。因此，在“稳态”中，患者的身体以与通过吸收进入血流使药物对患者的系统变得可用的速率大致相同的速率排出药物。

附图说明

图1A和1B是实施例1结果的图示。

图2A和2B是实施例2结果的图示。

图3A和3B是实施例3结果的图示。

图4A和4B是实施例4结果的图示。

图5A、5B和5C是实施例5结果的图示。

图6A、6B和6C是实施例6结果的图示。

图7A、7B、7C和7D是实施例7结果的图示。

图8A、8B、8C和8D是实施例8结果的图示。

图9A、9B和9C是实施例9结果的图示。

图10是实施例10结果的图示。

图11是实施例11结果的图示。

图12A和12B是实施例12结果的图示。

图13A和13B是实施例13结果的图示。

图14A和14B是实施例14结果的图示。

图15是实施例15结果的图示。

图16是实施例16结果的图示。

图17A和17B是实施例17A和17B结果的图示。

图18A和18B是实施例18结果的图示。

图19A和19B是实施例19结果的图示。

图20是实施例20结果的图示。

图21是实施例21结果的图示。

图22是实施例22结果的图示。

图23是实施例23结果的图示。

图24是实施例24结果的图示。

具体实施方式

丁丙诺啡因其镇痛性而常用，并且被配制成例如经皮贴剂(丁丙诺啡经皮系统)以提供5mcg/小时、10mcg/小时或20mcg/小时的丁丙诺啡。用于控制患者的中度至重度的慢性疼痛，此类患者长期需要持续不断的阿片样镇痛剂。处方信息记载的由临床试验患者报道的最常见的不良事件(≥5％)包括便秘。通过本发明，可以向患者施用一定剂量的丁丙诺啡，从而治疗或预防阿片样物质所致肠功能不良(例如，阿片样物质所致便秘)或其他阿片样物质所致不良药效学响应。

在某些实施方案中，可通过施用分离的或合成的阿片样物质(其对于患者而言一般是内源性的，例如，内啡肽或脑啡肽)来引起所述阿片样物质所致不良药效学响应。在另一些实施方案中，可通过向患者施用对于患者而言是外源性的阿片样物质(例如羟考酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多或其可药用盐)来引起所述阿片样物质所致不良药效学响应。

在某些实施方案中，可由局限于外周的阿片样物质(例如通过任何合适的途径(例如，肠胃外、皮下或肌内)施用局限于外周的、对患者而言是外源性的阿片样物质)来引起所述阿片样物质所致不良药效学响应。

本发明所采用的局限于外周的阿片样镇痛剂(i)不穿过血脑屏障，或者(ii)不显著穿过血脑屏障(即，以不足以产生药理学效果的量)。本发明所采用的阿片样镇痛剂可以是局限于外周的阿片样镇痛剂，这是由于其例如(i)带有离子电荷(阴离子或阳离子)，(ii)含有季铵，(iii)分子大小(例如，蛋白质和肽)或者(iv)是对糖蛋白底物。

在某些实施方案中，所述局限于外周的阿片样镇痛剂为洛哌丁胺或其可药用盐，或者氟雷法胺或其可药用盐。

当所述局限于外周的阿片样镇痛剂是洛哌丁胺时，该药剂可进行皮下施用，例如，以约0.1mg/kg至约10mg/kg的量；以约0.5mg/kg至约5 mg/kg的量；或以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或4mg/kg的量。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与其他阿片样物质同时施用，并且丁丙诺啡用于预防、最小化、抑制、缓解或逆转本应与其他阿片样物质有关的或由其引起的阿片样物质所致不良药效学响应。一般来说，其他阿片样物质以提供镇痛效果的有效量来施用。在另一些实施方案中，其他阿片样物质以治疗腹泻、咳嗽、焦虑(例如由于呼吸短促导致)或阿片样物质依赖的有效量施用。

接受本发明的丁丙诺啡治疗的患者可未使用过阿片样物质。未使用过阿片样物质的患者可在起始丁丙诺啡治疗之前用其他阿片样物质开始治疗，或者，他们可用其他阿片样物质开始治疗，同时开始丁丙诺啡治疗。在另一些实施方案中，可在开始用其他阿片样物质治疗之前开始丁丙诺啡治疗，以提供预防效果。

或者，接受本发明的丁丙诺啡治疗的患者可因先前用其他阿片样物质进行长期给药而发生阿片样物质耐受。

本发明的丁丙诺啡治疗可在患者开始出现阿片样物质所致不良药效学响应的症状之后施用。或者，本发明的丁丙诺啡治疗可在用其他阿片样物质进行治疗之前施用或同时施用，以减轻或避免本应由于单独施用其他阿片样物质而发生的症状。

在某些实施方案中，在本发明的丁丙诺啡治疗具有大于约25％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或大于约90％的E_max之前、同时或之后施用其他阿片样物质。

本发明中施用的丁丙诺啡可选自丁丙诺啡碱、其可药用盐、溶剂合物、多晶型物和混合物。

根据本发明使用的丁丙诺啡可通过与其他阿片样物质相同的途径来施用。例如，丁丙诺啡和其他阿片样物质二者均可通过选自以下的相同的途径来施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、鼻内施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用以及肠胃外施用。

在一些替选实施方案中，根据本发明使用的丁丙诺啡可通过与其他阿片样物质不同的途径来施用。例如，丁丙诺啡和其他阿片样物质可通过选自以下的不同的途径来独立地施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、鼻内施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用以及肠胃外施用。

本发明的施用途径的非限制性实例包括：经皮施用丁丙诺啡并经口施用其他阿片样物质；经皮施用丁丙诺啡并肠胃外施用其他阿片样物质；经皮施用丁丙诺啡并鼻内施用其他阿片样物质；经皮施用丁丙诺啡并舌下施用其他阿片样物质；以及经皮施用丁丙诺啡并经皮施用其他阿片样物质。

本发明的另一些施用途径包括：舌下施用丁丙诺啡并经口施用其他阿片样物质；舌下施用丁丙诺啡并肠胃外施用其他阿片样物质；舌下施用丁丙诺啡并鼻内施用其他阿片样物质；舌下施用丁丙诺啡并舌下施用其他阿片样物质；以及舌下施用丁丙诺啡并经皮施用其他阿片样物质。

本发明的另一些施用途径包括：经口施用丁丙诺啡并经口施用其他阿片样物质；经口施用丁丙诺啡并肠胃外施用其他阿片样物质；经口施用丁丙诺啡并鼻内施用其他阿片样物质；经口施用丁丙诺啡并舌下施用其他阿片样物质；以及经口施用丁丙诺啡并经皮施用其他阿片样物质。

本发明的另一些施用途径包括：肠胃外施用丁丙诺啡并经口施用其他阿片样物质；肠胃外施用丁丙诺啡并肠胃外施用其他阿片样物质；肠胃外施用丁丙诺啡并鼻内施用其他阿片样物质；肠胃外施用丁丙诺啡并舌下施用其他阿片样物质；以及肠胃外施用丁丙诺啡并经皮施用其他阿片样物质。

在一个实施方案中，丁丙诺啡在经皮系统中施用，以提供例如约24小时的给药间隔、约3天的给药间隔或者约7天的给药间隔。是市售的经皮贴剂，施用速率为5mcg/小时、10mcg/小时和20mcg/小时，给药间隔为7天。通过调节贴剂的大小，可达到低于5mcg/小时的施用速率。

所述经皮丁丙诺啡系统可配制成例如以约0.001mcg/小时至约50mcg/ 小时、约0.01mcg/小时至约40mcg/小时、约0.05mcg/小时至约30mcg/ 小时、约0.1mcg/小时至约20mcg/小时或约0.5mcg/小时至约10mcg/小时的速率施用丁丙诺啡。

在另一些实施方案中，所述经皮丁丙诺啡系统可配制成例如以约0.001 mcg/小时至约5mcg/小时、约0.01mcg/小时至约4mcg/小时、约0.05mcg/ 小时至约3mcg/小时、约0.1mcg/小时至约2mcg/小时或约0.5mcg/小时至约1mcg/小时的速率施用丁丙诺啡。

在另一些实施方案中，所述经皮丁丙诺啡系统可配制成例如以约50 mcg/小时、约40mcg/小时、约30mcg/小时、约20mcg/小时、约10mcg/ 小时、约5mcg/小时、约4mcg/小时、约3mcg/小时、约2mcg/小时、约1mcg/小时、约0.5mcg/小时、约0.1mcg/小时、约0.05mcg/小时、约 0.01mcg/小时或约0.001mcg/小时的速率施用丁丙诺啡。

在一个实施方案中，舌下施用所述丁丙诺啡。丁丙诺啡可配制成舌下制剂以提供例如约4小时的给药间隔、约6小时的给药间隔、约8小时的给药间隔、约12小时的给药间隔或约24小时的给药间隔。

所述舌下丁丙诺啡制剂可配制成例如以约0.001mg至约10mg、约0.01 mg至约8mg、约0.05mg至约6mg、约0.1mg至约5mg、或约0.5mg 至约4mg或约1mg至约2mg的剂量施用丁丙诺啡。

在一个实施方案中，丁丙诺啡以经口剂型施用，以提供例如约4小时、约6小时、约8小时、约12小时或约24小时的给药间隔。

所述经口丁丙诺啡剂型可配制成例如以低于约500mg、低于约400 mg、低于约350mg、低于约300mg、低于约250mg、低于约200mg、低于约150mg、低于约100mg、低于约90mg、低于约80mg、低于约 70mg、低于约60mg、低于约50mg、低于约40mg、低于约30mg、低于约20mg、低于约10mg、低于约9mg、低于约8mg、低于约7mg、低于约6mg、低于约5mg、低于约4mg、低于约3mg、低于约2mg、低于约1mg、低于约0.9mg、低于约0.8mg、低于约0.7mg、低于约0.6mg、低于约0.5mg、低于约0.4mg、低于约0.3mg、低于约0.2mg或低于约0.1mg的剂量来施用丁丙诺啡。

在另一些实施方案中，所述经口丁丙诺啡剂型可配制成例如以约1mg 至约500mg、约1mg至约400mg、约1mg至约350mg、约1mg至约 300mg、约1mg至约250mg、约1mg至约200mg、约1mg至约150mg、约1mg至约100mg、约1mg至约90mg、约1mg至约80mg、约1mg 至约70mg、约1mg至约60mg、约1mg至约50mg、约1mg至约40mg 或约1mg至约30mg的剂量施用丁丙诺啡。

在另一些实施方案中，所述经口丁丙诺啡剂型可配制成例如以约30mg 至约500mg、约30mg至约400mg、约30mg至约350mg、约30mg 至约300mg、约30mg至约250mg、约30mg至约200mg、约30mg 至约150mg、约30mg至约100mg、约30mg至约90mg、约30mg至约80mg、约30mg至约70mg、约30mg至约60mg、约30mg至约50 mg或约30mg至约40mg的剂量施用丁丙诺啡。

在另一些实施方案中，所述经口丁丙诺啡剂型可配制成例如以约0.1 mg至约30mg、约0.2mg至约30mg、约0.3mg至约30mg、约0.4mg 至约30mg、约0.5mg至约30mg、约0.6mg至约30mg、约0.7mg至约30mg、约0.8mg至约30mg、约0.9mg至约30mg、约2mg至约30 mg、约3mg至约30mg、约4mg至约30mg、约5mg至约30mg、约 6mg至约30mg、约7mg至约30mg、约8mg至约30mg、约9mg至约30mg或约10mg至约30mg的剂量施用丁丙诺啡。

在另一些实施方案中，所述经口丁丙诺啡剂型可配制成例如以约3mg 至约500mg、约3mg至约400mg、约3mg至约350mg、约3mg至约 300mg、约3mg至约250mg、约3mg至约200mg、约3mg至约150mg、约3mg至约100mg、约3mg至约90mg、约3mg至约80mg、约3mg 至约70mg、约3mg至约60mg、约3mg至约50mg、约3mg至约40mg、约3mg至约30mg、约3mg至约20mg或约3mg至约10mg的剂量施用丁丙诺啡。

在另一些实施方案中，所述经口丁丙诺啡剂型可配制成例如以约0.1 mg至约3mg、约0.2mg至约3mg、约0.3mg至约3mg、约0.4mg至约3mg、约0.5mg至约3mg、约0.6mg至约3mg、约0.7mg至约3mg、约0.8mg至约3mg、约0.9mg至约3mg、约1mg至约3mg、或约2mg 至约3mg的剂量施用丁丙诺啡。

在某些实施方案中，以约0.1mg至约500mg、约0.1mg至约400mg、约0.1mg至约300mg、约0.1mg至约200mg、约0.1mg至约100mg、约0.1mg至约90mg、约0.1mg至约80mg、约0.1mg至约70mg、约 0.1mg至约60mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约40mg、约0.1 mg至约30mg、约0.1mg至约20mg、约0.1mg至约10mg或约0.1mg 至约5mg的量经口施用丁丙诺啡。

本发明的丁丙诺啡可以任何途径(例如经口或经皮或皮下)施用，以提供稳态，例如，约0.001mg/kg至约1mg/kg、约0.005mg/kg至约0.5 mg/kg或约0.05mg/kg至约0.1mg/kg。在另一些实施方案中，本发明的丁丙诺啡可以任何途径(例如经口)施用，以提供稳态，例如，约1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.1mg/kg、约0.05mg/kg、约0.005mg/kg或约0.001 mg/kg。所述丁丙诺啡可施用任何合适的时间，例如与其他阿片样物质一起治疗的完全过程或与其他阿片样物质一起治疗的完全过程的一部分时间。

本发明的丁丙诺啡可以任何途径(例如经口、经皮或皮下)施用，以在第一次施用后或者在稳态下提供C_max，例如，约0.001ng/ml至约15 ng/ml、约0.005ng/ml至约12ng/ml、约0.05ng/ml至约10ng/ml、约0.05 ng/ml至约1ng/ml、约0.05ng/ml至约0.5ng/ml、约0.5ng/ml至约8ng/ml、约1.0ng/ml至约5ng/ml或约2ng/ml至约4ng/ml。

在另一些实施方案中，本发明的丁丙诺啡可以任何途径(例如经口或经皮或皮下)施用，以在第一次施用后或在稳态下提供C_max，例如，约 0.001ng/ml、约0.01ng/ml、约0.1ng/ml、约1ng/ml、约2ng/ml、约3ng/ml、约4ng/ml或约5ng/ml。

在另一些实施方案中，本发明的丁丙诺啡可以任何途径(例如经口或经皮或皮下)施用，以在第一次施用后或在稳态下提供C_max，例如，低于约5ng/ml、低于约4ng/ml、低于约3ng/ml、低于约2ng/ml、低于约 1ng/ml、低于约0.1ng/ml、低于约0.01ng/ml、低于约0.001ng/ml或低于约0.0001ng/ml。

