KR102082529B1 - 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법 Download PDF

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Abstract

특정 실시양태에서, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는, 상기 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 개시한다.

Description

오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법 {SYSTEMS AND METHODS FOR TREATING AN OPIOID-INDUCED ADVERSE PHARMACODYNAMIC RESPONSE}
본 발명은 오피오이드(opioid)-유도 유해 약역학 반응을 치료하거나 예방하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
내인성 오피오이드는 몸체 전체에서 발견되고, 다양한 항상성 기능 및 운동 제어에 관여한다. 내인성 오피오이드에 의해 조절되는 수용체는 델타 (δ) 수용체, 카파 (κ) 수용체 및 뮤 (μ) 수용체를 포함하며, 이들은 모두 뇌 및 말초 신경계에 위치하고 진통에 일정 역할을 한다. 이들 수용체 중에서, 뮤 (μ) 수용체는 인간 위장관에서 장관근 및 점막하 뉴런 상에 및 고유판의 면역 세포 상에 위치하고, 위장 기능에 일정 역할을 한다.
외인성 오피오이드, 예컨대 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 부프레노르핀 및 펜타닐은 오피오이드 수용체에 대한 그들의 작용이 효과적인 진통을 제공할 수 있으므로 급성 및 만성 통증 모두를 치료하기 위해 흔히 처방된다. 그러나, 뮤 (μ) 수용체에 관하여, 외인성 오피오이드가 이들 수용체에 대해 갖는 자극 효과는 또한, 예를 들어 위 운동 감소, 위 배출 지연, 변비, 복부팽창 및 경련으로 나타날 수 있는 장 기능장애를 비롯한 유해 약역학 반응을 일으킬 수 있다. 오피오이드 요법과 연관된 다른 유해 약역학 반응은 오심, 구토, 졸림, 어지럼증, 호흡 저하, 두통, 구강 건조, 진정, 땀흘림, 무력증, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 소양증, 두드러기, 요폐, 통각과민, 이질통, 신체 의존성 및 내성을 포함한다.
통증 관리를 위해 오피오이드 요법을 받는 환자에서 오피오이드-유도 유해 약역학 반응은, 이들 환자가 이미 중증 통증을 관리하기 위해 시도하고 있고, 유해 부작용의 불편함이 그들의 고통에 추가될 수 있으므로 특히 문제가 될 수 있다. 몇몇 경우에, 부작용이 극심할 수 있어서 환자는 그러한 부작용으로 계속 고통받기 보다는 오피오이드 사용을 중단할 것이다.
오피오이드-유도 장 기능장애의 경우에, 현재의 치료는 완하제, 오피오이드 길항제 및 위장운동촉진제의 투여를 포함한다. 그러나, 이들 모든 치료에는 위험이 존재한다. 비사코딜 및 차전자(psyllium)와 같은 완하제는 안전성 및 효능 문제의 역사가 길고, 그 자체가 탈수 및 장 폐색과 같은 중증 부작용을 일으킬 수 있다. 날록손 및 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제는 장 기능장애를 일으키는 수용체를 억제하는 작용을 하지만, 오피오이드의 목적하는 진통 효과를 역전시킬 수 있다. 메토클로프라미드와 같은 위장운동촉진제는 위장 운동을 개선할 수 있지만, 급성 근긴장이상 반응, 위파킨슨증 또는 정좌불능과 같은 추체외로 효과와 연관된다.
현재 치료 프로토콜의 문제를 최소화하는 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 방법이 당업계에서 필요하다.
본원에 인용된 모든 참조문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 개요
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 만성 오피오이드 요법을 받는 환자에서 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 오피오이드 나이브(naive) 환자에서 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 Emax가 약 25% 초과인 오피오이드의 투여에 의한 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는, 상기 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 만성 오피오이드 요법을 받는 환자에서 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 오피오이드 나이브 환자에서 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 Emax가 약 25% 초과인 오피오이드의 투여에 의한 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 반응을 치료 또는 예방하기 위한 부프레노르핀을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 반응을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 개시된 제약 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 반응을 치료 또는 예방하기 위한 키트를 제공하는 것이다.
상기 목적은 본원에서 언급되는 제한된 제품의 사용 및 치료 방법에서의 사용에도 관련되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 상기 목적 및 다른 목적은 특정 실시양태에서 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 반응을 치료 또는 예방하기 위한 유효량의 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는, 상기 반응을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인 본 발명에 의해 달성할 수 있다. 본 발명의 전체 개시내용에 걸친 치료 방법에 관한 개시내용은 본원에서 언급되는 치료 방법에서의 사용 및 제품 제한된 사용에도 관련되는 것으로 이해되어야 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 Emax가 약 25% 초과인 오피오이드의 만성 투여를 실시하고 있는 환자에게 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드 나이브 환자에게 Emax가 약 25% 초과인 오피오이드 및 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료를 위한 유효량의 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 (i) 상기 반응을 치료 또는 예방하기 위한 유효량의 부프레노르핀 및 (ii) 또 다른 오피오이드를 병용 투여하는 것을 포함하는, 상기 반응을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 (i) 또 다른 오피오이드에 의해 유도된 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위한 유효량의 부프레노르핀의 단위 용량 및 (ii) 통증, 설사, 기침 또는 불안을 치료하기 위한 유효량의 또 다른 오피오이드의 단위 용량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명을 설명하는데 있어서, 다음 용어가 아래에 나타낸 바와 같이 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 ("a," "an," 및 "the")는 문맥상 분명하게 단수를 나타내지 않는 한 복수 참조물을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "오피오이드"는 단일 오피오이드뿐만 아니라 둘 이상의 상이한 오피오이드의 혼합물도 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료상 유효한"은 목적하는 치료적 결과를 생성하기 위해 필요한 약물의 양 또는 약물 투여율을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방상 유효한"은 목적하는 예방적 결과를 생성하기 위해 필요한 약물의 양 또는 약물 투여율을 의미한다.
용어 "환자"는 치료 필요성을 제시하는 특정 증상(들)의 임상 징후를 제시했거나, 병태의 억제 또는 예방을 위해 치료되거나, 또는 치료될 병태로 진단된 대상체, 특히 인간을 의미한다. 용어 "대상체"는 용어 "환자"의 정의를 포괄하고, 모든 측면에서 또는 특정 병태에 대해 완전히 정상인 개체를 배제하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "~를 필요로 하는 환자"는 오피오이드-유도 유해 약역학 반응, 예컨대 비제한적으로 장 기능장애, 오심, 구토, 졸림, 어지럼증, 호흡 저하, 두통, 구강 건조, 진정, 땀흘림, 무력증, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 소양증, 두드러기, 요폐, 통각과민, 이질통, 신체 의존성 또는 내성을 겪는 환자를 나타낸다.
"제약상 허용되는 염"은 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등; 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 및 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
용어 "부프레노르핀"은 부프레노르핀 유리 염기, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, 복합체, 결정질 형태, 공-결정, 수화물, 용매화물, 및 혼합물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 부프레노르핀은 부프레노르핀 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
용어 "Cmax"는 투여 간격 동안 얻은 최대 혈장 농도를 의미한다.
용어 "생체이용률"은 본 발명을 위해 약물 (예를 들어, 옥시코돈)이 단위 투여 형태로부터 흡수되는 정도로서 규정된다. 생체이용률은 또한 AUC (즉, 혈장 농도/시간 곡선하 면적)로서 언급된다.
용어 "오피오이드-유도 장 기능장애"는 오피오이드에 의해 야기되거나 악화된, 위장관을 포함하는 소화계와 연관된 증상을 의미한다. 증상은 변비, 위 배출 감소, 복부 경련, 연축, 복부팽창, 위-장 통과 지연 및 딱딱하고 마른 대변의 형성을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
용어 "오피오이드 진통제"는 그 목적에 대해 정부에 의한 승인 여부와 상관없이 오피오이드 수용체의 조정을 통해 진통 효과를 발휘하는 임의의 물질을 의미한다. 이 용어는 작용제의 유리 염기 형태, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, 복합체, 결정질 형태, 공-결정, 수화물, 용매화물, 및 혼합물 (이 형태는 제약상 활성임)을 포함하는 오피오이드 진통제의 모든 제약상 활성 형태를 포함한다.