在另一些实施方案中，本发明的丁丙诺啡可以任何途径(例如经口或经皮或皮下)施用，以在第一次施用后或在稳态下提供AUC，例如，约 0.01ng/ml^＊小时至约100ng/ml^＊小时、约0.1ng/ml^＊小时至约75ng/ml^＊小时、约1.0ng/ml^＊小时至约50ng/ml^＊小时、约5.0ng/ml^＊小时至约40 ng/ml^＊小时或约10ng/ml^＊小时至约30ng/ml^＊小时。

在某些实施方案中，所述丁丙诺啡经口施用，并且提供对阿片样物质所致不良药效学响应(例如便秘)的治疗或预防，而没有循环血浆水平或者血浆水平低于检出限。

本文公开的稳态或第一施用AUC和C_max值可通过任何合适的施用途径来获得，例如经皮施用、舌下施用、口腔施用、经口施用、皮下施用、肌内施用或通过肠胃外储库(depot)注射。丁丙诺啡的储库注射可通过植入(例如，皮下植入或肌内植入)或通过肌内注射来施用。在这样的制剂中，丁丙诺啡的释放通过用合适的聚合材料或疏水材料(例如，聚乳酸羟基乙酸)、离子交换树脂配制或配制为微溶的衍生物(例如微溶的盐) 来控制。优选地，所述储库注射提供的给药间隔为约1天至约3个月，或者约3天、约7天、约10天、约14天、约21天、约1个月、约6周或约2个月。

所述其他阿片样物质可选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶(meperidine)、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片(opium)、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、派腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多(promedol)、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其可药用盐及其混合物。

在某些实施方案中，所述其他阿片样物质激动剂选自可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮、其可药用盐及其混合物。

在某些实施方案中，所述其他阿片样物质是羟考酮或其可药用盐。

在某些实施方案中，所述其他阿片样物质是氢可酮或其可药用盐。

在某些实施方案中，所述其他阿片样物质是氢吗啡酮或其可药用盐。

在某些实施方案中，所述其他阿片样物质是羟吗啡酮或其可药用盐。

在某些实施方案中，所述其他阿片样物质是吗啡或其可药用盐。

所述其他阿片样物质可配制成游离碱的形式，或配制为其可药用盐。

所述其他阿片样物质可作为立即释放形式或受控释放形式的经皮贴剂、液体经口剂型或固体经口剂型施用。

所述其他阿片样物质可以受控释放形式施用，给药间隔为例如约8小时、约12小时或约24小时。所述其他阿片样物质还可以立即释放形式施用，给药间隔为例如约2小时、约4小时、约6小时或约8小时。受控释放形式或立即释放形式的所述其他阿片样物质可单独或与非阿片样镇痛剂例如NSAID(例如，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸或COX-2抑制剂)组合用于本发明。除所述其他阿片样物质以外，某些组合产品还可包含：约200mg至约800mg对乙酰氨基酚(例如，约325mg、约500mg或约650mg)；约200mg至约800mg阿司匹林(例如，约325mg或约500mg)；或者约200mg至约1000mg布洛芬(例如，约200mg、约400mg、约600mg或约800mg)。

受控释放形式的所述其他阿片样物质可以是一定量的盐酸羟考酮，例如约10mg至约160mg每单位剂量。在一些具体实施方案中，每单位剂量可提供一定量的盐酸羟考酮：约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约100mg、约120mg或约160mg。本发明采用的受控释放的盐酸羟考酮可以是由Purdue Pharma 市售的(盐酸羟考酮持续释放片剂)。立即释放形式的盐酸羟考酮可以是约2.5mg至约50mg、约2.5mg、约4.5mg；约4.8355mg；约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约20mg或约30mg的量。本发明采用的立即释放的盐酸羟考酮可以是(对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮)；Roxice t (对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮)；(阿司匹林、盐酸羟考酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮)；或(盐酸羟考酮)。

受控释放形式的所述其他阿片样物质可以是一定量的盐酸曲马多，例如约100mg至约300mg每单位剂量。在一些具体实施方案中，每单位剂量可提供一定量的盐酸曲马多：约100mg、约150mg、约200mg、约 250mg或约300mg。本发明采用的盐酸曲马多可以是(盐酸曲马多持续释放胶囊剂)；(盐酸曲马多持续释放片剂)；或Ultram (盐酸曲马多持续释放胶囊剂)。本发明采用的立即释放的盐酸曲马多可以是(对乙酰氨基酚、盐酸曲马多)；或Rybix(盐酸曲马多经口崩解片剂)。

受控释放形式的所述其他阿片样物质可以是一定量的盐酸羟吗啡酮，例如约5mg至约40mg每单位剂量。在一些具体实施方案中，每单位剂量可提供一定量的盐酸羟吗啡酮：约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg。本发明采用的盐酸羟吗啡酮可以是Opana(盐酸羟吗啡酮持续释放片剂)。本发明采用的立即释放的盐酸羟吗啡酮可以是(盐酸羟吗啡酮)。

受控释放形式的所述其他阿片样物质可以是一定量的重酒石酸氢可酮，例如约2mg至约200mg每单位剂量。在一些具体实施方案中，每单位剂量可提供一定量的重酒石酸氢可酮：约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg或约120mg。本发明采用的立即释放的重酒石酸氢可酮可以是(对乙酰氨基酚、重酒石酸氢可酮)；(对乙酰氨基酚、重酒石酸氢可酮)；(对乙酰氨基酚、重酒石酸氢可酮)；(对乙酰氨基酚、重酒石酸氢可酮)或(布洛芬、重酒石酸氢可酮)。

受控释放形式的所述其他阿片样物质可以是一定量的硫酸吗啡，例如约2mg至约200mg每单位剂量。在一些具体实施方案中，每单位剂量可提供一定量的硫酸吗啡：约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg或约200mg。本发明采用的硫酸吗啡可以是(硫酸吗啡持续释放胶囊剂)；(硫酸吗啡持续释放胶囊剂)；或MS(硫酸吗啡持续释放片剂)。

受控释放形式的所述其他阿片样物质可以是一定量的盐酸氢吗啡酮，例如约2mg至约200mg每单位剂量。在一些具体实施方案中，每单位剂量可提供一定量的盐酸氢吗啡酮：约8mg、约12mg、约16mg、约 32mg、约64mg、约128mg；或者约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg或约120mg。本发明采用的盐酸氢吗啡酮可以是(盐酸氢吗啡酮持续释放片剂)；(盐酸氢吗啡酮持续释放胶囊剂)；或(盐酸氢吗啡酮经口片剂)。

受控释放形式的所述其他阿片样物质可以是一定量的盐酸他喷他多，例如约2mg至约400mg每单位剂量。在一些具体实施方案中，每单位剂量可提供一定量的盐酸他喷他多：约50mg、约100mg、约150mg、或约250mg。本发明采用的他喷他多可以是Nucynta(他喷他多持续释放经口片剂)或(他喷他多经口片剂)。

所述其他阿片样物质可以是置于经皮系统中的芬太尼，所述系统以例如约12.5mcg/小时、约25mcg/小时、约50mcg/小时、约75mcg/小时或约100mcg/小时的量递送芬太尼。本发明采用的芬太尼可以是 (芬太尼持续释放膜)。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比例为例如低于约1∶5(w/w)、低于约1∶10(w/w)、低于约1∶50(w/w)、低于约1∶5(w/w)、低于约1∶10(w/w)、低于约1∶25(w/w)、低于约1∶50(w/w)、低于约1∶75(w/w)、低于约1∶100(w/w)、低于约1∶150(w/w)、低于约1∶200(w/w)、低于约1∶250(w/w)、低于约1∶500(w/w)、低于约1∶600 (w/w)、低于约1∶700(w/w)、低于约1∶850(w/w)或低于约1∶1000(w/w)。

在某些实施方案中，丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量与经口受控释放的盐酸羟考酮同时经皮施用，所述经口受控释放的盐酸羟考酮的单位剂量为约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约100mg、约120mg或约160mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且羟考酮的给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量与经口受控释放的盐酸羟吗啡酮同时经皮施用，所述经口受控释放的盐酸羟吗啡酮的单位剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且羟吗啡酮的给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量与经口受控释放的重酒石酸氢可酮同时经皮施用，所述经口受控释放的重酒石酸氢可酮的单位剂量为约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg或约120mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且氢可酮的给药间隔为约12小时或约24小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量与经口受控释放的硫酸吗啡同时经皮施用，所述经口受控释放的硫酸吗啡的单位剂量为约15mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约 120mg或约200mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且吗啡的给药间隔为约12小时或约24小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量与经口受控释放的盐酸氢吗啡酮同时经皮施用，所述经口受控释放的盐酸氢吗啡酮的单位剂量为约8mg、约12mg、约16mg、约32mg、约64mg、或约128 mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且氢吗啡酮的给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量与经皮施用的芬太尼同时经皮施用，所述芬太尼的量为约12.5mcg/小时；约25mcg/ 小时；约50mcg/小时；约75mcg/小时或约100mcg/小时。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约3天或7天，并且芬太尼的给药间隔为约3天或7 天。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与经口施用的所述其他阿片样物质同时经口施用。丁丙诺啡可与所述其他阿片样物质处于同一经口剂型中，或者可处于独立于所述其他阿片样物质的经口剂型中。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与经口受控释放的盐酸羟考酮同时经口施用，丁丙诺啡的量为约5mg或更低、约4mg或更低、约2mg或更低、约1mg或更低、约0.5mg或更低、约0.25mg或更低或者约0.1mg或更低，所述经口受控释放的盐酸羟考酮的单位剂量为约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约100 mg、约120mg或约160mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约12小时或约24小时，并且羟考酮的给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与经口受控释放的盐酸羟吗啡酮同时经口施用，丁丙诺啡的量为约5mg或更低、约4mg或更低、约2mg或更低、约1mg或更低、约0.5mg或更低、约0.25mg或更低或者约0.1mg 或更低，所述经口受控释放的盐酸羟吗啡酮的单位剂量为约5mg、约10 mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约12小时或约24小时，并且羟吗啡酮的给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与经口受控释放的重酒石酸氢可酮同时经口施用，丁丙诺啡的量为约5mg或更低、约4mg或更低、约2mg或更低、约1mg或更低、约0.5mg或更低、约0.25mg或更低或者约0.1mg 或更低，所述经口受控释放的重酒石酸氢可酮的单位剂量为约20mg、约 30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg或约120mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约12小时或约24小时，并且氢可酮的给药间隔为约12小时或约24小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与经口受控释放的硫酸吗啡同时经口施用，丁丙诺啡的量为约5mg或更低、约4mg或更低、约2mg或更低、约1mg或更低、约0.5mg或更低、约0.25mg或更低或者约0.1mg或更低，所述经口受控释放的硫酸吗啡的单位剂量为约15mg、约30mg、约 40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg或约200mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约12小时或约24小时，并且吗啡的给药间隔为约12小时或约24小时。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与经口受控释放的盐酸氢吗啡酮同时经口施用，丁丙诺啡的量为约5mg或更低、约4mg或更低、约2mg或更低、约1mg或更低、约0.5mg或更低、约0.25mg或更低或者约0.1mg 或更低，所述经口受控释放的盐酸氢吗啡酮的单位剂量为约8mg、约12 mg、约16mg、约32mg、约64mg或约128mg。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约12小时或约24小时，并且氢吗啡酮的给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，经口施用丁丙诺啡同时经皮施用芬太尼，丁丙诺啡的量为约5mg或更低、约4mg或更低、约2mg或更低、约1mg或更低、约0.5mg或更低、约0.25mg或更低或者约0.1mg或更低，芬太尼的量为约12.5mcg/小时、约25mcg/小时、约50mcg/小时、约75mcg/小时或约100mcg/小时。优选地，丁丙诺啡的给药间隔为约12小时或约 24小时，并且芬太尼的给药间隔为约3天或7天。

丁丙诺啡和所述其他阿片样物质可一起配制成提供(i)从同一经口剂型或不同经口剂型中立即释放，或者(ii)从同一剂型或不同剂型中受控释放。

在一些替选的实施方案中，丁丙诺啡可配制成立即释放，并且所述其他阿片样物质可配制成受控释放，它们可来自同一经口剂型或不同经口剂型。

在另一些实施方案中，丁丙诺啡可配制成受控释放，并且所述其他阿片样物质可配制成立即释放，它们可来自同一经口剂型或不同经口剂型。

优选地，包含丁丙诺啡和其他阿片样物质之一或二者的所述经口剂型是片剂形式或胶囊剂形式。

在包含这两种药剂的制剂中，丁丙诺啡和所述其他阿片样物质可掺合于片剂或胶囊剂中。

在片剂制剂中，核心可包含与所述其他阿片样物质包衣分层的丁丙诺啡。或者，所述核心可包含与丁丙诺啡包衣分层的所述其他阿片样物质。在另一些实施方案中，所述制剂可以是层状排布，使得丁丙诺啡和所述其他阿片样物质在至少两层的片剂中分层。

在胶囊剂制剂中，这两种药剂可处于同一多颗粒制剂中，或处于分开的多颗粒制剂中，所述制剂容纳于可药用胶囊剂(例如，明胶胶囊剂)中。所述多颗粒制剂的组分可以是包含与所述其他阿片样物质包衣分层的丁丙诺啡的核心形式。或者，所述多颗粒制剂的组分可以是包含与丁丙诺啡包衣分层的所述其他阿片样物质的核心形式。在另一些实施方案中，所述胶囊剂可容纳包含丁丙诺啡和所述其他阿片样物质二者的颗粒混合物或粉末混合物，或者所述胶囊可分别容纳各自包含丁丙诺啡或所述其他阿片样物质的颗粒或粉末。

在经口制剂中，丁丙诺啡和/或其他阿片样物质可配制成提供延迟的释放，以在胃肠道的特定部位(例如，肠或结肠)靶向释放。所述延迟释放可通过在片剂、多颗粒剂、胶囊剂或任何其他剂型或剂型的组分上适当地使用肠溶衣来实现。可用于使丁丙诺啡和/或其他阿片样物质延迟释放的肠溶材料包括例如：虫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和玉米醇溶蛋白(zein)。

本发明还涵盖能够简化丁丙诺啡与其他阿片样物质的同时施用以预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的药盒。本发明的典型药盒包含丁丙诺啡的单位剂型以及其他阿片样物质的单位剂型。

在一个实施方案中，所述药盒包含一个装有至少一单位剂量丁丙诺啡的容器，以及另一个装有至少一单位剂量其他阿片样物质的容器。所述药盒还可包含标签或印刷的使用说明，其指导使用丁丙诺啡来预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应。