용어 "오피오이드-유도 유해 약역학 반응"은 의도된 치료 효과를 위해 오피오이드 요법을 받는 환자가 경험하는 비의도된 부작용을 의미한다. 일반적으로, 의도된 효과는 진통이다. 의도된 효과는 또한 설사, 기침, 불안 (예를 들어, 숨참으로 인한) 및 오피오이드 의존성의 치료일 수 있다. 오피오이드 요법과 연관된 비의도된 부작용은 장 기능장애, 오심, 구토, 졸림, 어지럼증, 호흡 저하, 두통, 구강 건조, 진정, 땀흘림, 무력증, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 소양증, 두드러기, 요폐, 통각과민, 이질통, 신체 의존성 및 내성을 포함한다.
용어 "말초 제한된 오피오이드-유도 유해 약역학 반응"은 의도된 치료 효과 (예를 들어, 진통)를 위해 말초 오피오이드 요법을 받는 환자가 경험하는 비-중추 신경계-매개 비의도된 부작용 (예를 들어, 장 기능장애)을 의미한다.
용어 "말초 제한된 오피오이드 진통제"는 혈액 뇌 장벽을 가로지르지 않거나 유의하게 가로지르지 않고 말초 오피오이드 수용체의 조정을 통해 진통 효과를 발휘하는 임의의 물질을 의미한다 (그 목적에 대해 정부에 의한 승인 여부와 상관없이). 이 용어는 작용제의 유리 염기 형태, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, 복합체, 결정질 형태, 공-결정, 수화물, 용매화물, 및 혼합물 (이 형태는 제약상 활성임)을 포함하는 말초 제한된 오피오이드 진통제의 모든 제약상 활성 형태를 포함한다.
용어 "병용하여"는 한 작용제의 용량이 또 다른 작용제의 투여 간격의 종료 전에 투여됨을 의미한다. 예를 들어, 투여 간격이 12시간인 오피오이드 진통제의 용량은 부프레노르핀 용량이 오피오이드 투여 12시간 내에 투여될 때 병용하여 투여되는 것일 것이다.
용어 "Emax"는 μ 효능제 표준물질인 [D-Ala2, N-메틸-Phe4, Gly-ol5]-엔케팔린 (DAMGO로도 알려짐)에 의해 유도되는 효과에 비해 화합물에 의해 유도되는 최대 μ GTP 효과 (%로 표현)를 의미한다. 일반적으로, Emax 값은 통증 또는 설사의 치료 또는 예방을 위한 화합물의 효능을 측정한다.
용어 "오피오이드 나이브"는 1일 기준으로 오피오이드 진통제를 투여받지 않는 환자를 나타낸다.
용어 "오피오이드 내성"은 1일 기준으로 오피오이드 진통제를 만성적으로 투여받고 있는 환자를 나타낸다.
용어 "제1 투여"는 개별적인 대상체, 환자, 또는 건강한 대상체 또는 대상체 집단, 환자 집단, 또는 건강한 대상체 집단에게 요법의 개시시의 단일 투여를 의미한다.
용어 "항정 상태"는 시스템에 도달하는 약물의 양이 시스템을 떠나는 약물의 양과 거의 동일함을 의미한다. 따라서, "항정 상태"에서, 환자의 신체는 약물이 혈류 내로의 흡수를 통해 환자의 시스템에 이용가능하게 되는 것과 거의 동일한 비율로 약물을 제거한다.
도 1a 및 1b는 실시예 1의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2a 및 2b는 실시예 2의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3a 및 3b는 실시예 3의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 실시예 4의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5a, 5b 및 5c는 실시예 5의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6a, 6b 및 6c는 실시예 6의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7a, 7b, 7c 및 7d는 실시예 7의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8a, 8b, 8c 및 8d는 실시예 8의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 9a, 9b 및 9c는 실시예 9의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 10은 실시예 10의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 11은 실시예 11의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 12a 및 12b는 실시예 12의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 13a 및 13b는 실시예 13의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 14a 및 14b는 실시예 14의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 15는 실시예 15의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 16은 실시예 16의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 17a 및 17b는 실시예 17A 및 B의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 18a 및 18b는 실시예 18의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 19a 및 19b는 실시예 19의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 20은 실시예 20의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 21은 실시예 21의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 22는 실시예 22의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 23은 실시예 23의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 24는 실시예 24의 결과를 보여주는 그래프이다.
상세한 설명
부프레노르핀은 그의 진통 특성으로 인해 흔히 사용되고, 예를 들어 5 mcg/hr, 10 mcg/hr 또는 20 mcg/hr의 부프레노르핀을 제공하도록 경피 패치 (부트란스(Butrans)® 부프레노르핀 경피 시스템)로 제제화된다. 부트란스®는 연장된 기간 동안 연속적인 24시간(around-the-clock) 오피오이드 진통제를 필요로 하는 환자에서 중등도 내지 중증 만성 통증의 관리에 지시된다. 처방 정보에는 임상 시험에서 환자에 의해 보고된 가장 흔한 유해 사례 (≥ 5%)가 변비를 포함함이 진술되어 있다. 본 발명의 면에서, 부프레노르핀은 오피오이드-유도 장 기능장애 (예를 들어, 오피오이드-유도 변비) 또는 다른 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료 또는 예방할 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응은 대개 환자에 대해 내인성인 단리된 또는 합성 오피오이드 (예를 들어, 엔돌핀 또는 엔케팔린)의 투여에 의해 유발될 수 있다. 다른 실시양태에서, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응은 환자에게 환자에 대해 외인성인 오피오이드 (예를 들어, 옥시코돈, 모르핀, 코데인, 옥시모르폰, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 트라마돌 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 투여에 의해 유도될 수 있다.
특정 실시양태에서, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응은 말초 제한된 오피오이드에 의해, 예를 들어 임의의 적합한 경로 (예를 들어, 비경구, 피하 또는 근육내)에 의해 환자에 대해 외인성인 말초 제한된 오피오이드의 투여에 의해 유도될 수 있다.
본 발명에서 사용된 말초 제한된 오피오이드 진통제는 (i) 혈액 뇌 관문을 가로지르지 않거나, (ii) 혈액 뇌 장벽을 유의하게 가로지르지 않는다 (즉, 약리 효과를 생성하기에 불충분한 양으로). 본 발명에서 사용된 오피오이드 진통제는, 예를 들어 (i) 이온 전하 (음이온 또는 양이온)를 갖거나, (ii) 4급 아민을 함유하거나, (iii) 분자 크기 (예를 들어, 단백질 및 펩티드), 또는 (iv) p-당단백질 기질이므로 말초 한정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 말초 제한된 오피오이드 진통제는 로페라미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프라케파미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
말초 제한된 오피오이드 진통제가 로페라미드인 경우에, 활성제는 예를 들어 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 4 mg/kg의 양으로 피하 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 또 다른 오피오이드와 병용하여 투여되고, 부프레노르핀은 달리 다른 오피오이드와 연관되거나 그에 의해 유발될 수도 있는 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 방지하거나, 최소화하거나, 억제하거나, 개선하거나 역전시키는 역할을 한다. 대개, 다른 오피오이드는 진통 효과를 생성하기 위해 유효량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 다른 오피오이드는 설사, 기침, 불안 (예를 들어, 숨참으로 인한) 또는 오피오이드 의존성을 치료하기 위한 유효량으로 투여된다.
본 발명의 부프레노르핀 요법을 받는 환자는 오피오이드 나이브일 수 있다. 오피오이드 나이브 환자는 부프레노르핀 요법의 개시 전에 다른 오피오이드를 사용한 요법을 개시할 수 있거나, 또는 부프레노르핀 요법의 개시와 병용하여 다른 오피오이드를 사용한 요법을 개시할 수 있다. 다른 실시양태에서, 부프레노르핀 요법은 예방 효과를 제공하기 위해 다른 오피오이드를 사용한 요법의 개시 전에 개시될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 부프레노르핀 요법을 받는 환자는 오피오이드 내성이 되도록 이전에 또 다른 오피오이드로 만성적으로 투여되었을 수 있다.
본 발명의 부프레노르핀 요법은 환자가 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 증상을 보이기 시작한 후에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 부프레노르핀 요법은 달리 다른 오피오이드의 단독 투여로 인해 발생할 수도 있는 증상을 피하거나 감소시키기 위해 환자에게 다른 오피오이드를 사용한 치료를 개시하기 전에 또는 개시함과 동시에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 다른 오피오이드는 본 발명의 부프레노르핀 요법이 약 25% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과의 Emax를 갖기 전에, 가짐과 동시에, 또는 가진 후에 투여된다.