本发明的药盒还可包含可用于施用所述单位剂型的器具(device)。这样的器具的实例包括但不限于：注射器、滴液带(drip bag)、贴剂、吸入器或灌肠袋(euema bag)。

在一个实施方案中，丁丙诺啡作为经皮贴剂包含在所述药盒中，例如，适于每3天或7天施用，连同一起的是用于相同时间段的单位剂量的受控释放或立即释放的阿片样物质(例如，盐酸羟考酮或盐酸羟吗啡酮)。例如，本发明的药盒可包含7天的丁丙诺啡经皮贴剂以及14个受控释放的盐酸羟考酮片剂(每12小时施用一片)。本发明的药盒可包含丁丙诺啡制剂与本文公开的其他阿片样制剂的任意组合。当药盒中包含经口固体剂型时，所述制剂可容纳于泡罩包装中。

丁丙诺啡可以是这样的量：(i)不引起所述其他阿片样物质的镇痛效力降低，或(ii)不显著降低所述其他阿片样物质的镇痛效力，或(iii) 提供与单独施用所述其他阿片样物质相比提高的镇痛作用。

与预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应(例如肠功能不良)的丁丙诺啡的浓度相比，影响同时施用的其他阿片样物质的镇痛效力的丁丙诺啡的浓度取决于所述同时施用的所述其他阿片样物质的性质 (identity)。优选地，分离的窗口足以使丁丙诺啡有效预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应而不影响阿片样物质的镇痛效力。羟考酮是一种特定的阿片样物质，其窗口足以预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应，同时丁丙诺啡影响羟考酮镇痛效果的可能性较低。

在一些优选的实施方案中，影响同时施用的其他阿片样物质镇痛效力的丁丙诺啡的最小浓度为预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的丁丙诺啡浓度的约100倍。在另一些实施方案中，影响同时施用的其他阿片样物质镇痛效力的丁丙诺啡的最小浓度为预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的丁丙诺啡的最小浓度的约90倍、约80倍、约70倍、约60倍、约50倍、约40倍、约30倍、约20倍、约10倍、约5倍或约 2倍。

丁丙诺啡和其他阿片样物质的制剂

丁丙诺啡和/或其他阿片样物质可作为包含可药用载体或赋形剂的药物组合物的组分施用。丁丙诺啡和/或其他阿片样物质可配制成(i)用于不同施用途径的独立制剂，(ii)用于相同施用途径的独立制剂，或(iii) 用于通过相同施用途径一起施用的同一制剂。所述药物组合物可通过任何合适的途径来施用，由从业医生确定。施用方法可包括皮内施用、肌内施用、腹膜内施用、肠胃外施用、静脉内施用、皮下施用、鼻内施用、硬膜外施用、经口施用、舌下施用、口腔施用、脑内施用、阴道内施用、经皮施用、经黏膜施用、经直肠施用、通过吸入施用或者表面施用(特别是皮肤施用)。

本发明的药物组合物可采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、丸粒剂(pellet)、多颗粒剂、胶囊剂、包含液体的胶囊剂、包含粉末的胶囊剂、包含多颗粒的胶囊剂、锭剂(lozenge)、持续释放制剂、栓剂、气溶胶、喷雾剂或其他任何适用的形式。在一个实施方案中，所述组合物是胶囊剂的形式(参见例如美国专利No.5,698,155)。合适的药物赋形剂另一些实例在Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R. Gennaro编著，第19版.1995)中有描述，其通过引用并入本文。

本发明的药物组合物优选地包含适量的可药用赋形剂以提供适于向患者施用的形式。这样的药用赋形剂可以是稀释剂、助悬剂、增溶剂、黏合剂、崩解剂、缓冲剂、助流剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。所述药物赋形剂可以是液体，例如水和油，包括来源于石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。所述药用赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、尿素等。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当向患者施用时，所述可药用赋形剂是无菌的。当通过静脉内施用所述药物组合物时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体赋形剂，特别是注射用溶液。合适的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干燥的脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本发明的组合物还可根据需要包含少量的润湿剂或乳化剂或 pH缓冲剂。可用于配制经口剂型的可药用载体和赋形剂的一些具体实例在Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(1986)中有描述。

在某些实施方案中，所述药物组合物可配制成用于经口施用。将通过经口递送的本发明的药物组合物可以是例如以下形式：片剂、胶囊剂、软胶囊剂(gelcap)、囊片剂(caplet)、锭剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。当经口片剂包含丁丙诺啡和/或其他阿片样物质时，这样的片剂可以是压制的、模印片(tablet triturate)、具有肠溶衣的、具有糖衣的、具有薄膜衣的、多次压制的或多层的。

经口施用的药物组合物可包含一种或更多种另外的试剂，例如：甜味剂，例如果糖、阿司帕坦或糖精；矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂和稳定剂，以提供稳定的、药学适口的剂型。制备固体经口剂型的技术和组合物在Marcel Dekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz编著，第二版) 中有描述。用于制备片剂(压制和模制)、胶囊剂(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物在Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol编著，第16补充版，Mack Publishing，Easton，Pa.1980)中也有描述。液体经口剂型包括水溶液剂和非水溶液剂、乳剂、混悬剂，以及由非泡腾颗粒重构的溶液剂和/或混悬剂，任选地包含一种或更多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、矫味剂等。用于制备液体经口剂型的技术和组合物在Marcel Dekker，Inc.出版的 Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，(Lieberman，Rieger和 Banker编著)中有描述。

当丁丙诺啡和/或其他阿片样物质配制成用于通过注射肠胃外施用(例如，持续输注或推注注射)时，所述制剂可以是混悬剂、溶液剂或者油性或水性载剂中的乳剂的形式，并且这样的制剂还可包含必要的药用添加剂，例如一种或更多种稳定剂、助悬剂、分散剂等。当丁丙诺啡和/或其他阿片样物质将通过肠胃外注射时，其可以是例如等张无菌溶液剂的形式。丁丙诺啡和/或其他阿片样物质还可以是用于重构为可注射制剂的粉末形式。

在某些实施方案中，丁丙诺啡和/或其他阿片样物质配制成用于静脉内施用的药物组合物。一般来说，这样的组合物包含无菌的等张水性缓冲剂。所述组合物还可根据需要包含增溶剂。用于静脉内施用的药物组合物可任选地包含局部麻醉剂，例如苯佐卡因或丙胺卡因，以减轻注射部位的疼痛。通常来说，这些成分分别提供，或在单位剂型中混合于一起例如作为密封容器(例如标示有活性药剂之量的安瓿或药裹(sachette))中的干燥冻干粉末或不含水的浓缩物提供。当丁丙诺啡和/或其他阿片样物质将通过输注施用时，其可例如用装有无菌的药用级水或盐水的输注瓶来分配。当丁丙诺啡和/或其他阿片样物质通过注射施用时，可提供一安瓿的无菌注射用水或盐水，从而可在施用前将成分混合。

当丁丙诺啡和/或其他阿片样物质将通过吸入施用时，其可配制成干的气溶胶，或者水溶液或部分水溶液。

在另一个实施方案中，丁丙诺啡和/或其他阿片样物质可在囊泡(特别是脂质体)中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；和Treat 等，Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989))。

在某些实施方案中，丁丙诺啡和/或其他阿片样物质可以立即释放的形式递送。在另一些实施方案中，丁丙诺啡和/或其他阿片样物质可在受控释放的系统或持续释放的系统中递送。受控释放的或持续释放的药物组合物的通常目的可以是相对于其非受控释放的或非持续释放的对应物所达到的结果改进药物治疗。受控释放或持续释放的组合物的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率以及提高的顺从性。此外，受控释放或持续释放的组合物可有利地影响作用的开始时间或者其他特征，例如丁丙诺啡和 /或其他阿片样物质的血液水平，因此可减少不良副作用的发生。

受控释放的或持续释放的组合物可初始释放一定量的丁丙诺啡和/或其他阿片样物质(其迅速产生期望的治疗或预防效果)，然后逐渐并且持续地释放其他量的丁丙诺啡和/或其他阿片样物质，以在延长的时间里维持治疗或预防效果的水平。为了维持身体中丁丙诺啡和/或其他阿片样物质的恒定水平，所述药物组合物可从所述剂型以一定的速率释放活性物质，补充从身体代谢或排出的活性物质的量。活性成分的受控释放或持续释放可通过多种条件中的任意条件来触发，包括但不限于：pH变化、温度变化、酶的浓度或有效性、水的浓度或有效性，或者其他生理学条件或化合物。

根据本发明使用的受控释放和持续释放的方法可选自本领域已知的那些。实例包括但不限于以下美国专利中所描述的那些：No.3,845,770； 3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767； 5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,566，其中的每一篇文献都通过引用并入本文。通过使用例如羟丙甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可透过膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、多颗粒、脂质体、微球或其组合来提供多种比例的期望的释放谱，这样的剂型可用于提供这两种活性成分中一种或两种的受控释放或持续释放。合适的受控释放或持续释放的制剂在本领域是已知的，包括本文所描述的那些，根据本公开内容可容易地选择所述制剂用于本发明的活性成分。还参见Goodson，″Dental Applications″(第115-138页)，Medical Applications ofControlled Release，第2卷，Applications and Evaluation，R.S.Langer和D.L.Wise编著， CRC Press(1984)。根据本发明可选择使用在综述Langer，Science 249：1527-1533(1990)中描述的另一些受控释放或持续释放的系统。在一个实施方案中，可使用泵((Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton， CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507 (1980)；和Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications ofControlled Release (Langer和Wise编著，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball编著，1984)；Ranger和 Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等， Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；以及 Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。

当作为片剂或丸剂形式时，可对本发明的药物组合物进行包被以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供针对GI道的特定部分的靶向释放，或提供长时间的持续作用。包围通过渗透活性驱动化合物的选择性通透膜也适用于经口施用的组合物。在后一种的平台中，来自由包围胶囊的环境中的流体被所述驱动化合物吸收，后者膨胀，通过孔移动所述药剂或药剂组合物。与立即释放制剂的峰形谱不同，这些递送平台可提供基本零级的递送谱。还可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。经口组合物优选地包含药用级的标准赋形剂，选自例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁等。

根据本发明的受控释放的经口剂型还可制备为渗透剂型。所述渗透剂型优选包含含有药物层(包含丁丙诺啡和/或其他阿片样物质)和递送层或推进层的双层核心，其中所述双层核心被半透性的壁包围，并且其任选设有至少一个通道。

用于本发明目的的表述“通道”包括孔口(aperture)、钻孔(orfice)、孔隙(bore)、管孔(pore)、多孔元件(porous element)、纤维、毛细管、多孔覆盖层(porous overlay)、多孔嵌件、微孔构件或多孔组合物，丁丙诺啡和/或其他阿片样物质可通过其中的任意结构扩散、迁移或泵送通过。所述通道还可包含化合物，其腐蚀流体环境中的壁或从该壁浸出，用于产生至少一个通道。用于形成通道的代表性化合物包括所述壁中的可腐蚀的聚(乙二醇)酸或聚(乳酸)；凝胶状的丝；水可去除的聚(乙烯基醇)；以及可滤去(leachable)化合物例如，可流体去除的孔形成性多糖、酸、盐或氧化物。可滤去化合物的实例包括山梨醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖或果糖。所述通道可以是任何形状，例如圆形、三角形、方形和椭圆形，用于辅助丁丙诺啡和/或其他阿片样物质从所述剂型中受控释放。所述剂型可制备为一个或更多个通道间隔着在该剂型的一个或更多个表面上。通道以及形成通道的设备在以下美国专利中有描述：No.3,845,770；3,916,899；4,063,064 和4,088,864。通过滤去制备的通道在美国专利No.4,200,098和4,285,987 中有描述。

在某些实施方案中，所述药物层可包含至少一种聚合物水凝胶。聚合物水凝胶的实例包括但不限于：麦芽糖糊精聚合物；聚(氧化烯)，例如聚 (氧化乙烯)和聚(氧化丙烯)；碱金属羧基烷基纤维素，其中所述碱金属是钠或钾，并且所述烷基是甲基、乙基、丙基或丁基；以及乙烯-丙烯酸的共聚物，包括甲基丙酸烯酸和乙基丙烯酸(ethacrylic acid)。

在本发明的某些实施方案中，所述递送层或推进层包含渗透聚合物。渗透聚合物的实例包括但不限于选自聚氧化烯和羧基烷基纤维素的成员。所述聚氧化烯可以是选自聚氧化甲烯、聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的成员。所述羧基烷基纤维素可以是选自以下的成员：碱金属羧基烷基纤维素、钠羧基甲基纤维素、钾羧基甲基纤维素、钠羧基乙基纤维素、锂羧基甲基纤维素、钠羧基乙基纤维素、羧基烷基羟基烷基纤维素、羧基甲基羟基乙基纤维素、羧基乙基羟基乙基纤维素和羧基甲基羟基丙基纤维素。用于移动层的所述渗透聚合物表现出横跨半透性壁的渗透压梯度。所述渗透聚合物将流体吸入所述剂型，从而膨胀并扩张成渗透水凝胶，由此它们将药物层的内含物从所述渗透剂型中推出。

所述推进层还可包含一种或更多种渗透有效的化合物，其从环境流体 (例如从胃肠道)吸入所述剂型中，以促进所述移动层的递送动力学。渗透有效的化合物的实例包括选自渗透盐和渗透碳水化合物的成员。特定的渗透剂实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸锂、氯化锂、磷酸钠、硫酸钾、硫酸钠、磷酸钾、葡萄糖、果糖和麦芽糖。

所述推进层可任选包含羟基丙基烷基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丙基异丙基纤维素、羟基丙基丁基纤维素和羟基丙基戊基纤维素。

在某些替选实施方案中，所述剂型包含基本均匀的核心，所述核心含有丁丙诺啡和/或其他阿片样物质、可药用聚合物(例如聚氧化乙烯)和任选的赋形剂例如崩解剂和吸收增强剂。所述基本均匀的核心被具有通道 (如上文定义)的半透性壁包围，用于丁丙诺啡和/或其他阿片样物质的释放。这样的实施方案不需要推进层。

在某些实施方案中，所述半透性壁包含选自纤维素酯聚合物、纤维素醚聚合物和纤维素酯-醚聚合物的成员。代表性的壁聚合物包括选自以下的成员：纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、一、二及三纤维素烯基化物，以及一、二和三纤维素炔基化物。