본 발명에서 투여되는 부프레노르핀은 부프레노르핀 염기, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 부프레노르핀은 다른 오피오이드와 동일한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 부프레노르핀 및 다른 오피오이드는 둘 다 경구, 경피, 설하, 구강, 비내, 직장, 피하, 근육내, 정맥내 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 경로로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 부프레노르핀은 다른 오피오이드와 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 부프레노르핀 및 다른 오피오이드는 경구, 경피, 설하, 구강, 비내, 직장, 피하, 근육내, 정맥내 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택된 상이한 경로로 독립적으로 투여될 수 있다.
본 발명을 위한 투여 경로의 비제한적인 예는 경피 부프레노르핀과 경구 투여되는 다른 오피오이드; 경피 부프레노르핀과 비경구 투여되는 다른 오피오이드; 경피 부프레노르핀과 비내 투여되는 다른 오피오이드; 경피 부프레노르핀과 설하 투여되는 다른 오피오이드; 및 경피 부프레노르핀과 경피 투여되는 다른 오피오이드를 포함한다.
본 발명의 다른 투여 경로는 설하 부프레노르핀과 경구 투여되는 다른 오피오이드; 설하 부프레노르핀과 비경구 투여되는 다른 오피오이드; 설하 부프레노르핀과 비내 투여되는 다른 오피오이드; 설하 부프레노르핀과 설하 투여되는 다른 오피오이드; 및 설하 부프레노르핀과 경피 투여되는 다른 오피오이드를 포함한다.
본 발명의 다른 투여 경로는 경구 부프레노르핀과 경구 투여되는 다른 오피오이드; 경구 부프레노르핀과 비경구 투여되는 다른 오피오이드; 경구 부프레노르핀과 비내 투여되는 다른 오피오이드; 경구 부프레노르핀과 설하 투여되는 다른 오피오이드; 및 경구 부프레노르핀과 경피 투여되는 다른 오피오이드를 포함한다.
본 발명의 다른 투여 경로는 비경구 부프레노르핀과 경구 투여되는 다른 오피오이드; 비경구 부프레노르핀과 비경구 투여되는 다른 오피오이드; 비경구 부프레노르핀과 비내 투여되는 다른 오피오이드; 비경구 부프레노르핀과 설하 투여되는 다른 오피오이드; 및 비경구 부프레노르핀과 경피 투여되는 다른 오피오이드를 포함한다.
한 실시양태에서, 부프레노르핀은 예를 들어, 약 24시간의 투여 간격, 약 3일의 투여 간격, 또는 약 7일의 투여 간격을 제공하도록 경피 시스템으로 투여된다. 부트란스®는 7일의 투여 간격 동안 5 mcg/hr, 10 mcg/hr 및 20 mcg/hr의 투여율로 이용가능한 경피 패치이다. 패치 크기 조정을 이용하여, 5 mcg/hr 미만의 투여율을 달성할 수 있다.
경피 부프레노르핀 시스템은 부프레노르핀을 예를 들어, 약 0.001 mcg/hr 내지 약 50 mcg/hr, 약 0.01 mcg/hr 내지 약 40 mcg/hr, 약 0.05 mcg/hr 내지 약 30 mcg/hr, 약 0.1 mcg/hr 내지 약 20 mcg/hr 또는 약 0.5 mcg/hr 내지 약 10 mcg/hr의 비율로 투여하도록 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경피 부프레노르핀 시스템은 부프레노르핀을 예를 들어, 약 0.001 mcg/hr 내지 약 5 mcg/hr, 약 0.01 mcg/hr 내지 약 4 mcg/hr, 약 0.05 mcg/hr 내지 약 3 mcg/hr, 약 0.1 mcg/hr 내지 약 2 mcg/hr, 또는 약 0.5 mcg/hr 내지 약 1 mcg/hr의 비율로 투여하도록 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경피 부프레노르핀 시스템은 부프레노르핀을 예를 들어, 약 50 mcg/hr, 약 40 mcg/hr, 약 30 mcg/hr, 약 20 mcg/hr, 약 10 mcg/hr, 약 5 mcg/hr, 약 4 mcg/hr, 약 3 mcg/hr, 약 2 mcg/hr, 약 1 mcg/hr, 약 0.5 mcg/hr, 약 0.1 mcg/hr, 약 0.05 mcg/hr, 약 0.01 mcg/hr, 또는 약 0.001 mcg/hr의 비율로 투여하도록 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 부프레노르핀은 설하 투여된다. 부프레노르핀은 예를 들어, 약 4시간의 투여 간격, 약 6시간의 투여 간격, 약 8시간의 투여 간격, 약 12시간의 투여 간격, 또는 약 24시간의 투여 간격을 제공하도록 설하 제제로 제제화될 수 있다.
설하 부프레노르핀 제제는 부프레노르핀을 예를 들어, 약 0.001 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 8 mg, 약 0.05 mg 내지 약 6 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg의 용량으로 투여하도록 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 부프레노르핀은 예를 들어, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 24시간의 투여 간격을 제공하도록 경구 투여 형태로 투여된다.
경구 부프레노르핀 투여 형태는 부프레노르핀을 예를 들어, 약 500 mg 미만, 약 400 mg 미만, 약 350 mg 미만, 약 300 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 10 mg 미만, 약 9 mg 미만, 약 8 mg 미만, 약 7 mg 미만, 약 6 mg 미만, 약 5 mg 미만, 약 4 mg 미만, 약 3 mg 미만, 약 2 mg 미만, 약 1 mg 미만, 약 0.9 mg 미만, 약 0.8 mg 미만, 약 0.7 mg 미만, 약 0.6 mg 미만, 약 0.5 mg 미만, 약 0.4 mg 미만, 약 0.3 mg 미만, 약 0.2 mg 미만, 또는 약 0.1 mg 미만의 용량으로 투여하도록 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경구 부프레노르핀 투여 형태는 부프레노르핀을 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 350 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 1 mg 내지 약 250 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 90 mg, 약 1 mg 내지 약 80 mg, 약 1 mg 내지 약 70 mg, 약 1 mg 내지 약 60 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 30 mg의 용량으로 투여하도록 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경구 부프레노르핀 투여 형태는 부프레노르핀을 예를 들어, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 400 mg, 약 30 mg 내지 약 350 mg, 약 30 mg 내지 약 300 mg, 약 30 mg 내지 약 250 mg, 약 30 mg 내지 약 200 mg, 약 30 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 90 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 40 mg의 용량으로 투여하도록 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경구 부프레노르핀 투여 형태는 부프레노르핀을 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 약 0.2 mg 내지 약 30 mg, 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 약 0.4 mg 내지 약 30 mg, 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 약 0.6 mg 내지 약 30 mg, 약 0.7 mg 내지 약 30 mg, 약 0.8 mg 내지 약 30 mg, 약 0.9 mg 내지 약 30 mg, 약 2 mg 내지 약 30 mg, 약 3 mg 내지 약 30 mg, 약 4 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 6 mg 내지 약 30 mg, 약 7 mg 내지 약 30 mg, 약 8 mg 내지 약 30 mg, 약 9 mg 내지 약 30 mg 또는 약 10 mg 내지 약 30 mg의 용량으로 투여하도록 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경구 부프레노르핀 투여 형태는 부프레노르핀을 예를 들어, 약 3 mg 내지 약 500 mg, 약 3 mg 내지 약 400 mg, 약 3 mg 내지 약 350 mg, 약 3 mg 내지 약 300 mg, 약 3 mg 내지 약 250 mg, 약 3 mg 내지 약 200 mg, 약 3 mg 내지 약 150 mg, 약 3 mg 내지 약 100 mg, 약 3 mg 내지 약 90 mg, 약 3 mg 내지 약 80 mg, 약 3 mg 내지 약 70 mg, 약 3 mg 내지 약 60 mg, 약 3 mg 내지 약 50 mg, 약 3 mg 내지 약 40 mg, 약 3 mg 내지 약 30 mg, 약 3 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 투여하도록 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경구 부프레노르핀 투여 형태는 부프레노르핀을 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.2 mg 내지 약 3 mg, 약 0.3 mg 내지 약 3 mg, 약 0.4 mg 내지 약 3 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 약 0.6 mg 내지 약 3 mg, 약 0.7 mg 내지 약 3 mg, 약 0.8 mg 내지 약 3 mg, 약 0.9 mg 내지 약 3 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 3 mg의 용량으로 투여하도록 제제화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 400 mg, 약 0.1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 90 mg, 약 0.1 mg 내지 약 80 mg, 약 0.1 mg 내지 약 70 mg, 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 40 mg, 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 양으로 경구 투여된다.
본 발명의 부프레노르핀은 항정 상태, 예를 들어 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 또는 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg를 제공하도록 임의의 경로 (예를 들어, 경구 또는 경피 또는 피하)로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 부프레노르핀은 항정 상태에서 예를 들어, 약 1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 또는 약 0.001 mg/kg를 제공하도록 임의의 경로 (예를 들어, 경구)로 투여될 수 있다. 부프레노르핀은 임의의 적합한 시간 동안, 예를 들어 다른 오피오이드를 사용하는 치료의 전체 지속기간 동안 또는 다른 오피오이드를 사용하는 치료의 전체 지속기간의 일부 동안 투여될 수 있다.
본 발명의 부프레노르핀은 제1 투여 후에 또는 항정 상태에서 예를 들어, 약 0.001 ng/ml 내지 약 15 ng/ml, 약 0.005 ng/ml 내지 약 12 ng/ml, 약 0.05 ng/ml 내지 약 10 ng/ml, 약 0.05 ng/ml 내지 약 1 ng/ml, 약 0.05 ng/ml 내지 약 0.5 ng/ml, 약 0.5 ng/ml 내지 약 8 ng/ml, 약 1.0 ng/ml 내지 약 5 ng/ml, 또는 약 2 ng/ml 내지 약 4 ng/ml의 Cmax를 제공하도록 임의의 경로 (예를 들어, 경구 또는 경피 또는 피하)로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 부프레노르핀은 제1 투여 후에 또는 항정 상태에서 예를 들어, 약 0.001 ng/ml, 약 0.01 ng/ml, 약 0.1 ng/ml, 약 1 ng/ml, 약 2 ng/ml, 약 3 ng/ml, 약 4 ng/ml, 또는 약 5 ng/ml의 Cmax를 제공하도록 임의의 경로 (예를 들어, 경구 또는 경피 또는 피하)로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 부프레노르핀은 제1 투여 후에 또는 항정 상태에서 예를 들어, 약 5 ng/ml 미만, 약 4 ng/ml 미만, 약 3 ng/ml 미만, 약 2 ng/ml 미만, 약 1 ng/ml 미만, 약 0.1 ng/ml 미만, 약 0.01 ng/ml 미만, 약 0.001 ng/ml 미만 또는 약 0.0001 ng/ml 미만의 Cmax를 제공하도록 임의의 경로 (예를 들어, 경구 또는 경피 또는 피하)로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 부프레노르핀은 제1 투여 후에 또는 항정 상태에서 예를 들어, 약 0.01 ng/ml*hr 내지 약 100 ng/ml*hr, 약 0.1 ng/ml*hr 내지 약 75 ng/ml*hr, 약 1.0 ng/ml*hr 내지 약 50 ng/ml*hr, 약 5.0 ng/ml*hr 내지 약 40 ng/ml*hr, 또는 약 10 ng/ml*hr 내지 약 30 ng/ml*hr의 AUC를 제공하도록 임의의 경로 (예를 들어, 경구 또는 경피 또는 피하)로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 경구 투여되고, 검출 한계 미만의 혈장 수준 또는 순환 혈장 수준 없이 오피오이드-유도 유해 약역학 반응 (예를 들어, 변비)의 치료 또는 예방을 제공한다.
본원에 개시된 항정 상태 또는 제1 투여 AUC 및 Cmax 값은 임의의 적합한 투여 경로, 예컨대 경피, 설하, 구강, 경구, 피하, 근육내 또는 비경구 데포(depot) 주사에 의해 얻을 수 있다. 부프레노르핀의 데포 주사는 이식(implantation) (예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 제제에서, 부프레노르핀의 방출은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 폴리락트산 글리콜산), 이온 교환 수지를 사용한 제제화에 의해, 또는 난용성 유도체 (예를 들어, 난용성 염)으로서 제어된다. 바람직하게는, 데포 주사는 약 1일 내지 약 3개월, 또는 약 3일, 약 7일, 약 10일, 약 14일, 약 21일, 약 1개월, 약 6주, 또는 약 2개월의 투여 간격을 제공한다.
다른 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페치딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 다른 오피오이드 효능제는 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 이들의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 다른 오피오이드는 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 다른 오피오이드는 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 다른 오피오이드는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 다른 오피오이드는 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 다른 오피오이드는 모르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다른 오피오이드는 유리 염기 형태로, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 제제화될 수 있다.
다른 오피오이드는 즉시 방출 또는 제어 방출 형태로 경피 패치, 액체 경구 투여 형태, 또는 고체 경구 투여 형태로서 투여될 수 있다.
다른 오피오이드는 예를 들어, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 24시간의 투여 간격으로 제어 방출 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 다른 오피오이드는 예를 들어, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간 또는 약 8시간의 투여 간격으로 즉시 방출 형태로 투여될 수 있다. 제어 방출 형태 또는 즉시 방출 형태의 다른 오피오이드는 본 발명에서 단독으로 또는 비-오피오이드 진통제, 예컨대 NSAID (예를 들어, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 또는 COX-2 억제제)와 조합으로 사용될 수 있다. 특정 조합 제품은 다른 오피오이드에 추가로 약 200 mg 내지 약 800 mg 아세트아미노펜 (예를 들어, 약 325 mg, 약 500 mg 또는 약 650 mg); 약 200 mg 내지 약 800 mg 아스피린 (예를 들어, 약 325 mg 또는 약 500 mg); 또는 약 200 mg 내지 약 1000 mg 이부프로펜 (예를 들어, 약 200 mg, 약 400 mg, 약 600 mg 또는 약 800 mg)을 함유할 수 있다.
제어 방출 형태의 다른 오피오이드는 예를 들어, 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg 또는 약 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드의 양을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 제어 방출 옥시코돈 히드로클로라이드는 퍼듀 파마(Purdue Pharma)에서 상업적으로 이용가능한 옥시콘틴(Oxycontin)® (옥시코돈 히드로클로라이드 연장 방출 정제)일 수 있다. 즉시 방출 형태의 옥시코돈 히드로클로라이드는 약 2.5 mg 내지 약 50 mg, 약 2.5 mg, 약 4.5 mg; 약 4.8355 mg; 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg; 약 20 mg, 또는 약 30 mg의 양일 수 있다. 본 발명에서 사용된 즉시 방출 옥시코돈 히드로클로라이드는 타일록스(Tylox)® (아세트아미노펜, 옥시코돈 히드로클로라이드); 록실록스(Roxilox)® (아세트아미노펜, 옥시코돈 히드로클로라이드); 페르코셋(Percocet)® (아세트아미노펜, 옥시코돈 히드로클로라이드); 옥시셋(Oxycet)® (아세트아미노펜, 옥시코돈 히드로클로라이드); 록시셋(Roxicet) (아세트아미노펜, 옥시코돈 히드로클로라이드); 페르코단(Percodan)® (아스피린, 옥시코돈 히드로클로라이드); 옥섹타(Oxecta)® (아세트아미노펜, 옥시코돈 히드로클로라이드); 또는 록시코돈(Roxicodone)® (옥시코돈 히드로클로라이드)일 수 있다.
제어 방출 형태의 다른 오피오이드는 예를 들어, 단위 용량 당 약 100 mg 내지 약 300 mg의 양의 트라마돌 히드로클로라이드일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 트라마돌 히드로클로라이드의 양을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 트라마돌 히드로클로라이드는 콘집(Conzip)® (트라마돌 히드로클로라이드 연장 방출 캡슐); 리졸트(Ryzolt)® (트라마돌 히드로클로라이드 연장 방출 정제); 또는 울트람 이알(Ultram ER)® (트라마돌 히드로클로라이드 연장 방출 캡슐)일 수 있다. 본 발명에서 사용된 즉시 방출형 트라마돌 히드로클로라이드는 울트라셋(Ultracet)® (아세트아미노펜, 트라마돌 히드로클로라이드); 또는 라이빅스(Rybix) ODT® (트라마돌 히드로클로라이드 구강 붕해 정제)일 수 있다.