对于渗透系统，丁丙诺啡或其他阿片样物质可配制成用于受控释放，并且其他药剂可配制成用于立即释放，例如通过包被到所述半透性壁上。

本发明的药物组合物包括适于经口施用的单一的单位剂型，例如但不局限于片剂、胶囊剂、软胶囊剂和囊片剂，其可用于受控释放或立即释放。

在某些实施方案中，丁丙诺啡和其他阿片样物质二者可包含于同一剂型中。例如，丁丙诺啡和其他阿片样物质二者可包含于经皮剂型中以使各药剂根据期望的速率施用。在某些实施方案中，这两种药剂彼此分隔于双重储库系统(dual reservoirsystem)中。

经皮剂型

在某些实施方案中，其中丁丙诺啡在经皮器具中施用，所述制剂可以是例如经皮贴剂、经皮膏剂、经皮片(transdermal disc)或离子电渗 (iontophoretic)经皮器具。

根据本发明使用的经皮剂型可包含由可药用材料制成的丁丙诺啡不能透过的背衬层。所述背衬层可充当丁丙诺啡的保护罩，并且还可提供支持功能。适于制备所述背衬层的材料实例有高密度和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯例如聚(邻苯二甲酸亚乙酯)的膜、金属箔、合适聚合物膜的金属箔层、织物等。所述背衬层可以是提供期望的保护和支持功能的任意合适的厚度。合适的厚度可以是例如约10微米至约200微米。

在某些实施方案中，根据本发明使用的经皮剂型包含生物学可接受的聚合物基质层。一般而言，用于形成所述聚合物基质层的聚合物能够允许丁丙诺啡以受控的速率通过。用于包含于所述聚合物基质中的示例性材料的非限制性清单包括：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅酮、天然或合成橡胶、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚氨酯、聚异丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚偏氯乙烯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、硅酮、硅酮共聚物例如聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、纤维素聚合物(例如乙基纤维素和纤维素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯及其混合物。

所述聚合物基质层可任选包含可药用交联剂，例如四丙氧基硅烷

在某些实施方案中，根据本发明方法使用的经皮递送系统包含黏合层，以在期望的施用时间内使所述剂型附着在患者的皮肤上，所述施用时间例如约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天。如果所述剂型的黏合层不能在期望的时间内提供黏合，则可通过例如用胶带将所述剂型附着在患者的皮肤上来维持所述剂型与皮肤的接触。

所述黏合层可包含黏合剂例如聚丙烯酸黏性聚合物、丙烯酸酯共聚物 (例如聚丙烯酸酯)和聚异丁烯黏性聚合物。

可根据本发明使用的经皮剂型可任选地包含渗透增强剂。渗透增强剂是促进丁丙诺啡向患者血流进行渗透和/或吸收的化合物。渗透增强剂的非限制性清单包括聚乙二醇、表面活性剂等。

在一个实施方案中，可根据本发明使用的经皮剂型包含：含有例如聚酯的不透背衬层；包含例如聚丙烯酸酯的黏合层；以及包含丁丙诺啡和其他赋形剂例如软化剂、渗透增强剂、黏度剂等的基质等。

丁丙诺啡可包含于器具的药物储库、药物基质或药物/黏合层中。优选地，所述活性剂是丁丙诺啡或其可药用盐。

某些优选的经皮递送系统还包含软化剂。合适的软化剂包括高级醇例如十二烷醇、十一烷醇、辛醇、羧酸酯、二羧酸二酯以及甘油三酯。合适的软化剂的另一些实例有多价醇，例如乙酰丙酸、辛酸(caprylic acid)、甘油和1，2-丙二醇，其还可被聚乙二醇醚化。

本发明的经皮递送系统还可包含丁丙诺啡溶剂。合适溶剂的非限制性清单包括至少含有一个酸基团的那些，例如二羧酸一酯(例如戊二酸一甲酯和己二酸一甲酯)。

在某些实施方案中，所述经皮剂型包含可去除的保护层。所述可去除的保护层在施用之前去除，并且可包含用于保护上文公开的背衬层的材料，条件是，它们能够例如通过硅酮的处理来去除。其他可去除保护层包括聚四氟乙烯、经处理的纸、水铝英石(allophane)、聚氯乙烯等。一般而言，所述可除去的保护层与黏合层接触，并提供了方便的方法维持黏合层的完整性，直至应用期望的时间。

]本发明采用的经皮系统通过将所述经皮系统黏附在患者的皮肤表面来使用。所述皮肤表面应当是干净且无破损的。在某些实施方案中，所述经皮系统将具有充分的黏性，以在正常的日常活动期间保持黏附于患者的皮肤并维持充足的时间。在另一些实施方案中，有必要通过例如用包装带 (wrapping tap)或医用绷带缠绕施用了所述经皮系统的区域来进一步将所述经皮系统固定于患者。

在一些实施方案中，所述经皮系统可剪切或以其他方式分成两个或更多个分离的件，以调节将递送至患者的丁丙诺啡的量。例如，所述经皮系统可包含穿孔或线，沿其剪切用于将所述经皮系统分成多剂量。

粘膜黏膜片剂和膜剂

在某些实施方案中，丁丙诺啡可配制成用于施用于黏膜组织。这样的制剂可以是用于舌上施用(即，放置在舌头上)、舌下施用(即，放置在舌下)、口腔施用(即，施用于颊)或牙龈施用(即，施用于牙龈)的片剂、膜剂或喷雾剂。这种施用的一个益处是避免或降低了与经口施用相关的首过代谢。

舌下施用、舌上施用、口腔施用和牙龈施用的片剂和膜剂可配制成在嘴里迅速崩解，以提供丁丙诺啡在相对短的时间内在口腔中吸收。这样的剂型可包含可溶性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖或其混合物。这样的剂型还可包含制粒剂和崩解剂，例如淀粉、二氧化硅或淀粉乙醇酸钠；黏合剂例如聚维酮或羟丙基-甲基纤维素；以及润滑剂例如硬脂酸镁。这样的剂型还可包含生物可腐蚀的聚合物载体，其还可任选作用于使所述剂型黏附于舌下、舌上、口腔或牙龈黏膜。

在一些实施方案中，丁丙诺啡可配制为膜剂形式或带剂形式的凝胶。所述膜剂应当能够快速崩解，例如在从与口腔表面接触后的约0.5秒至 120秒内崩解。在某些实施方案中，所述膜剂能够在约0.5秒至约60秒内崩解，或在短于约5秒内、或在短于约10秒内、或在短于15秒内、或在短于约20秒内、或在短于约30秒内、或在短于约45秒内崩解。

所述膜剂可包含黏附于口腔中的湿润表面的亲水性(水溶性或水可膨胀性)聚合物。聚合物载体可选自丙烯酸聚合物、经水解聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、乙烯基聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、淀粉以及纤维素聚合物等。

黏膜片剂或膜剂还可包含渗透增强剂，以提高丁丙诺啡渗透通过其所施用于的黏膜组织(例如口腔、舌上、牙龈或舌下黏膜)的速率。渗透增强剂可选自二甲亚砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、癸基甲基硫氧化合物(“C₁₀MSO”)、聚乙二醇单月桂酸酯(“PEGML”)、单月桂酸甘油酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚烷-2- 酮、醇以及表面活性剂等。

以下实施例的阐述是为了帮助理解本发明，而不应解释为具体限制本文所描述和要求保护的本发明。本发明的这样的变化形式，包括在本领域技术人员视界内用目前已知的或后来开发的等同物进行的替换，以及制剂的变化或实验设计的小变化都应被视为落在本文所涵盖的本发明的范围内。

实施例

在以下的实施例和相关附图描述中：硫酸吗啡被称为吗啡、硫酸吗啡和MS；丁丙诺啡游离碱被称为丁丙诺啡、丁丙诺啡游离碱和bup；盐酸羟考酮被称为羟考酮、盐酸羟考酮和oxy。

实施例1

单独的吗啡对GI运送的影响

实施例1A

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

将硫酸吗啡(1mg/kg至10mg/kg)或0.9％标准盐水(载剂(vehicle)) 皮下(SC)施用于受试对象。0.5小时后，将炭餐(charcoal meal，1ml/100 克)经口施用(PO)于受试对象。

施用炭餐1小时后，用CO₂对受试对象实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的胃肠道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA然后进行Dunnett’s多重比较检验来分析数据，其中^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01并且^＊＊＊P＜0.001。数据以平均值±S.E.M来表示。图1A示出的结果证明，与用载剂处理的动物相比，吗啡处理后炭餐在小肠中移动的降低％表明吗啡降低胃肠运送。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例1B

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

将硫酸吗啡(1mg/kg至10mg/kg)或0.9％的标准盐水(载剂)SC 施用于受试对象。0.5小时后，将炭餐(1ml/100克)PO施用于受试对象。施用炭餐1小时后，用CO₂对受试对象实施安乐死，取出胃并称重。采用单因素ANOVA然后进行Dunnett’s多重比较检验来分析数据，其中^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01并且^＊＊＊P＜0.001。数据以平均值±S.E.M来表示。结果在图1B中示出。图1B所示的结果证明，由于延长的胃排空导致的胃重量提高表明吗啡降低胃肠运送。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例2

在大鼠热板测定(Rat Hot Plate Assay)中吗啡在响应潜伏期中的作用

实施例2A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

将硫酸吗啡(1mg/kg至10mg/kg)溶解于0.9％生理盐水溶液(normal salinesolution，NSS)(载剂)中，并SC施用，1小时之后相比于载剂进行测试。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，^＊＊＊P＜0.001。

图2A所示的结果证明，伤害防御响应(nocifensive response)的潜伏期的延长表明吗啡提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例2B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

将硫酸吗啡(1mg/kg至10mg/kg)溶解于0.9％生理盐水溶液(NSS) (载剂)中，并SC施用于受试对象，1小时之后相比于载剂进行测试。％MPE＝最大可能作用百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断-基线)。采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，^＊＊＊P＜0.001。

图2B所示的结果证明，最大可能作用(伤害防御响应潜伏期的归一化转化)％的提高表明吗啡提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例3

在大鼠甩尾测定(Rat Tail Flick Assay)中吗啡在响应潜伏期中的作用

实施例3A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

将硫酸吗啡(1mg/kg至10mg/kg)溶解于0.9％生理盐水溶液(NSS) (载剂)中，并SC施用，1小时之后相比于载剂进行测试。通过双因素 ANOVA，采用Bonferroni事后检验来分析数据，^＊P＜0.05，^＊＊＊P＜0.001。

图3A所示的结果证明，伤害防御反应的潜伏期的延长表明吗啡提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例3B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

将硫酸吗啡(1mg/kg至10mg/kg)溶解于0.9％生理盐水溶液(NSS) (载剂)中，并SC施用，1小时之后相比于载剂进行测试。％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断(20s)-基线)^＊100。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni事后检验来分析数据，^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊P＜0.001。

图3B所示的结果证明，最大可能作用(伤害防御反应的潜伏期归一化转化)％的提高表明吗啡提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例4

单独的丁丙诺啡对GI运送的影响

实施例4A

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，220g至240g；n＝10只/组

将硫酸吗啡(10mg/kg)、丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg) (Bup)或25％的羟基丙基-β-环糊精(HPBCD；载剂)SC施用于受试对象。0.5小时后，给受试对象PO施用炭餐(1ml/100克)。

施用炭餐1小时后，用CO₂对受试对象实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA然后进行Bonferroni′s多重比较检验来分析数据，其中相对于载剂，^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01并且^＊＊＊＊P＜0.001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图4A示出的结果证明，与用载剂处理的动物相比，丁丙诺啡处理后炭餐在小肠中移动的降低％表明丁丙诺啡降低胃肠运送。与吗啡或羟考酮相比，该作用的量级较小，并且观察到“底板效应(floor effect)”，即提高剂量并未观察到GI运送的进一步降低。

实施例4B

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，203g至235g；n＝10至11只 /组

用丁丙诺啡/Bup或载剂(25％HPBCD)PO对大鼠进行给药，1小时后PO施用炭餐(1ml/100克)，而对另一些大鼠施用10mg/kg的硫酸吗啡，0.5小时后施用炭餐。施用炭餐1小时后，用CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及Bonferonni′s Post检验来分析数据，其中相对于载剂，^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图4B所示的结果证明，单独的3mg/kg至100mg/kg PO Bup未改变大鼠中的GI运送。

实施例5

在大鼠热板测定中丁丙诺啡在响应潜伏期中的作用

实施例5A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，225g至253g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.01mg/kg至1mg/kg)配制于25％HPBCD(载剂)中。将硫酸吗啡(10mg/kg，阳性对照)溶解于0.9％NSS(载剂) 中。SC施用该制剂，1小时后相对于载剂进行测试。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊P＜0.05并且^＊＊＊P＜ 0.001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图5A所示的结果证明，伤害防御反应的潜伏期的延长表明丁丙诺啡提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例5B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，225g至253g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.01mg/kg至1mg/kg)配制于25％HPBCD(载剂)中。将硫酸吗啡(10mg/kg)溶解于0.9％NSS(载剂)中。SC施用该制剂，1小时后相对于载剂进行测试。％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断(30s)-基线)。通过双因素ANOVA，采用事后分析的Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊P＜0.05并且^＊＊＊P＜0.001。数据以平均值+SEM来表示。

图5B所示的结果证明，最大可能作用(伤害防御反应的潜伏期归一化转化)的提高％表明丁丙诺啡提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例5C

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，217g至249g；n＝10至21只 /组

PO施用丁丙诺啡/Bup或载剂(25％HPBCD)，1小时后进行测试。SC施用0.9％NS中的阳性对照硫酸吗啡，1小时后进行测试。在给药前一天(BL)以及给药1、3、5小时后评估大鼠。热板设置为52℃，并且截断为30秒。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中相对于载剂，^＊P＜0.05，^＊＊＊P＜0.001并且^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以来自这两个组合研究的平均值+S.E.M来表示。

图5C所示的结果证明，丁丙诺啡在MED 3mg/kg处缓解急性疼痛。

实施例6

在大鼠甩尾测定中丁丙诺啡在响应潜伏期中的作用

实施例6A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.01mg/kg至1mg/kg)配制于0.9％NSS(载剂) 中。将硫酸吗啡(10mg/kg)溶解于0.9％NSS(载剂)中。SC施用该制剂，1小时后相对于载剂进行测试。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni 多重比较检验来分析数据，^＊P＜0.05并且^＊＊＊P＜0.001。

图6A所示的结果证明，伤害防御反应的潜伏期的延长表明丁丙诺啡提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例6B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.01mg/kg至1mg/kg)配制于25％HPBCD(载剂)中。将硫酸吗啡(10mg/kg)溶解于0.9％NSS(载剂)中。SC施用该制剂，1小时后相对于载剂进行测试。％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断(20s)-基线)^＊100。通过双因素 ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，^＊＊＊P＜0.001。