제어 방출 형태의 다른 오피오이드는 예를 들어, 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 40 mg의 양의 옥시모르폰 히드로클로라이드일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg 또는 약 40 mg의 옥시모르폰 히드로클로라이드의 양을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 옥시모르폰 히드로클로라이드는 오파나 이알(Opana ER)® (옥시모르폰 히드로클로라이드 연장 방출 정제)일 수 있다. 본 발명에서 사용된 즉시 방출 옥시모르폰 히드로클로라이드는 오파나(Opana)® (옥시모르폰 히드로클로라이드)일 수 있다.
제어 방출 형태의 다른 오피오이드는 예를 들어, 단위 용량 당 약 2 mg 내지 약 200 mg의 양의 히드로코돈 비타르트레이트일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg 또는 약 120 mg의 히드로코돈 비타르트레이트의 양을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 즉시 방출 히드로코돈 비타르트레이트는 비코딘(Vicodin)® (아세트아미노펜, 히드로코돈 비타르트레이트); 자이돈(Zydone)® (아세트아미노펜, 히드로코돈 비타르트레이트); 아넥시아(Anexsia)® (아세트아미노펜, 히드로코돈 비타르트레이트); 로르탭(Lortab)® (아세트아미노펜, 히드로코돈 비타르트레이트) 또는 비코프로펜(Vicoprofen)® (이부프로펜, 히드로코돈 비타르트레이트)일 수 있다.
제어 방출 형태의 다른 오피오이드는 예를 들어, 단위 용량 당 약 2 mg 내지 약 200 mg의 양의 모르핀 술페이트일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg 또는 약 200 mg의 모르핀 술페이트의 양을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 모르핀 술페이트는 아빈자(Avinza)® (모르핀 술페이트 연장 방출 캡슐); 카디안(Kadian)® (모르핀 술페이트 연장 방출 캡슐); 또는 엠에스 콘틴 (MS Contin)® (모르핀 술페이트 연장 방출 정제)일 수 있다.
제어 방출 형태의 다른 오피오이드는 예를 들어, 단위 용량 당 약 2 mg 내지 약 200 mg의 양의 히드로모르폰 히드로클로라이드일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 32 mg, 약 64 mg, 또는 약 128 mg; 또는 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg 또는 약 120 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드의 양을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 히드로모르폰 히드로클로라이드는 엑살고(Exalgo)® (히드로모르폰 히드로클로라이드 연장 방출 정제); 팔라돈(Palladone)® (히드로모르폰 히드로클로라이드 연장 방출 캡슐); 또는 딜라우디드(Dilaudid)® (히드로모르폰 히드로클로라이드 구강 정제)일 수 있다.
제어 방출 형태의 다른 오피오이드는 예를 들어, 단위 용량 당 약 2 mg 내지 약 400 mg의 양의 타펜타돌 히드로클로라이드일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 또는 약 250 mg의 타펜타돌 히드로클로라이드의 양을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 타펜타돌은 뉴신타 이알(Nucynta ER)® (타펜타돌 연장 방출 구강 정제) 또는 뉴신타(Nucynta)® (타펜타돌 구강 정제)일 수 있다.
다른 오피오이드는 펜타닐을 예를 들어, 약 12.5 mcg/hr; 약 25 mcg/hr; 약 50 mcg/hr; 약 75 mcg/hr 또는 약 100 mcg/hr의 양으로 전달하는 경피 시스템 내에 배치된 펜타닐일 수 있다. 본 발명에서 사용된 펜타닐은 듀라제식(Duragesic)® (펜타닐 필름, 연장 방출형)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비는 예를 들어, 약 1:5 (w/w) 미만, 약 1:10 (w/w) 미만, 약 1:50 (w/w) 미만, 약 1:5 (w/w) 미만, 약 1:10 (w/w) 미만, 약 1:25 (w/w) 미만, 약 1:50 (w/w) 미만, 약 1:75 (w/w) 미만, 약 1:100 (w/w) 미만, 약 1:150 (w/w) 미만, 약 1:200 (w/w) 미만, 약 1:250 (w/w) 미만, 약 1:500 (w/w) 미만, 약 1:600 (w/w) 미만, 약 1:700 (w/w) 미만, 약 1:850 (w/w) 미만, 또는 약 1:1000 (w/w) 미만이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg 또는 약 160 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 옥시코돈 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 3일 또는 약 7일이고, 옥시코돈 투여 간격은 약 12시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg 또는 약 40 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 옥시모르폰 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 3일 또는 약 7일이고, 옥시모르폰 투여 간격은 약 12시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg 또는 약 120 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 히드로코돈 비타르트레이트와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 3일 또는 약 7일이고, 히드로코돈 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 15 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg 또는 약 200 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 모르핀 술페이트와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 3일 또는 약 7일이고, 모르핀 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 32 mg, 약 64 mg, 또는 약 128 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 히드로모르폰 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 3일 또는 약 7일이고, 히드로모르폰 투여 간격은 약 12시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 12.5 mcg/hr; 약 25 mcg/hr; 약 50 mcg/hr; 약 75 mcg/hr 또는 약 100 mcg/hr의 양의 경피 투여된 펜타닐과 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 3 또는 7일이고, 펜타닐 투여 간격은 약 3 또는 7일이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 다른 오피오이드의 경구 투여와 병용하여 경구 투여된다. 부프레노르핀은 다른 오피오이드와 동일한 경구 투여 형태로 존재할 수 있거나, 다른 오피오이드와 별개의 경구 투여 형태로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg 또는 약 160 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 옥시코돈 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 2 mg 이하, 약 1 mg 이하, 약 0.5 mg 이하, 약 0.25 mg 이하 또는 약 0.1 mg 이하의 양으로 경구 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이고, 옥시코돈 투여 간격은 약 12시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg 또는 약 40 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 옥시모르폰 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 2 mg 이하, 약 1 mg 이하, 약 0.5 mg 이하, 약 0.25 mg 이하 또는 약 0.1 mg 이하의 양으로 경구 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이고, 옥시모르폰 투여 간격은 약 12시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg 또는 약 120 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 히드로코돈 비타르트레이트와 병용하여 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 2 mg 이하, 약 1 mg 이하, 약 0.5 mg 이하, 약 0.25 mg 이하 또는 약 0.1 mg 이하의 양으로 경구 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이고, 히드로코돈 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 15 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg 또는 약 200 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 모르핀 술페이트와 병용하여 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 2 mg 이하, 약 1 mg 이하, 약 0.5 mg 이하, 약 0.25 mg 이하 또는 약 0.1 mg 이하의 양으로 경구 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이고, 모르핀 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 32 mg, 약 64 mg, 또는 약 128 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 히드로모르폰 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 2 mg 이하, 약 1 mg 이하, 약 0.5 mg 이하, 약 0.25 mg 이하 또는 약 0.1 mg 이하의 양으로 경구 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이고, 히드로모르폰 투여 간격은 약 12시간이다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 약 12.5 mcg/hr; 약 25 mcg/hr; 약 50 mcg/hr; 약 75 mcg/hr 또는 약 100 mcg/hr의 양으로 경피 투여된 펜타닐과 병용하여 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 2 mg 이하, 약 1 mg 이하, 약 0.5 mg 이하, 약 0.25 mg 이하 또는 약 0.1 mg 이하의 양으로 경구 투여된다. 바람직하게는, 부프레노르핀 투여 간격은 약 12시간 또는 약 24시간이고, 펜타닐 투여 간격은 약 3 또는 7일이다.
부프레노르핀 및 다른 오피오이드는 모두 (i) 동일하거나 상이한 경구 투여 형태로부터의 즉시 방출 또는 (ii) 동일하거나 상이한 투여 형태로부터의 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 동일하거나 상이한 경구 투여 형태로부터, 부프레노르핀은 즉시 방출을 위해 제제화될 수 있고, 다른 오피오이드는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 동일하거나 상이한 경구 투여 형태로부터, 부프레노르핀은 제어 방출을 위해 제제화될 수 있고, 다른 오피오이드는 즉시 방출을 위해 제제화될 수 있다.
바람직하게는, 부프레노르핀, 다른 오피오이드, 또는 둘 다를 함유하는 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다.