图6B所示的结果证明，最大可能作用(伤害防御反应的潜伏期归一化转化)的丁丙诺啡％。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例6C

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，217g至261g；n＝10至21只/组

PO施用丁丙诺啡碱/Bup或载剂(25％HPBCD)，1小时后进行测试。 SC施用0.9％NS中的阳性对照硫酸吗啡，1小时后进行测试。在给药前那天(BL)以及给药后1、3和5小时评估大鼠。甩尾设置成强度为40，并且截断为20秒。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊P＜0.05，^＊＊＊P＜0.001并且^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以这两个组合研究的平均值+S.E.M来表示。

图6C所示的结果证明，丁丙诺啡在MED≤1mg/kg PO时缓解急性疼痛。

实施例7

羟考酮对GI运送的影响

实施例7A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，207g至255g；n＝10只/组

SC施用硫酸吗啡(10mg/kg)、盐酸羟考酮(0.3mg/kg至5mg/kg) 或盐水(载剂)，0.5小时(吗啡)或1小时(羟考酮、载剂)后PO施用炭餐(1ml/100克)。1小时后，用CO₂对大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的胃肠道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA然后进行Dunnett’s多重比较检验来分析数据，^＊＊＊P＜ 0.001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图7A示出的结果证明，与用载剂处理的动物相比，羟考酮处理后炭餐在小肠中移动的降低％表明羟考酮降低胃肠运送。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例7B

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，207g至255g；n＝10只/组

SC施用硫酸吗啡、阳性对照、盐酸羟考酮或盐水(载剂)，0.5小时(吗啡)或1小时(羟考酮、载剂)后PO施用炭餐(1ml/100克)。1小时后，用CO₂对大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA然后进行Dunnett’s 多重比较检验来分析数据，其中^＊＊＊P＜0.001。数据以平均值+S.E.M来表示。

结果在图7B中示出。

实施例7C

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，225g至255g；n＝10只/组

PO施用盐酸羟考酮或水(载剂)，同时SC施用硫酸吗啡阳性对照， 0.5小时(吗啡)或1小时(盐酸羟考酮、载剂)后PO施用炭餐(1ml/100 克)。1小时后，用CO₂对大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI 道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA 然后进行Dunnett’s多重比较检验来分析数据，其中^＊＊P＜0.01并且^＊＊＊P＜ 0.001。数据以平均值+S.E.M来表示。

结果在图7C中示出。

实施例7D

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，197g至252g(测试当天)； n＝9至11只/组

用盐酸羟考酮/Oxy或载剂(水)对大鼠进行PO给药，每天一次，持续5天(慢性)。其他组只在第5天给药一次(急性)。oxy给药1小时后，进行炭餐(1ml/100克)PO施用。施用炭餐1小时后，用CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及Bonferonni′s多重比较检验来分析数据，其中相对于载剂(慢性)、###对羟考酮(急性)，^＊P＜0.05，^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图7D所示的结果证明，重复的羟考酮给药产生了对其在GI运送抑制的急性作用的耐受。

实施例8

在大鼠热板测定中羟考酮在响应潜伏期中的作用

实施例8A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，234g至279g；n＝10只/组

将盐酸羟考酮(0.3mg/kg至5mg/kg)溶解于0.9％生理盐水溶液(NSS) (载剂)中，并在对载剂进行测试的1小时前SC施用。热板设置为52℃，并且截断为30秒。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图8A所示的结果证明，伤害防御反应的潜伏期的延长表明羟考酮提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例8B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，234g至279g；n＝10只/组。SC施用该化合物，1小时后进行测试。将盐酸羟考酮(0.3mg/kg至5mg/kg) 溶解于0.9％生理盐水溶液(NSS)(载剂)中，并在相对于载剂进行测试的1小时前SC施用于受试对象。热板设置为52℃，并且截断为30 秒。％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断 (30s)-基线)。通过双因素ANOVA，采用事后分析的Bonferroni多重比较检验来分析数据，^＊＊＊＊P＜0.000。数据以平均值+SEM来表示。

图8B所示的结果证明，最大可能作用(伤害防御反应的潜伏期归一化转化)的提高％表明羟考酮提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例8C

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

SC施用盐酸羟考酮，1小时后进行测试。在羟考酮给药前那天(BL) 以及羟考酮给药后1、3和5小时评估热潜伏期。热板设置为52℃，并且截断为30秒。将羟考酮溶解于0.9％NS(载剂)中。注意：在10mg/kg 组中，10只中的4只在3小时时间点时死亡。通过双因素ANOVA，采用事后分析的Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊＊＊P＜0.001。数据以平均值+SEM来表示。

图8C所示的结果证明，羟考酮在大鼠中缓解急性疼痛；MED＝3mg/kg SC。

实施例8D

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，226g至251g；n＝10只/组

PO施用盐酸羟考酮，1小时后进行测试，同时SC施用硫酸吗啡阳性对照，1小时后进行测试。在施用化合物前那天(BL)以及施用化合物1、 3、5以及24小时后评估行为。热板设置为52℃，并且截断为30秒。将羟考酮溶解于水(载剂)中，同时将硫酸吗啡溶解于0.9％NS中。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊＊＊＊P＜ 0.0001。

图8D所示的结果证明，羟考酮在大鼠中缓解急性疼痛；MED＝10 mg/kg PO。

实施例9

在大鼠甩尾测定中羟考酮在响应潜伏期中的作用

实施例9A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，234g至279g；n＝10只/组

将盐酸羟考酮(0.3mg/kg至5mg/kg)溶解于0.9％生理盐水溶液(NSS) (载剂)中，并在相对于载剂进行测试的1小时前SC施用。通过双因素 ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，^＊＊＊＊P＜0.001。

图9A所示的结果证明，伤害防御反应的潜伏期的延长表明羟考酮提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例9B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，234g至279g；n＝10只/组

将盐酸羟考酮(0.3mg/kg至5mg/kg)溶解于0.9％生理盐水溶液(NSS) (载剂)中，并在相对于载剂进行测试的1小时前SC施用。％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断(20s)-基线)^＊100。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，^＊＊＊＊P＜ 0.001。

图9B所示的结果证明，最大可能作用(伤害防御反应的潜伏期归一化转化)的提高％表明羟考酮提供了镇痛作用。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例9C

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，200g至230g；n＝10只/组

SC施用盐酸羟考酮和载剂，1小时后相对于载剂进行测试。在施用羟考酮前一天(BL)以及施用羟考酮后1、3和5小时评估大鼠。甩尾设置成强度为40，并且截断为20秒。将羟考酮溶解于0.9％(载剂)中。注意：对于10mg/kg给药组，10只大鼠中的4只在3小时时间点时死亡。通过双因素ANOVA，然后进行Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊P＜0.05并且^＊＊＊＊P＜0.001。

图9C所示的结果证明，羟考酮在大鼠中缓解急性疼痛；MED＝3mg/kg SC。

实施例9D

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，226g至251g；n＝10只/组

PO施用盐酸羟考酮，1小时后进行测试，同时SC施用硫酸吗啡、阳性对照，1小时后进行测试。在给药前那天(BL)以及施用化合物后1、 3、5以及24小时评估行为。甩尾设置成强度为40，并且截断为20秒。将羟考酮溶解于水(载剂)中，同时将吗啡溶解于0.9％NS中。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊P＜0.001并且^＊＊＊＊P＜0.0001。

结果证明，羟考酮在大鼠中缓解急性疼痛；MED＝10 mg/kg PO。

实施例10

丁丙诺啡对吗啡所致GI运送的抑制的影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，220g至240g；n＝8至21只/ 组

将丁丙诺啡游离碱(0.0005mg/kg至1mg/kg)(Bup)或25％的羟基丙基-β-环糊精(HPBCD；载剂)SC施用于受试对象。1小时后，SC施用10mg/kg剂量的硫酸吗啡或盐水。注射吗啡或盐水0.5小时后，给受试对象PO施用炭餐(1ml/100克)。

施用炭餐1小时后，用CO₂对受试对象实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。通过单因素ANOVA，采用Bonferroni′s多重比较检验来分析数据，相对于载剂/ 盐水，^＊P＜0.05，^＊＊＊P＜0.001，对于载剂/吗啡，###P＜0.001。数据以平均值±S.E.M来表示。图10所示的结果证明，当在吗啡之前施用时，丁丙诺啡预防吗啡所致GI运送降低。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例11

丁丙诺啡与吗啡共施用对大鼠G1运送的影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，226g至260g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.0005mg/kg至1mg/kg)(Bup)或25％的羟基丙基-β-环糊精(HPBCD；载剂)SC施用于受试对象，然后立即进行10 mg/kg硫酸吗啡或盐水的SC给药(共施用；不同部位)。注射吗啡0.5小时后，给受试对象PO施用炭餐(1ml/100克)。

施用炭餐1小时后，用CO₂对受试对象实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。通过单因素ANOVA，采用Bonferroni′s多重比较检验来分析数据。相对于载剂/ 盐水，^＊P＜0.05，^＊＊＊＊P＜0.0001，相对于载剂/吗啡，####P＜0.0001。数据以平均值±S.E.M来表示。图11所示的结果证明，当与吗啡共施用时，丁丙诺啡预防吗啡所致GI运送降低。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例12

在大鼠热板测定中丁丙诺啡和吗啡在响应潜伏期中的作用

实施例12A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，220g至243g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)配制于25％HPBCD(载剂)中，同时将硫酸吗啡(10mg/kg)阳性对照溶解于0.9％NSS(载剂) 中。

SC施用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)，1小时后施用硫酸吗啡(10mg/kg)。在给药前那天以及施用吗啡1.5、3、5小时后评估大鼠的热潜伏期。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中与载剂+载剂相比，^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图12A所示的结果证明，与单独施用吗啡相比的伤害防御反应的潜伏期统计学显著性降低表明，当在吗啡前施用时，丁丙诺啡对吗啡的镇痛效力产生了一些损害。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例12B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，220g至243g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)配制于25％HPBCD(载剂)中，同时将硫酸吗啡(10mg/kg)阳性对照溶解于0.9％NSS(载剂) 中。SC施用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)，1小时后施用硫酸吗啡(10mg/kg)。在施用吗啡后1.5、3和5小时评估大鼠的热潜伏期。％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断 (30s)-基线)。通过双因素ANOVA，采用事后分析的Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊＊P＜0.01并且^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以平均值+ SEM来表示。

图12B所示的结果证明，与单独施用吗啡相比的最大可能作用(伤害防御响应潜伏期的归一化转化)的统计学显著性降低％表明，在吗啡前施用的丁丙诺啡对吗啡的镇痛效力产生了一些损害。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例13

在大鼠甩尾测定中丁丙诺啡和吗啡在响应潜伏期中的作用

实施例13A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，198g至243g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)配制于25％HPBCD(载剂)中，同时将硫酸吗啡(10mg/kg)阳性对照溶解于0.9％NSS(载剂) 中。SC施用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)，1小时后施用硫酸吗啡(10mg/kg)。在给药前那天以及施用吗啡后1.5、3和5小时评估大鼠的甩尾潜伏期。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中与载剂+载剂相比，^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以平均值+ S.E.M来表示。

图13A所示的结果证明，与单独施用吗啡相比的伤害防御反应的潜伏期统计学显著性降低表明，当在吗啡前施用时，丁丙诺啡对吗啡的镇痛效力产生了一些损害。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例13B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，198g至243g；n＝10只/组

将丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)配制于25％HPBCD(载剂)中，同时将硫酸吗啡(10mg/kg)阳性对照溶解于0.9％NSS(载剂) 中。SC施用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)，1小时后施用硫酸吗啡(10mg/kg)。在施用吗啡后1.5、3和5小时评估大鼠的热潜伏期。％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断 (20s)-基线)^＊100。通过双因素ANOVA，采用事后分析的Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中^＊P＜0.05并且^＊＊＊＊P＜0.001。数据以平均值+ SEM来表示。

图13B所示的结果证明，与单独施用吗啡相比的最大可能作用(伤害防御响应潜伏期的归一化转化)的统计学显著性降低％表明，在吗啡前施用的丁丙诺啡对吗啡的镇痛效力产生了一些损害。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。

实施例14

丁丙诺啡和羟考酮对GI运送的影响

实施例14A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，211g至236g；n＝10只/组

用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至0.5mg/kg)或载剂(25％HPBCD) 对大鼠进行SC给药，1小时后，进行8mg/kg盐酸羟考酮、10mg/kg硫酸吗啡或载剂(0.9％盐水)的SC给药。0.5小时(在吗啡的情况下)或 1小时(其他处理)后，大鼠接受炭餐(1ml/100克)的PO施用。施用炭餐1小时后，用CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的 GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA 以及Bonferonni′s Post检验来分析数据，其中相对于载剂，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊＊P＜0.0001，并且相对于载剂+羟考酮，####P＜0.0001。数据以平均值 +S.E.M来表示。

图14A所示的结果证明，当在羟考酮之前施用时，丁丙诺啡预防羟考酮所致GI运送降低。该作用是剂量依赖的，使用更高的剂量观察到更大量级的作用。与吗啡所致的GI运送降低相比，丁丙诺啡对羟考酮所致 GI运送降低表现出更高的效价(即，在更低的剂量处观察到显著性影响)。

实施例14B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，211g至236g；n＝10只/组

用丁丙诺啡游离碱(0.5至3)或载剂(25％HPBCD)对大鼠进行SC 给药，1小时后，进行8mg/kg盐酸羟考酮、10mg/kg硫酸吗啡或载剂 (0.9％盐水)的SC给药。0.5小时(在吗啡的情况下)或1小时(其他处理)后，大鼠接受炭餐(1ml/100克)的PO施用。施用炭餐1小时后，用CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及 Bonferonni′s Post检验来分析数据，其中相对于载剂，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊＊P＜ 0.0001，并且相对于载剂+oxy，####P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图14B所示的结果证明，当在羟考酮之前施用时，丁丙诺啡预防羟考酮所致GI运送降低。观察到“顶板效应(ceiling effect)”，当丁丙诺啡的剂量提高时，不产生更大量级的效果。

实施例15

PO施用的丁丙诺啡对羟考酮所致大鼠GI运送的抑制的影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，224g至253g；n＝10或11只 /组。

将丁丙诺啡游离碱(30mg/kg至300mg/kg)(Bup)或25％的羟基丙基-β-环糊精(HPBCD；载剂)经口施用于受试对象，一小时后经口施用 100mg/kg羟考酮或水。经口施用羟考酮一小时后，给受试对象PO施用炭餐(1ml/100克)。

施用炭餐1小时后，用CO₂对受试对象实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及Bonferonni′s Post检验来分析数据，其中相对于载剂+载剂，^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊P＜0.001并且^＊＊＊＊P＜0.0001，相对于载剂(veh) +羟考酮，####P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

结果在图15中示出。

实施例16

口服经口PO丁丙诺啡和经口羟考酮给药对大鼠GI运送的影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，226g至265g；n＝10只/组。

将丁丙诺啡游离碱(3mg/kg至30mg/kg)(Bup)或25％的羟基丙基 -β-环糊精(HPBCD；载剂)经口施用于受试对象，一小时后经口施用100 mg/kg羟考酮或水。经口施用羟考酮一小时后，给受试对象PO施用炭餐 (1ml/100克)。

施用炭餐1小时后，用CO₂对受试对象实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及Bonferonni′s Post检验来分析数据，其中相对于载剂+载剂，^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊＊P＜0.0001，相对于载剂+Oxy，#P＜0.05。数据以平均值+S.E.M来表示。

结果在图16中示出。

实施例17

在大鼠热板测定中丁丙诺啡和羟考酮在响应潜伏期中的作用

实施例17A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，227g至252g；n＝10只/组。

SC施用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至1mg/kg)或载剂(25％ HPBCD)，1小时后SC注射8mg/kg羟考酮或载剂(0.9％盐水)。在注射羟考酮1小时后，测试大鼠。热板设置为52℃，并且截断为30秒。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中，对于载剂+oxy，####P＜0.0001。所有进行了oxy给药的组都在1小时后 (P＜0.0001)和3小时后(^＊P＜0.05)与载剂+载剂显著不同。数据以平均值+S.E.M来表示。

图17A所示的结果证明，与单独施用羟考酮相比的伤害防御反应的潜伏期统计学显著性降低的缺乏表明，当在羟考酮前施用时，丁丙诺啡未对羟考酮的镇痛效力产生损害。重要的是，同样的剂量范围对预防羟考酮所致GI运送降低是有效的。

实施例17B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，227g至252g；n＝10只/组。

SC施用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至0.5mg/kg)或载剂(25％ HPBCD)，1小时后SC注射羟考酮或载剂(0.9％盐水)。在注射羟考酮1 小时后，测试大鼠。热板设置为52℃，并且截断为30秒。

％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断 (30s)-基线)。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中，对于载剂+羟考酮，####P＜0.0001。^＊＊＊＊P＜0.0001，1小时时与载剂+载剂显著不同(P＜0.0001)。数据以平均值+S.E.M来表示。

图17B所示的结果证明，与单独施用羟考酮相比的最大可能作用(伤害防御响应潜伏期的归一化转化)的统计学显著性降低％的缺乏表明，当在羟考酮前施用丁丙诺啡时，对羟考酮的镇痛效力不产生损害。重要的是，同样的剂量范围对预防羟考酮所致GI运送降低是有效的。

实施例18

在鼠甩尾测定中丁丙诺啡和羟考酮在响应潜伏期中的作用

实施例18A

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，209g至242g；n＝10只/组。

SC施用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至0.5mg/kg)或载剂(25％HPBCD)，1小时后SC注射8mg/kg羟考酮或载剂(0.9％盐水)。在注射羟考酮1小时后，测试大鼠。甩尾设置成强度为40，并且截断为20秒。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中，相对于载剂+oxy，##P＜0.0001。^＊＊＊＊P＜0.0001是指1小时时，与载剂+载剂显著不同。数据以平均值+S.E.M来表示。

图18A所示的结果证明，与单独施用羟考酮相比的伤害防御反应的潜伏期统计学显著性降低的缺乏表明，当在羟考酮前施用时，丁丙诺啡未对羟考酮的镇痛效力产生损害。重要的是，同样的剂量范围对预防羟考酮所致GI运送降低是有效的。

实施例18B

对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，227g至252g；n＝10只/组。

SC施用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至0.5mg/kg)或载剂(25％ HPBCD)，1小时后SC注射羟考酮或载剂(0.9％盐水)。在注射羟考酮1 小时后，测试大鼠。甩尾设置成强度为40，并且截断为20秒。

％MPE＝最大可能作用的百分比。％MPE＝(测试潜伏期-基线)/(截断 (30s)-基线)。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中对于载剂+羟考酮，#P＜0.05，对于载剂+载剂，^＊＊＊＊P，0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图18B所示的结果证明，与单独施用羟考酮相比的最大可能作用(伤害防御响应潜伏期的归一化转化)的统计学显著性降低％的缺乏表明，当在羟考酮前施用丁丙诺啡时，对羟考酮的镇痛效力不产生损害。重要的是，同样的剂量范围对预防羟考酮所致GI运送降低是有效的。

实施例19

丁丙诺啡和羟考酮的共施用对急性镇痛的影响

实施例19A

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，209g至242g；n＝10只/组

将盐酸羟考酮(8mg/kg)、丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至0.5mg/kg) (Bup)或25％羟丙基-β-环糊精/盐水(HPBCD/盐水；载剂)进行皮下 (SC)共施用，但是在不同的部位。在共施用前一天(BL)以及共施用后1、3和5小时评估大鼠。甩尾设置成强度为40，并且截断为20秒。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中，在1小时时，所有组都与载剂+载剂(veh+veh)显著不同，^＊＊＊＊P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图19A所示的结果证明，丁丙诺啡预处理不降低8mg/kg羟考酮的镇痛效果。

实施例19B

将盐酸羟考酮(8mg/kg)、丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至0.5mg/kg) (Bup)或25％羟丙基-β-环糊精/盐酸(HPBCD/盐水；载剂)进行皮下 (SC)共施用，但是在不同的部位。在共施用前一天(BL)以及共施用 1、3、5小时后评估大鼠。热板设置为52℃，并且截断为30秒。通过双因素ANOVA，采用Bonferroni多重比较检验来分析数据，其中，所有组在1小时时都与载剂+载剂显著不同，^＊＊＊＊P＜0.0001，并且对于载剂+8 mg/kg羟考酮，^＊＊＊＊P＜0.0001并且####P＜0.0001并且###P＜0.001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图19B所示的结果证明，丁丙诺啡预处理未降低8mg/kg羟考酮的镇痛效果。

实施例20

丁丙诺啡的预处理对羟考酮所致大鼠GI运送的抑制的影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，211g至236g；n＝10至20只 /组

用丁丙诺啡游离碱(0.005mg/kg至3mg/kg)(Bup)或25％羟丙基-β- 环糊精(HPBCD载剂)、10mg/kg吗啡或载剂(0.9％盐水)对大鼠进行给药，1/2小时(在吗啡的情况下)或1小时(所有其他处理)后，大鼠接受PO施用的炭(1ml/100g)。施用炭餐1小时后，用CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及Bonferonni Post检验来分析数据，其中相对于载剂+载剂，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊＊P＜0.0001，并且相对于载剂+羟考酮，####P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图20所示的结果证明，0.05mg/kg的SC丁丙诺啡降低SC羟考酮的便秘效果。

实施例21

丁丙诺啡+羟考酮进行SC共施用对大鼠GI运送的影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，211g至236g；n＝10至20只 /组

SC施用羟考酮或载剂(25％HPBCD)，然后立即SC施用丁丙诺啡； BUP或盐水(共施用；不同部位)。一小时后，给大鼠PO施用炭餐(1ml/100 克)。施用炭餐1小时后，用CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，226g至258g；n＝10只/组。采用单因素 ANOVA以及Bonferonni′s Post检验来分析数据，其中相对于载剂+载剂，^＊＊＊P＜0.001并且^＊＊＊＊P＜0.0001，并且相对于载剂+羟考酮，###P＜0.001， ####P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图21所示的结果证明，当共施用时，0.005mg/kg的SC丁丙诺啡可降低SC羟考酮的便秘效果。

实施例22

丁丙诺啡PO预处理对羟考酮所致大鼠GI运送的抑制的总影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，223g至250g；n＝10至41只 /组(4种研究的组合)

用丁丙诺啡/Bup或载剂(25％HPBCD)对大鼠进行PO给药。一小时后，用羟考酮/Oxy或载剂(水)对它们进行PO给药。Oxy或载剂给药一小时后，进行炭餐(1ml/100克)PO施用。施用炭餐1小时后，用 CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及Bonferonni′s 多重比较检验来分析数据，其中相对于载剂+载剂，^＊P＜0.05、^＊＊P＜0.01、^＊＊＊P＜0.001，并且相对于载剂+100mg/kg羟考酮，#P＜0.05，##P＜0.01， ###P＜0.001，####P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图22所示的结果证明，3mg/kg是降低经口羟考酮(组合数据组)便秘效果的最低PO剂量。

实施例23

在重复进行羟考酮给药后单次Bup施用对羟考酮所致大鼠GI运送降低的影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，203g至253g(测试当天)； n＝9至0只/组

用羟考酮/Oxy或盐水对大鼠进行SC给药，每天一次，持续5天。在第5天，在最后一次羟考酮给药的同时SC施用丁丙诺啡/Bup或载剂(25％ HPBCD)。一小时后，进行炭餐(1ml/100克)PO施用。施用炭餐1小时后，用CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及 Bonferonni′s多重比较检验来分析数据，其中相对于载剂+载剂，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊＊P＜0.0001，相对于载剂+Oxy，#P＜0.05。数据以平均值+S.E.M来表示。

图23所示的结果证明，急性的0.5mg/kg SC施用丁丙诺啡逆转羟考酮所致GI运送的抑制。

实施例24

重复的丁丙诺啡和羟考酮SC施用(共施用)对大鼠GI运送的影响

受试对象：雄性Sprague-Dawley大鼠，202g至250g(测试当天)； n＝9至11只/组

用羟考酮/Oxy或水和丁丙诺啡/Bup或载剂(25％HPBCD)对大鼠进行SC共给药5天。各自进行第5次给药后1小时，进行炭餐(1ml/100 克)PO施用。施用炭餐1小时后，用CO₂对所有大鼠实施安乐死，并且取出从胃至盲肠的GI道。记录小肠的长度，以及到炭前沿的距离(cm)。采用单因素ANOVA以及Bonferonni′s多重比较检验来分析数据，其中相对于载剂+载剂，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊＊P＜0.0001，相对于载剂+Oxy，#P＜0.05， ####P＜0.0001。数据以平均值+S.E.M来表示。

图24所示的结果证明，重复用丁丙诺啡进行SC给药5天降低了降低羟考酮对GI运送影响所需的MED(0.05mg/kg对0.5mg/kg)

本发明不限于实施例中所公开的具体实施方案的范围内，这些实施例旨在描述本发明的一些方面，并且任何在功能上等同的实施方案都落在本发明的范围内。事实上，除了本文所示出和描述的那些之外，本发明的多种改造形式对本领域技术人员来说都是显而易见的，并且应落在所附权利要求的范围内。

另一些实施方案

1.丁丙诺啡，其用于预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的丁丙诺啡以预防或治疗由施用其他阿片样物质所致不良药效学响应。

2.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述其他阿片样物质以提供镇痛效果的有效量施用。

3.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述丁丙诺啡与所述其他阿片样物质同时施用于所述患者。

4.丁丙诺啡，其用于条目3的方法，其中所述其他阿片样物质的施用在施用丁丙诺啡之前开始。

5.丁丙诺啡，其用于条目4的方法，其中所述患者在施用所述丁丙诺啡之前开始长期施用所述其他阿片样物质。

6.丁丙诺啡，其用于条目5的方法，其中在施用所述丁丙诺啡之前，所述患者表现出阿片样物质所致不良药效学响应。

7.丁丙诺啡，其用于条目6的方法，其中丁丙诺啡的施用治疗其他阿片样物质所致阿片样物质所致不良药效学响应。

8.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述其他阿片样物质的施用与所述丁丙诺啡的施用同时开始。

9.丁丙诺啡，其用于条目8的方法，其中所述患者是未使用过阿片样物质的患者。

10.丁丙诺啡，其用于条目8的方法，其中所述其他阿片样物质长期施用于所述患者。

11.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述丁丙诺啡的施用在开始施用所述其他阿片样物质之前开始。

12.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述其他阿片样物质的E_max大于约25％。

13.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述丁丙诺啡选自丁丙诺啡碱、其可药用盐、其溶剂合物、其多晶型物及其混合物。

14.丁丙诺啡，其用于条目13的方法，其中所述丁丙诺啡是丁丙诺啡碱。

15.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用。

16.丁丙诺啡，其用于条目15的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约24小时。

17.丁丙诺啡，其用于条目15的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约3天。

18.丁丙诺啡，其用于条目15的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约7天。

19.丁丙诺啡，其用于条目15的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时的速率经皮施用。

20.丁丙诺啡，其用于条目15的方法，其中所述丁丙诺啡以小于5mcg/ 小时的速率经皮施用。

21.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述丁丙诺啡以与施用所述其他阿片样物质相同的途径施用。

22.丁丙诺啡，其用于条目21的方法，其中所述其他阿片样物质与所述丁丙诺啡各自通过选自以下的途径施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、牙龈施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用以及肠胃外施用。

23.丁丙诺啡，其用于条目22的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者均经口施用。

24.丁丙诺啡，其用于条目23的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡以两个分开的剂型经口施用。

25.丁丙诺啡，其用于条目23的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡以单个剂型一起经口施用。

26.丁丙诺啡，其用于条目25的方法，其中所述单个剂型是固体经口剂型。

27.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述固体经口剂型是片剂。

28.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述固体经口剂型是胶囊剂。

29.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者均配制成用于受控释放。

30.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者均配制成用于立即释放。

31.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于受控释放并且所述丁丙诺啡配制成用于立即释放。

32.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于立即释放并且所述丁丙诺啡配制成用于受控释放。

33.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中以与施用所述其他阿片样物质不同的途径施用所述丁丙诺啡。

34.丁丙诺啡，其用于条目33的方法，其中所述丁丙诺啡和所述其他阿片样物质通过独立地选自以下的不同途径施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、牙龈施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用以及肠胃外施用。

35.丁丙诺啡，其用于条目34的方法，其中所述其他阿片样物质经口施用。

36.丁丙诺啡，其用于条目35的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于受控释放。

37.丁丙诺啡，其用于条目35的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于立即释放。

38.丁丙诺啡，其用于条目35的方法，其中经皮施用所述丁丙诺啡。

39.丁丙诺啡，其用于条目35的方法，其中所述丁丙诺啡通过口腔黏膜途径施用。

40.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约1mg/kg的量施用。

41.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约0.5mg/kg的量施用。

42.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约0.1mg/kg的量施用。

43.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比值为低于约1∶5(w/w)。

44.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比值为低于约1∶10(w/w)。

45.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比值为低于约1∶50(w/w)。

46.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比值为低于约1∶100(w/w)。

47.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述其他阿片样物质选自羟考酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多及其可药用盐。