두 작용제를 모두 함유하는 제제에서, 부프레노르핀 및 다른 오피오이드는 정제 또는 캡슐 내에 혼합될 수 있다.
정제 제제에서, 코어는 다른 오피오이드의 코팅이 적층된 부프레노르핀을 함유할 수 있다. 대안적으로, 코어는 부프레노르핀의 코팅이 적층된 다른 오피오이드를 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제제는 부프레노르핀 및 다른 오피오이드가 적어도 이중층 정제 내에서 적층되도록 층상 배열로 존재할 수 있다.
캡슐 제제에서, 작용제는 제약상 허용되는 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 캡슐) 내에 함유되는 동일한 다입자 제제 내에 또는 별개의 다입자 제제 내에 존재할 수 있다. 다입자 제제의 성분은 다른 오피오이드의 코팅이 적층된 부프레노르핀을 함유하는 코어의 형태 내에 존재할 수 있다. 대안적으로, 다입자 제제의 성분은 부프레노르핀의 코팅이 적층된 다른 오피오이드를 함유하는 코어의 형태 내에 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 캡슐은 부프레노르핀 및 다른 오피오이드 둘 다를 함유하는 과립 또는 분말, 또는 각각 부프레노르핀 또는 다른 오피오이드를 함유하는 별개의 과립 또는 분말을 함유할 수 있다.
경구 제제에서, 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드는 위장관 (예를 들어, 장 또는 결장)의 특정 부위에서의 방출을 표적화하기 위해 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 지연 방출은 정제의 장용피, 다입자, 캡슐 또는 적절한 임의의 다른 투여 형태 또는 투여 형태의 성분을 사용하여 얻을 수 있다. 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드의 지연 방출을 제공하기 위해 이용될 수 있는 장용성 물질은 예를 들어 쉘락(shellac), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 에스테르 공중합체 및 제인을 포함한다.
본 발명은 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위해 또 다른 오피오이드와 병용한 부프레노르핀의 투여를 단순화할 수 있는 키트를 추가로포함한다. 본 발명의 일반적인 키트는 부프레노르핀의 단위 투여 형태 및 또 다른 오피오이드의 단위 투여 형태를 포함한다.
한 실시양태에서, 키트는 적어도 하나의 단위 용량의 부프레노르핀을 보유하는 하나의 용기 및 적어도 하나의 단위 용량의 또 다른 오피오이드를 보유하는 또 다른 용기를 포함한다. 키트는 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위해 부프레노르핀을 사용하는 표지 또는 인쇄된 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 단위 투여 형태의 투여에 유용한 장비를 추가로 포함할 수 있다. 상기 장비의 예는 주사기, 드립 백(drip bag), 패치, 흡입기, 및 관장제 백을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 부프레노르핀은 예를 들어 동등한 시간 동안 단위 용량의 제어 방출 또는 즉시 방출 오피오이드 (예를 들어, 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 옥시모르폰 히드로클로라이드)의 양과 함께 3 또는 7일마다 투여하기 적합한 경피 패치로서 키트에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 키트는 7일 경피 부프레노르핀 패치 및 14개의 제어 방출 옥시코돈 히드로클로라이드 정제 (12시간마다 투여)를 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 부프레노르핀 제제와 본원에 개시된 다른 오피오이드 제제의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 경구 고체 투여 형태가 키트에 포함될 때, 제제는 블리스터 패키지(blister package)에 함유될 수 있다.
부프레노르핀은 (i) 다른 오피오이드의 진통 효과의 감소를 야기하지 않거나, 또는 (ii) 다른 오피오이드의 진통 효과의 실질적인 감소를 야기하지 않거나, 또는 (iii) 다른 오피오이드의 단독 투여에 비해 진통의 증가를 제공하는 양일 수 있다.
오피오이드-유도 유해 약역학 반응 (예를 들어, 장 기능장애)을 예방 또는 치료하는 부프레노르핀의 농도에 비해 병용하여 투여되는 다른 오피오이드의 진통 효능에 영향을 주는 부프레노르핀의 농도는 병용하여 투여되는 다른 오피오이드의 종류에 따라 결정된다. 바람직하게는, 분리 윈도우(window of separation)는 부프레노르핀이 오피오이드의 진통 효력에 영향을 주지 않으면서 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 효과적으로 예방 또는 치료하도록 하기에 충분한 것이다. 옥시코돈은 옥시코돈의 진통 효과가 손상될 가능성이 감소하면서 부프레노르핀을 사용한 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 예방 또는 치료를 허용하는 충분한 윈도우를 갖는 특이적인 오피오이드이다.
바람직한 실시양태에서, 병용하여 투여되는 다른 오피오이드의 진통 효능에 영향을 주는 부프레노르핀의 최소 농도는 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하는 부프레노르핀의 농도의 약 100배이다. 다른 실시양태에서, 병용하여 투여되는 다른 오피오이드의 진통 효능에 영향을 주는 부프레노르핀의 최소 농도는 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하는 부프레노르핀의 농도의 약 90배, 약 80배, 약 70배, 약 60배, 약 50배, 약 40배, 약 30배, 약 20배, 10배, 약 5배 또는 약 2배이다.
부프레노르핀 및 다른 오피오이드의 제제
부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드는 (i) 상이한 투여 경로가 의도된 별개의 제제, (ii) 동일한 투여 경로가 의도된 별개의 제제, 또는 (iii) 동일한 투여 경로에 의해 함께 투여되는 동일한 제제로서 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 임상의에 의해 결정되는 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 비경구, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 경구, 설하, 구강, 뇌내, 질내, 경피, 경점막, 직장, 흡입, 또는 국소 (특히 피부) 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠렛, 다입자, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말 함유 캡슐, 다입자 함유 캡슐, 로젠지, 지속 방출 제제, 좌제, 에어로졸, 스프레이, 또는 사용하기 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 캡슐의 형태이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,698,155 참조). 적합한 제약상 부형제의 다른 예는 본원에 참조로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)]에 기재되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 환자에 적합한 투여 형태를 제공하기 위해서 적합한 양의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 그러한 제약상 부형제는 희석제, 현탁화제, 가용화제, 결합제, 붕해제, 완충제, 활택제, 보존제, 착색제, 윤활제 등일 수 있다. 제약상 부형제는 액체, 예컨대 물 또는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 포함하는 오일일 수 있다. 제약상 부형제는 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여될 때 멸균된다. 제약 조성물이 정맥 내로 투여되는 경우에 물이 특히 유용한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사가능 용액에 대한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 또한, 적합한 제약상 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 원하는 경우에, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태의 제제화에 이용될 수 있는 제약상 허용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 경구로 전달되는 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 젤캡(gelcap), 캐플릿(caplet), 로젠지, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드가 구강 정제에 포함될 경우, 상기 정제는 압축, 산약 정제(tablet triturate), 장용-코팅, 당-코팅, 필름-코팅, 다중 압축 또는 다중 적층될 수 있다.
경구 투여되는 제약 조성물은 안정한, 제약상 입에 맞는 투여 형태를 제공하기 위해 하나 이상의 추가의 물질, 예컨대 예를 들어 감미제, 예컨대 프룩토스, 아스파르탐 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리; 착색제; 및 보존제, 및 안정화제를 함유할 수 있다. 고체 경구 투여 형태의 제조를 위한 기술 및 조성물은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds., 2nd ed.) published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다. 정제 (압축 및 성형), 캡슐 (경질 및 연질 젤라틴) 및 환제의 제조를 위한 기술 및 조성물은 또한 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16th ed., Mack Publishing, Easton, Pa. 1980)]에 기재되어 있다. 액체 경구 투여 형태는 임의로 하나 이상의 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 착색제, 향미제 등을 함유하는, 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 비-발포성 과립으로부터 재구성되는 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 액체 경구 투여 형태의 제조를 위한 기술 및 조성물은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, eds.) published by Marcel Dekker, Inc]에 기재되어 있다.