48.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述其他阿片样物质是局限于外周的阿片样物质。

49.丁丙诺啡，其用于条目48的方法，其中所述局限于外周的阿片样物质选自：洛哌丁胺、氟雷法胺及其可药用盐。

50.丁丙诺啡，其用于条目36的方法，其中以约8小时或约12小时或约 36小时的给药间隔施用所述其他阿片样物质。

51.丁丙诺啡，其用于条目36的方法，其中所述其他阿片样物质是羟考酮游离碱或其可药用盐。

52.丁丙诺啡，其用于条目51的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮。

53.丁丙诺啡，其用于条目52的方法，其中所述受控释放的剂型包含约 10mg至约160mg盐酸羟考酮。

54.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质是羟考酮游离碱或其可药用盐。

55.丁丙诺啡，其用于条目21或33的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮。

56.丁丙诺啡，其用于条目55的方法，其中所述受控释放的剂型包含约 10mg至约160mg盐酸羟考酮。

57.丁丙诺啡，其用于条目21或33的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸曲马多。

58.丁丙诺啡，其用于条目57的方法，其中所述盐酸曲马多以约100mg 至约300mg的量存在。

59.丁丙诺啡，其用于条目21或33的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟吗啡酮。

60.丁丙诺啡，其用于条目59的方法，其中所述盐酸羟吗啡酮以约5mg 至约40mg盐酸羟吗啡酮的量存在。

61.丁丙诺啡，其用于条目21或33的方法，其中所述其他阿片样物质是重酒石酸氢可酮。

62.丁丙诺啡，其用于条目61的方法，其中所述重酒石酸氢可酮以约2mg 至约200mg的量存在。

63.丁丙诺啡，其用于条目21或33的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸氢吗啡酮。

64.丁丙诺啡，其用于条目63的方法，其中所述盐酸氢吗啡酮以约2mg 至约200mg盐酸氢吗啡酮的量存在。

65.丁丙诺啡，其用于条目12的方法，其中所述其他阿片样物质的E_max大于约40％。

66.丁丙诺啡，其用于条目12的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起或加剧阿片样物质所致不良药效学响应的量施用。

67.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起所述其他阿片样物质的镇痛效力降低的量施用。

68.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起所述其他阿片样物质的镇痛效力显著降低的量施用。

69.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中所述丁丙诺啡以提供与所述其他阿片样物质单独提供之镇痛作用相比提高镇痛作用的量施用。

70.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述阿片样物质所致不良药效学响应选自：肠功能不良、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、发汗、无力、低血压、烦躁不安、谵妄、缩瞳、瘙痒、荨麻疹、尿潴留、痛觉过敏、异常性疼痛、躯体依赖性和耐受。

71.丁丙诺啡，其用于条目70的方法，其中所述阿片样物质所致不良药效学响应是肠功能不良。

72.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是便秘。

73.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是胃排空降低。

74.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是腹部痛性痉挛。

75.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是痉挛。

76.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是气胀。

77.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是胃肠运送延迟。

78.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是形成干硬粪便。

79.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述其他阿片样物质以对治疗腹泻、咳嗽或焦虑有效的量施用。

80.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述丁丙诺啡以约0.001 mcg/小时至约5mcg/小时的速率经皮施用。

81.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用于黏膜。

82.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与经口受控释放的约10mg至约160mg单位剂量的盐酸羟考酮同时施用。

83.丁丙诺啡，其用于条目79的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且所述羟考酮的给药间隔为约12小时。

84.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与经口受控释放的约5mg至约40mg单位剂量的盐酸羟吗啡酮同时施用。

85.丁丙诺啡，其用于条目84的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且所述羟吗啡酮的给药间隔为约12小时。

86.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与以约12.5mcg/小时至约100mcg/小时的量经皮施用的芬太尼同时施用。

87.丁丙诺啡，其用于条目86的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且所述芬太尼的给药间隔为约3天或7天。

88.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中影响同时施用的阿片样物质镇痛效力的丁丙诺啡的浓度为预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的丁丙诺啡的最小浓度的约90倍、约80倍、约70倍、约60倍、约50 倍、约40倍、约30倍、约20倍、约10倍、约5倍或约2倍。

89.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮，并且所述阿片样物质所致不良药效学响应是肠功能不良。

90.丁丙诺啡，其用于条目89的方法，其中盐酸羟考酮以10mg至160mg 的量经口施用。

91.丁丙诺啡，其用于条目90的方法，其中盐酸羟考酮以受控释放形式施用，给药间隔为约12小时。

92.丁丙诺啡，其用于条目91的方法，其中所述其他阿片样物质的施用与所述丁丙诺啡的施用同时开始。

93.丁丙诺啡，其用于条目92的方法，其中所述丁丙诺啡以一定的量施用，以提供低于约1mg/kg、或低于约0.5mg/kg、或低于约0.1mg/kg。

94.丁丙诺啡，其用于条目93的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用。

95.丁丙诺啡，其用于条目94的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量施用，给药间隔为7天。

另一些实施方案

1.丁丙诺啡，其用于预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的丁丙诺啡以预防或治疗由施用其他阿片样物质所致不良药效学响应。

2.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述其他阿片样物质以提供镇痛效果的有效量来施用。

3.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述丁丙诺啡与所述其他阿片样物质同时施用于所述患者。

4.丁丙诺啡，其用于条目1至3的方法，其中所述其他阿片样物质的施用在施用所述丁丙诺啡之前开始。

5.丁丙诺啡，其用于条目1至4的方法，其中所述患者在施用所述丁丙诺啡之前开始长期施用所述其他阿片样物质。

6.丁丙诺啡，其用于条目1至5的方法，其中在施用所述丁丙诺啡之前，所述患者表现出阿片样物质所致不良药效学响应。

7.丁丙诺啡，其用于条目1至6的方法，其中所述丁丙诺啡的施用治疗其他阿片样物质所致阿片样物质所致不良药效学响应。

8.丁丙诺啡，其用于条目1至7的方法，其中所述其他阿片样物质的施用与所述丁丙诺啡的施用同时开始。

9.丁丙诺啡，其用于条目1至8的方法，其中所述患者是未使用过阿片样物质的患者。

10.丁丙诺啡，其用于条目1至8的方法，其中所述其他阿片样物质长期施用于所述患者。

11.丁丙诺啡，其用于条目1至10的方法，其中所述丁丙诺啡的施用在开始施用所述其他阿片样物质之前开始。

12.丁丙诺啡，其用于条目1至11的方法，其中所述其他阿片样物质的 E_max大于约25％。

13.丁丙诺啡，其用于条目1至12的方法，其中所述丁丙诺啡选自丁丙诺啡碱、其可药用盐、其溶剂合物、其多晶型物及其混合物。

14.丁丙诺啡，其用于条目1至13的方法，其中所述丁丙诺啡是丁丙诺啡碱。

15.丁丙诺啡，其用于条目1至14的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用。

16.丁丙诺啡，其用于条目15的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约24小时。

17.丁丙诺啡，其用于条目15的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约3天。

18.丁丙诺啡，其用于条目15的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约7天。

19.丁丙诺啡，其用于条目15至18的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/ 小时的速率经皮施用。

20.丁丙诺啡，其用于条目15至18的方法，其中所述丁丙诺啡以低于5 mcg/小时的速率经皮施用。

21.丁丙诺啡，其用于条目1至20的方法，其中所述丁丙诺啡以与施用所述其他阿片样物质相同的途径施用。

22.丁丙诺啡，其用于条目21的方法，其中所述其他阿片样物质与所述丁丙诺啡各自通过选自以下的方法施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、牙龈施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用以及肠胃外施用。

23.丁丙诺啡，其用于条目22的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者均经口施用。

24.丁丙诺啡，其用于条目23的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡以两个分开的剂型经口施用。

25.丁丙诺啡，其用于条目23的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡以单个剂型一起经口施用。

26.丁丙诺啡，其用于条目25的方法，其中所述单个剂型是固体经口剂型。

27.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述固体经口剂型是片剂。

28.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述固体经口剂型是胶囊剂。

29.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者均配制成用于受控释放。

30.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者配均制成用于立即释放。

31.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于受控释放并且所述丁丙诺啡配制成用于立即释放。

32.丁丙诺啡，其用于条目26的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于立即释放并且所述丁丙诺啡配制成用于受控释放。

33.丁丙诺啡，其用于条目1至20的方法，其中所述丁丙诺啡以与施用所述其他阿片样物质不同的途径施用。

34.丁丙诺啡，其用于条目33的方法，其中所述丁丙诺啡和所述其他阿片样物质通过独立地选自以下的不同途径施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、牙龈施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用以及肠胃外施用。

35.丁丙诺啡，其用于条目34的方法，其中所述其他阿片样物质经口施用。

36.丁丙诺啡，其用于条目35的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于受控释放。

37.丁丙诺啡，其用于条目35的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于立即释放。

38.丁丙诺啡，其用于条目35的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用。

39.丁丙诺啡，其用于条目35的方法，其中所述丁丙诺啡通过口腔黏膜途径施用。

40.丁丙诺啡，其用于条目139的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约 1mg/kg的量施用。

41.丁丙诺啡，其用于条目139的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约 0.5mg/kg的量施用。

42.丁丙诺啡，其用于条目1至39的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约0.1mg/kg的量施用。

43.丁丙诺啡，其用于条目1至39的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比值为低于约1∶5(w/w)。

44.丁丙诺啡，其用于条目1至39的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比值为低于约1∶10(w/w)。

45.丁丙诺啡，其用于条目1至39的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比值为低于约1∶50(w/w)。

46.丁丙诺啡，其用于条目1至39的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比值为低于约1∶100(w/w)。

47.丁丙诺啡，其用于条目1至46的方法，其中所述其他阿片样物质选自羟考酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多及其可药用盐。

48.丁丙诺啡，其用于条目1至47的方法，其中所述其他阿片样物质是局限于外周的阿片样物质。

49.丁丙诺啡，其用于条目48的方法，其中所述局限于外周的阿片样物质选自：洛哌丁胺、氟雷法胺及其可药用盐。

50.丁丙诺啡，其用于条目36的方法，其中所述其他阿片样物质以约8 小时或约12小时或约36小时的给药间隔施用。

51.丁丙诺啡，其用于条目36的方法，其中所述其他阿片样物质是羟考酮游离碱或其可药用盐。

52.丁丙诺啡，其用于条目51的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮。

53.丁丙诺啡，其用于条目52的方法，其中所述受控释放的剂型包含约10mg至约160mg盐酸羟考酮。

54.丁丙诺啡，其用于条目1至53的方法，其中所述其他阿片样物质是羟考酮游离碱或其可药用盐。

55.丁丙诺啡，其用于条目54的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮。

56.丁丙诺啡，其用于条目55的方法，其中所述受控释放的剂型包含约 10mg至约160mg盐酸羟考酮。

57.丁丙诺啡，其用于条目1至53的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸曲马多。

58.丁丙诺啡，其用于条目57的方法，其中所述盐酸曲马多以约100mg 至约300mg的量存在。

59.丁丙诺啡，其用于条目1至53的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟吗啡酮。

60.丁丙诺啡，其用于条目59的方法，其中所述盐酸羟吗啡酮以约5mg 至约40mg盐酸羟吗啡酮的量存在。

61.丁丙诺啡，其用于条目1至53的方法，其中所述其他阿片样物质是重酒石酸氢可酮。

62.丁丙诺啡，其用于条目61的方法，其中所述重酒石酸氢可酮以约2mg 至约200mg的量存在。

63.丁丙诺啡，其用于条目1至53的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸氢吗啡酮。

64.丁丙诺啡，其用于条目63的方法，其中所述盐酸氢吗啡酮以约2mg 至约200mg盐酸氢吗啡酮的量存在。

65.丁丙诺啡，其用于条目12的方法，其中所述其他阿片样物质的E_max大于约40％。

66.丁丙诺啡，其用于条目12的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起或加剧阿片样物质所致不良药效学响应的量施用。

67.丁丙诺啡，其用于条目1至66的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起所述其他阿片样物质的镇痛效力降低的量施用。

68.丁丙诺啡，其用于条目1至66的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起所述其他阿片样物质的镇痛效力显著降低的量施用。

69.丁丙诺啡，其用于条目1至66的方法，其中所述丁丙诺啡以提供与所述其他阿片样物质单独提供之镇痛作用相比提高镇痛作用的量施用。

70.丁丙诺啡，其用于条目1至69的方法，其中所述阿片样物质所致不良药效学响应选自：肠功能不良、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、发汗、无力、低血压、烦躁不安、谵妄、缩瞳、瘙痒、荨麻疹、尿潴留、痛觉过敏、异常性疼痛、躯体依赖性和耐受。

71.丁丙诺啡，其用于条目70的方法，其中所述阿片样物质所致不良药效学响应是肠功能不良。

72.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是便秘。

73.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是胃排空降低。

74.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是腹部痛性痉挛。

75.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是痉挛。

76.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是气胀。

77.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是胃肠运送延迟。

78.丁丙诺啡，其用于条目71的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是形成干硬粪便。

79.丁丙诺啡，其用于条目1至69的方法，其中所述其他阿片样物质以治疗腹泻、咳嗽或焦虑有效的量施用。

80.丁丙诺啡，其用于条目1至79的方法，其中所述丁丙诺啡以约0.001 mcg/小时至约5mcg/小时的速率经皮施用。

81.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中将所述丁丙诺啡经皮施用于黏膜。

82.丁丙诺啡，其用于条目1的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与经口受控释放的约10mg至约160mg单位剂量的盐酸羟考酮同时施用。

83.丁丙诺啡，其用于条目79的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且所述羟考酮的给药间隔为约12小时。

84.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与经口受控释放的约5mg至约40mg单位剂量的盐酸羟吗啡酮同时施用。

85.丁丙诺啡，其用于条目84的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且所述羟吗啡酮的给药间隔为约12小时。

86.丁丙诺啡，其用于条目2的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与以约12.5mcg/小时至约100mcg/小时的量经皮施用的芬太尼同时施用。

87.丁丙诺啡，其用于条目86的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3天或约7天，并且所述芬太尼的给药间隔为约3天或7天。

88.丁丙诺啡，其用于条目2至87的方法，其中影响同时施用的阿片样物质镇痛效力的丁丙诺啡的浓度为预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的丁丙诺啡的浓度的约90倍、约80倍、约70倍、约60倍、约 50倍、约40倍、约30倍、约20倍、约10倍、约5倍或约2倍。

89.丁丙诺啡，其用于条目1或2的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮，并且所述阿片样物质所致不良药效学响应是肠功能不良。

90.丁丙诺啡，其用于条目89的方法，其中盐酸羟考酮以10mg至160mg 的量经口施用。

91.丁丙诺啡，其用于条目89或90的方法，其中盐酸羟考酮以受控释放形式施用，给药间隔为约12小时。

92.丁丙诺啡，其用于条目89至91的方法，其中所述其他阿片样物质的施用与所述丁丙诺啡的施用同时开始。

93.丁丙诺啡，其用于条目89至92的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约1mg/kg、或低于约0.5mg/kg、或低于约0.1mg/kg的量施用。

94.丁丙诺啡，其用于条目89至93的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用。

95.丁丙诺啡，其用于条目94的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量施用，给药间隔为7天。

另外一些实施方案

1.预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的丁丙诺啡以预防或治疗由施用其他阿片样物质所致不良药效学响应。

2.实施方案1所述的方法，其中所述其他阿片样物质以提供镇痛效果的有效量施用。

3.实施方案1所述的方法，其中所述丁丙诺啡与所述其他阿片样物质同时施用于所述患者。

4.实施方案3所述的方法，其中所述其他阿片样物质的施用开始于施用所述丁丙诺啡之前。

5.实施方案4所述的方法，其中所述患者在施用所述丁丙诺啡之前开始长期施用所述其他阿片样物质。

6.实施方案5所述的方法，其中在施用所述丁丙诺啡之前，所述患者表现出阿片样物质所致不良药效学响应。

7.实施方案6所述的方法，其中所述丁丙诺啡的施用治疗由所述其他阿片样物质所致阿片样物质所致不良药效学响应。

8.实施方案1所述的方法，其中所述其他阿片样物质的施用与所述丁丙诺啡的施用同时开始。

9.实施方案8所述的方法，其中所述患者是未使用过阿片样物质的患者。

10.实施方案8所述的方法，其中所述其他阿片样物质长期施用于所述患者。

11.实施方案1所述的方法，其中所述丁丙诺啡的施用在开始施用所述其他阿片样物质之前开始。

12.实施方案1所述的方法，其中所述其他阿片样物质的E_max大于约 25％。

13.实施方案1所述的方法，其中所述丁丙诺啡选自丁丙诺啡碱、其可药用盐、其溶剂合物、其多晶型物及其混合物。

14.实施方案13所述的方法，其中所述丁丙诺啡是丁丙诺啡碱。

15.实施方案1所述的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用。

16.实施方案15所述的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约24小时。

17.实施方案15所述的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约3天。

18.实施方案15所述的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用，给药间隔为约7天。

19.实施方案15所述的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时的速率经皮施用。

20.实施方案15所述的方法，其中所述丁丙诺啡以低于5mcg/小时的速率经皮施用。

21.实施方案1所述的方法，其中所述丁丙诺啡以与施用所述其他阿片样物质相同的途径施用。

22.实施方案21所述的方法，其中所述其他阿片样物质与所述丁丙诺啡各自通过选自以下的途径施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、牙龈施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用和肠胃外施用。

23.实施方案22所述的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者均经口施用。

24.实施方案23所述的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡以两个分开的剂型经口施用。

25.实施方案23所述的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡以单个剂型一起经口施用。

26.实施方案25所述的方法，其中所述单个剂型是固体经口剂型。

27.实施方案26所述的方法，其中所述固体经口剂型是片剂。

28.实施方案26所述的方法，其中所述固体经口剂型是胶囊剂。

29.实施方案26所述的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者均配制成用于受控释放。

30.实施方案26所述的方法，其中所述其他阿片样物质和所述丁丙诺啡二者均配制成用于立即释放。

31.实施方案26所述的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于受控释放并且所述丁丙诺啡配制成用于立即释放。

32.实施方案26所述的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于立即释放并且所述丁丙诺啡配制成用于受控释放。

33.实施方案2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以与施用所述其他阿片样物质不同的途径施用。

34.实施方案33所述的方法，其中所述丁丙诺啡和所述其他阿片样物质通过独立地选自以下的不同途径施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、牙龈施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用和肠胃外施用。

35.实施方案34所述的方法，其中所述其他阿片样物质经口施用。

36.实施方案35所述的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于受控释放。

37.实施方案35所述的方法，其中所述其他阿片样物质配制成用于立即释放。

38.实施方案35所述的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用。

39.实施方案35所述的方法，其中所述丁丙诺啡通过口腔黏膜途径施用。

40.实施方案1或2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约1 mg/kg的量施用。

41.实施方案1或2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约0.5 mg/kg的量施用。

42.实施方案1或2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约0.1 mg/kg的量施用。

43.实施方案1或2所述的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比例低于约1∶5(w/w)。

44.实施方案1或2所述的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比例低于约1∶10(w/w)。

45.实施方案1或2所述的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比例低于约1∶50(w/w)。

46.实施方案1或2所述的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比例低于约1∶100(w/w)。

47.实施方案1或2所述的方法，其中所述其他阿片样物质选自羟考酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多及其可药用盐。

48.实施方案1或2所述的方法，其中所述其他阿片样物质是局限于外周的阿片样物质。

49.实施方案48所述的方法，其中所述局限于外周的阿片样物质选自：洛哌丁胺、氟雷法胺及其可药用盐。

50.实施方案36所述的方法，其中所述其他阿片样物质以约8小时或约12小时或约36小时的给药间隔施用。

51.实施方案36所述的方法，其中所述其他阿片样物质是羟考酮游离碱或其可药用盐。

52.实施方案51所述的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮。

53.实施方案52所述的方法，其中所述受控释放的剂型包含约10mg 至约160mg盐酸羟考酮。

54.实施方案26所述的方法，其中所述其他阿片样物质是羟考酮游离碱或其可药用盐。

55.实施方案21或33所述的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮。

56.实施方案55所述的方法，其中所述受控释放的剂型包含约10mg 至约160mg盐酸羟考酮。

57.实施方案21或33所述的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸曲马多。

58.实施方案57所述的方法，其中所述盐酸曲马多以约100mg至约 300mg的量存在。

59.实施方案21或33所述的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟吗啡酮。

60.实施方案59所述的方法，其中所述盐酸羟吗啡酮以约5mg至约 40mg盐酸羟吗啡酮的量存在。

61.实施方案21或33所述的方法，其中所述其他阿片样物质是重酒石酸氢可酮。

62.实施方案61所述的方法，其中所述重酒石酸氢可酮以约2mg至约200mg的量存在。

63.实施方案21或33所述的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸氢吗啡酮。

64.实施方案63所述的方法，其中所述盐酸氢吗啡酮以约2mg至约 200mg盐酸氢吗啡酮的量存在。

65.实施方案12所述的方法，其中所述其他阿片样物质的E_max大于约40％。

66.实施方案12所述的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起或加剧阿片样物质所致不良药效学响应的量施用。

67.实施方案2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起所述其他阿片样物质的镇痛效力降低的量施用。

68.实施方案2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以不引起所述其他阿片样物质的镇痛效力显著降低的量施用。

69.实施方案2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以提供与所述其他阿片样物质单独提供之镇痛作用相比提高镇痛作用的量施用。

70.实施方案1或2所述的方法，其中所述阿片样物质所致不良药效学响应选自：肠功能不良、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、发汗、无力、低血压、烦躁不安、谵妄、缩瞳、瘙痒、荨麻疹、尿潴留、痛觉过敏、异常性疼痛、躯体依赖性和耐受。

71.实施方案70所述的方法，其中所述阿片样物质所致不良药效学响应是肠功能不良。

72.实施方案71所述的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是便秘。

73.实施方案71所述的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是胃排空降低。

74.实施方案71所述的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是腹部痛性痉挛。

75.实施方案71所述的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是痉挛。

76.实施方案71所述的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是气胀。

77.实施方案71所述的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是胃肠运送延迟。

78.实施方案71所述的方法，其中所述阿片样物质所致肠功能不良是形成干硬粪便。

79.实施方案1所述的方法，其中所述其他阿片样物质以治疗腹泻、咳嗽或焦虑的有效量施用。

80.实施方案1或2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以约0.001mcg/ 小时至约5mcg/小时的速率经皮施用。

81.实施方案1或2所述的方法，其中将所述丁丙诺啡经皮施用于黏膜。

82.实施方案1所述的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与经口受控释放的约10mg至约160mg的单位剂量的盐酸羟考酮同时施用。

83.实施方案79所述的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3 天或约7天，并且所述羟考酮的给药间隔为约12小时。

84.实施方案2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与经口受控释放的约5mg至约40mg单位剂量的盐酸羟吗啡酮同时施用。

85.实施方案84所述的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3 天或约7天，并且所述羟吗啡酮的给药间隔为约12小时。

86.实施方案2所述的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量经皮施用，并且与以约12.5mcg/小时至约100mcg/小时的量经皮施用的芬太尼同时施用。

87.实施方案86所述的方法，其中所述丁丙诺啡的给药间隔为约3 天或约7天，并且所述芬太尼的给药间隔为约3天或约7天。

88.实施方案2所述的方法，其中影响同时施用的阿片样物质镇痛效力的丁丙诺啡的浓度为预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的丁丙诺啡浓度的约90倍、约80倍、约70倍、约60倍、约50倍、约40倍、约30倍、约20倍、约10倍、约5倍或约2倍。

89.药物单位剂型，其包含预防或治疗由其他阿片样物质所致之不良药效学响应的有效量的丁丙诺啡，以及治疗有效量的所述其他阿片样物质。

90.实施方案89所述的药物单位剂型，其为适用于经口施用的固体剂型。

91.实施方案90所述的药物单位剂型，其为片剂或胶囊剂。

92.实施方案89所述的药物单位剂型，其中所述其他阿片样物质选自羟考酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多及其可药用盐。

93.药盒，其包含：(i)单位剂量的用于预防或治疗由其他阿片样物质所致阿片样物质所致不良药效学响应的有效量的丁丙诺啡，以及(ii) 单位剂量的用于治疗疼痛、腹泻、咳嗽或焦虑的有效量的其他阿片样物质。

94.实施方案93所述的药盒，其还包含关于使用丁丙诺啡来预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的标签或印刷的使用说明。

95.实施方案93所述的药盒，其包含丁丙诺啡经皮贴剂以及受控释放的盐酸羟考酮经口固体剂型。

96.实施方案95所述的药盒，其中所述丁丙诺啡和羟考酮的量提供约3天或7天的治疗。

97.实施方案93所述的药盒，其包含丁丙诺啡经皮贴剂以及受控释放的盐酸羟吗啡酮经口固体剂型。

98.实施方案97所述的药盒，其中所述丁丙诺啡和羟吗啡酮的量提供约3天或7天的治疗。

99.实施方案93所述的药盒，其包含丁丙诺啡经皮贴剂以及受控释放的重酒石酸氢可酮经口固体剂型。

100.实施方案97所述的药盒，其中所述丁丙诺啡和氢可酮的量提供约3天或7天的治疗。

101.实施方案93所述的药盒，其包含丁丙诺啡经皮贴剂以及受控释放的盐酸氢吗啡酮经口固体剂型。

102.实施方案97所述的药盒，其中所述丁丙诺啡和氢吗啡酮的量提供约3天或7天的治疗。

103.实施方案93所述的药盒，其包含丁丙诺啡的经口固体剂型和选自以下的其他阿片样物质的经口固体剂型：羟考酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多及其可药用盐。

104.实施方案1或2所述的方法，其中所述其他阿片样物质是盐酸羟考酮，并且所述阿片样物质所致不良药效学响应是肠功能不良。

105.实施方案104所述的方法，其中盐酸羟考酮以10mg至160mg 的量经口施用。

106.实施方案105所述的方法，其中盐酸羟考酮以受控释放形式施用，给药间隔为约12小时。

107.实施方案106所述的方法，其中所述其他阿片样物质的施用与所述丁丙诺啡的施用同时开始。

108.实施方案107所述的方法，其中所述丁丙诺啡以提供低于约1 mg/kg、或低于约0.5mg/kg、或低于约0.1mg/kg的量施用。

109.实施方案107所述的方法，其中所述丁丙诺啡经皮施用。

110.实施方案109所述的方法，其中所述丁丙诺啡以约5mcg/小时或更低的量施用，给药间隔为7天。

111.药盒，其包含：待以约5mcg/小时或更低的量以7天给药间隔施用的丁丙诺啡经皮贴剂；以及待以约12小时给药间隔施用的受控释放的盐酸羟考酮经口固体剂型。

本申请要求以下序列号的美国临时申请的优先权：2012年4月17日提交的No.61/625,361；2012年7月19日提交的No.61/673,613；2012年 8月13日提交的No.61/682,651；2012年12月12日提交的No.61/736,299；以及2013年3月15日提交的No.61/791,338，其公开内容通过引用并入本文。

Claims (10)

1.丁丙诺啡和其他阿片样物质在制备用于在接受阿片样物质疼痛治疗的患者中预防或治疗阿片样物质所致不良药效学响应的药物中的用途，其中所述药物用于：

(i)与有效量的丁丙诺啡同时施用以预防或治疗由所述阿片样物质疼痛治疗所致不良药效学响应，和

(ii)与有效量的所述其他阿片样物质同时施用以提供镇痛效果。

2.权利要求1所述的方法，其中所述丁丙诺啡以与施用所述其他阿片样物质相同的途径施用。

3.权利要求2所述的方法，其中所述其他阿片样物质与所述丁丙诺啡各自通过选自以下的途径施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、牙龈施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用和肠胃外施用。

4.权利要求1所述的方法，其中所述丁丙诺啡以与施用所述其他阿片样物质不同的途径施用。

5.权利要求4所述的方法，其中所述丁丙诺啡和所述其他阿片样物质通过独立地选自以下的不同途径施用：经口施用、经皮施用、舌下施用、口腔施用、牙龈施用、经直肠施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用和肠胃外施用。

6.权利要求1所述的方法，其中丁丙诺啡与所述其他阿片样物质的日剂量比例低于约1∶5(w/w)。

7.权利要求1所述的方法，其中所述其他阿片样物质选自羟考酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多及其可药用盐。

8.权利要求1所述的方法，其中所述阿片样物质所致不良药效学响应选自：肠功能不良、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、发汗、无力、低血压、烦躁不安、谵妄、缩瞳、瘙痒、荨麻疹、尿潴留、痛觉过敏、异常性疼痛、躯体依赖性和耐受。

9.药物单位剂型，其包含预防或治疗由其他阿片样物质所致之不良药效学响应的有效量的丁丙诺啡，以及镇痛有效量的所述其他阿片样物质。

10.药盒，其包含：(i)单位剂量的用于预防或治疗由其他阿片样物质所致阿片样物质所致不良药效学响应的有效量的丁丙诺啡，以及(ii)单位剂量的用于治疗疼痛的有效量的其他阿片样物质。