부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드가 주사 (예를 들어, 연속 주입 또는 볼루스(bolus) 주사)에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 경우, 제제는 오일상 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼의 형태일 수 있고, 상기 제제는 제약상 필요한 첨가제, 예컨대 하나 이상의 안정화제, 현탁화제, 분산제 등을 추가로 포함할 수 있다. 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드가 비경구로 주사될 경우, 이것은 예를 들어 등장성 멸균 용액의 형태일 수 있다. 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드는 또한 주사가능 제제로서 재구성하기 위한 분말의 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드는 정맥내 투여를 위한 제약 조성물로 제제화된다. 일반적으로, 상기 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 제약 조성물은 주사 부위의 통증을 감소시키기 위해 임의로 국소 마취제, 예컨대 벤조카인 또는 프릴로카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 단위 투여 형태에 별개로 또는 함께 혼합되어, 예를 들어 밀봉 용기, 예컨대 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사쉐(sachette) 내의 건조 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 공급된다. 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드가 주입에 의해 투여되어야 할 때, 이것은 예를 들어 멸균 제약 등급 물 또는 염수를 함유하는 주입병을 사용하여 분배될 수 있다. 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드가 주사에 의해 투여될 때, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플을 제공할 수 있다.
부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드가 흡입에 의해 투여되어야 할 때, 건조 에어로졸, 또는 수성 또는 부분 수성 용액으로 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드는 소포(vesicle), 특히 리포솜으로 전달될 수 있다 (문헌 [Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)]; 및 [Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)] 참조).
특정 실시양태에서, 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드는 즉시 방출 형태로 전달될 수 있다. 다른 실시양태에서, 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드는 제어-방출 시스템 또는 지속-방출 시스템으로 전달될 수 있다. 제어-방출 또는 지속 방출 제약 조성물은 그의 비-제어 또는 비-지속 방출 대응물에 의해 달성된 결과보다 약물 요법을 개선하는 공통적인 목적을 가질 수 있다. 제어-방출 또는 지속 방출 조성물의 이점은 연장된 약물 활성, 투여 빈도 감소, 및 순응성 증가를 포함한다. 또한, 제어-방출 또는 지속 방출 조성물은 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드의 혈액 수준에 유리한 영향을 줄 수 있고, 유해 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
제어-방출 또는 지속 방출 조성물은 목적하는 치료 또는 예방 효과를 신속하게 발휘하는 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드의 양을 초기에 방출할 수 있고, 연장된 기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위해 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드의 다른 양을 점진적으로 및 계속적으로 방출할 수 있다. 체내의 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드의 일정한 수준을 유지하기 위해서, 제약 조성물은 대사되고 신체로부터 분비되는 활성 물질(들)의 양을 교체하는 비율로 투여 형태로부터 활성제(들)을 방출할 수 있다. 활성 성분의 제어 또는 지속 방출은 pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하고 이로 제한되지 않는 임의의 다양한 조건에 의해 촉발될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 제어-방출 및 지속 방출 수단은 당업계에 알려진 것으로부터 선택될 수 있다. 그 예는 각각 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566에 기재된 것을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 상기 투여 형태는 예를 들어 상이한 비율의 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 다입자, 리포솜, 미세구, 또는 이들의 조합물을 사용하여 활성 성분의 하나 또는 둘 다의 제어-방출 또는 지속 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 설명되는 것을 비롯하여 당업계에 알려진 적합한 제어- 또는 지속 방출 제제는 본 개시내용에 비추어 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 문헌 [Goodson, "Dental Applications" (pp. 115-138) in Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, R. S. Langer and D. L. Wise eds., CRC Press (1984)]을 참조한다. 문헌 [Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)]에서 논의된 다른 제어- 또는 지속 방출 시스템이 본 발명에 따라 사용하기 위해 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]; [Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201 (1987)]; [Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)]; 및 [Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)]). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다 (문헌 [Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974)]; [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984)]; [Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983)]; [Levy et al., Science 228:190 (1985)]; [During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989)]; 및 [Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)] 참조).
정제 또는 환제 형태일 때, 본 발명의 제약 조성물은 위장관 내에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 GI관의 특정 부위에 표적화된 방출을 제공하거나, 연장된 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 코팅될 수 있다. 삼투적 유효 추진(driving) 화합물을 둘러싸는 선택적 투과성 막이 또한 경구 투여되는 조성물에 적합하다. 이들 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터 유체는 추진 화합물에 의해 흡수되고, 이것은 팽윤하여 구멍(aperture)을 통해 활성제 또는 활성제 조성물을 치환시킨다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제제의 스파이크형(spiked) 프로파일과 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 또한, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질을 사용할 수 있다. 경구 조성물은 바람직하게는 예를 들어 특히 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 및 탄산마그네슘으로부터 선택되는 제약 등급의 표준 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 제어 방출 경구 투여 형태는 또한 삼투 투여 형태로서 제조될 수 있다. 삼투 투여 형태는 바람직하게는 약물층 (부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드를 함유함) 및 전달 또는 푸시(push)층을 포함하는 이중층 코어를 포함하고, 여기서 이중층 코어는 임의로 그 내부에 배치된 적어도 하나의 통로를 갖고 반투과성 벽에 의해 둘러싸인다.
본 발명의 목적에 사용될 때 표현 "통로"는 임의의 그를 통해 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드가 확산하거나, 이동하거나, 펌핑될 수 있는 구멍, 오리피스(orifice), 천공(bore), 세공, 다공성 요소, 섬유, 모세관, 다공성 오버레이(overlay), 다공성 삽입체, 미공성 구성원, 또는 다공성 조성물을 포함한다. 통로는 또한 사용하는 유체 환경 내에서 벽으로부터 침식하거나 침출하여 적어도 하나의 통로를 생성하는 화합물을 포함할 수 있다. 통로를 형성하기 위한 대표적인 화합물은 벽 내의 침식성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산; 젤라틴성 필라멘트; 물로 제거가능한 폴리비닐 알콜); 및 침출가능한 화합물, 예컨대 유체-제거가능한 세공-형성 폴리사카라이드, 산, 염 또는 옥시드를 포함한다. 침출가능한 화합물의 예는 소르비톨, 수크로스, 락토스, 말토스, 또는 프룩토스를 포함한다. 통로는 투여 형태로부터 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드의 제어 방출을 돕기 위해 임의의 형태, 예컨대 원형, 삼각형, 정사각형 및 타원형을 가질 수 있다. 투여 형태는 투여 형태의 하나 이상의 표면 상에 이격된 하나 이상의 통로를 갖도록 제조될 수 있다. 통로 및 통로를 형성하기 위한 장치는 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 및 4,088,864에 기재되어 있다. 침출에 의해 제조된 통로는 미국 특허 4,200,098 및 4,285,987에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 약물층은 적어도 하나의 중합체 히드로겔을 포함할 수 있다. 중합체 히드로겔의 예는 말토덱스트린 중합체; 폴리(알킬렌 옥시드), 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드); 알칼리 카르복시알킬셀룰로스 (여기서, 알칼리는 나트륨 또는 칼륨이고, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다); 및 메타크릴산 및 에타크릴산을 비롯한 에틸렌-아크릴산의 공중합체를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 전달 또는 푸시층은 삼투중합체를 포함한다. 삼투중합체의 예는 폴리알킬렌 옥시드 및 카르복시알킬셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 폴리알킬렌 옥시드는 폴리메틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원일 수 있다. 카르복시알킬셀룰로스는 알칼리 카르복시알킬셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 칼륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시에틸셀룰로스, 리튬 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시에틸셀룰로스, 카르복시알킬히드록시알킬셀룰로스, 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로스, 카르복시에틸히드록시에틸셀룰로스 및 카르복시메틸히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원일 수 있다. 치환층으로 사용된 삼투중합체는 반투과성 벽을 가로질러 삼투압 구배를 보인다. 삼투중합체는 유체를 투여 형태 내로 흡수시켜, 삼투 히드로겔로서 팽윤하고 팽창함으로써, 그에 의해 약물층의 내용물을 삼투 투여 형태로부터 밀어낸다.
푸시층은 또한 치환층의 전달 운동학에 기여하도록 예를 들어, 위장관으로부터 환경 유체를 투여 형태 내로 흡수하는 하나 이상의 삼투적 유효 화합물을 포함할 수 있다. 삼투적 유효 화합물의 예는 삼투성 염 및 삼투성 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 포함한다. 구체적인 삼투제의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘, 인산리튬, 염화리튬, 인산나트륨, 황산칼륨, 황산나트륨, 인산칼륨, 글루코스, 프룩토스 및 말토스를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
푸시층은 임의로 히드록시프로필알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필에틸셀룰로스, 히드록시프로필 이소프로필 셀룰로스, 히드록시프로필부틸셀룰로스, 및 히드록시프로필펜틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
특정 대안적 실시양태에서, 투여 형태는 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드, 제약상 허용되는 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드) 및 선택적인 부형제, 예컨대 붕해제 및 흡수 향상제를 포함하는 실질적으로 균일한 코어를 포함한다. 실질적으로 균일한 코어는 부프레노르핀 및/또는 다른 오피오이드의 방출을 위한 통로 (상기한 바와 같은)를 갖는 반투과성 벽에 의해 둘러싸인다. 상기 실시양태는 푸시층을 필요로 하지 않을 것이다.
특정 실시양태에서, 반투과성 벽은 셀룰로스 에스테르 중합체, 셀룰로스 에테르 중합체 및 셀룰로스 에스테르-에테르 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 포함한다. 대표적인 벽 중합체는 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로스 알케닐레이트, 및 모노-, 디- 및 트리셀룰로스 알키닐레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 포함한다.
삼투 시스템에서, 부프레노르핀 또는 다른 오피오이드는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있고, 다른 작용제는 예를 들어, 반투과성 벽 상에 코팅함으로써 즉시 방출을 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제어 방출 또는 즉시 방출을 위해 적합화될 수 있는 정제, 캡슐, 젤캡, 및 캐플릿을 포함하고 이로 제한되지 않는, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 부프레노르핀 및 다른 오피오이드는 둘 다 동일한 투여 형태 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 부프레노르핀 및 다른 오피오이드는 각각의 작용제가 목적하는 비율에 따라 투여되도록 둘 다 경피 투여 형태 내에 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 두가지 작용제는 이중 저장 시스템 내에서 서로 분리될 수 있다.
경피 투여 형태
특정 실시양태에서, 부프레노르핀이 경피 장치 내에서 투여되는 경우에, 제제는 예를 들어, 경피 패치, 경피 플라스터(plaster), 경피 디스크, 또는 이온영동(iontophoretic) 경피 장치일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 경피 투여 형태는 부프레노르핀에 대해 불투과성인 제약상 허용되는 물질로 제조된 배면층을 포함할 수 있다. 배면층은 부프레노르핀을 위한 보호 커버로서 작용할 수 있고, 또한 지지체 기능을 제공할 수 있다. 배면층을 제조하기 위해 적합한 물질의 예는 고 및 저 밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 예컨대 폴리(에틸렌 프탈레이트)의 필름, 금속 호일, 적합한 중합체 필름의 금속 호일 라미네이트, 직물 등이다. 배면층은 목적하는 보호 및 지지 기능을 제공할 임의의 적합한 두께일 수 있다. 적합한 두께는 예를 들어, 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 경피 투여 형태는 생물학상 허용되는 중합체 매트릭스 층을 함유한다. 일반적으로, 중합체 매트릭스 층을 형성하기 위해 사용되는 중합체는 부프레노르핀이 제어된 비율로 통과하도록 허용할 수 있다. 중합체 매트릭스에 포함시키기 위한 예시적인 물질의 비-제한적인 목록은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸아크릴레이트 공중합체, 에틸렌비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘, 천연 또는 합성 고무, 폴리아크릴릭 에스테르 및 그의 공중합체, 폴리우레탄, 폴리이소부틸렌, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 에틸렌-비닐 알콜 공중합체, 에틸렌-비닐옥시에탄올 공중합체, 실리콘, 실리콘 공중합체, 예컨대 폴리실록산-폴리메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 중합체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 에스테르), 폴리카르보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 그의 혼합물을 포함한다.
중합체 매트릭스 층은 임의로 제약상 허용되는 가교제, 예컨대 예를 들어 테트라프로폭시 실란을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 경피 전달 시스템은 목적하는 투여 기간, 예를 들어 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 동안 투여 형태를 환자의 피부에 고정하기 위한 접착층을 포함한다. 투여 형태의 접착층이 목적하는 기간 동안 접착을 제공하지 못하면, 예를 들어 접착 테이프를 사용하여 투여 형태를 환자의 피부에 고정시킴으로써 투여 형태와 피부 사이의 접촉을 유지할 수 있다.
접착층은 접착제, 예컨대 폴리아크릴릭 접착 중합체, 아크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 폴리아크릴레이트) 및 폴리이소부틸렌 접착 중합체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 경피 투여 형태는 임의로 투과 향상제를 포함할 수 있다. 투과 향상제는 환자의 혈류 내로 부프레노르핀의 투과 및/또는 흡수를 촉진시키는 화합물이다. 투과 향상제의 비-제한적인 목록은 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 경피 투여 형태는 예를 들어 폴리에스테르를 포함하는 비-투과성 배면층; 예를 들어 폴리아크릴레이트를 포함하는 접착층; 및 부프레노르핀 및 다른 부형제, 예컨대 연화제, 투과성 향상제, 증점제 등을 함유하는 매트릭스를 포함한다.
부프레노르핀은 약물 저장기, 약물 매트릭스 또는 약물/접착층 내의 장치에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 활성제는 부프레노르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 바람직한 경피 전달 시스템은 또한 연화제를 포함한다. 적합한 연화제는 고급 알콜, 예컨대 도데칸올, 운데칸올, 옥탄올, 카르복실산의 에스테르, 디카르복실산의 디에스테르 및 트리글리세리드를 포함한다. 적합한 연화제의 추가의 예는 다가 알콜, 예컨대 레불린산, 카프릴산, 글리세롤 및 1,2-프로판디올이고, 이것은 또한 폴리에틸렌 글리콜에 의해 에테르화될 수 있다.
부프레노르핀 용매는 또한 본 발명의 경피 전달 시스템 내에 포함될 수 있다. 적합한 용매의 비제한적인 목록은 적어도 하나의 산기를 갖는 것, 예컨대 디카르복실산의 모노에스테르 (예를 들어, 모노메틸글루타레이트 및 모노메틸아디페이트)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 경피 투여 형태는 제거가능한 보호층을 포함한다. 제거가능한 보호층은 적용 전에 제거되고, 예를 들어 실리콘 처리에 의해 제거가능하게 될 경우 상기 개시된 배면층의 생산을 위해 사용되는 물질을 포함할 수 있다. 다른 제거가능한 보호층은 폴리테트라-플루오로에틸렌, 처리된 종이, 알로페인, 폴리비닐 클로라이드 등을 포함한다. 일반적으로, 제거가능한 보호층은 접착층과 접촉하고, 목적하는 적용 시간까지 접착층의 일체성을 유지하는 편리한 수단을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 경피 시스템은 경피 시스템을 환자의 피부 표면에 부착시킴으로써 사용된다. 피부 표면은 깨끗하고 온전해야 한다. 특정 실시양태에서, 경피 시스템은 통상적인 일상 활동 동안 및 적당한 기간 동안 환자의 피부에 부착된 상태로 유지되기에 충분히 접착성일 것이다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 경피 시스템이 적용되는 영역 주위를 테이프 또는 의료용 붕대로 감쌈으로써 경피 시스템을 환자에 대해 보다 고정하는 것이 필요할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경피 시스템은 환자에게 전달되는 부프레노르핀의 양을 조정하기 위해 2 이상의 분리된 조각으로 절단되거나 다른 방식으로 분리될 수 있다. 예를 들어, 경피 시스템은 경피 시스템을 다수의 용량으로 나누기 위한 천공 또는 절취선을 포함할 수 있다.
점막 정제 및 필름
특정 실시양태에서, 부프레노르핀은 점막 조직에 적용하기 위해 제제화될 수 있다. 상기 제제는 혀 (즉, 혀 위에 위치하는), 설하 (즉, 혀 아래에 위치하는), 구강 (즉, 뺨에 적용되는), 또는 잇몸 (즉, 잇몸에 적용되는) 투여를 위해 적합화된 정제, 필름 또는 스프레이일 수 있다. 상기 투여의 한 이점은 경구 투여와 연관된 초회 통과 대사의 감소 또는 회피이다.
설하, 혀, 구강 및 잇몸 정제, 및 필름은 비교적 짧은 시간 내에 구강 내에서 부프레노르핀의 흡수를 제공하기 위해 입에서 신속하게 붕해되도록 제제화된다. 상기 형태는 가용성 부형제, 예컨대 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 또한, 상기 형태는 과립화제 및 붕해제, 예컨대 전분, 이산화규소, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 결합제, 예컨대 포비돈 또는 히드록시프로필-메틸 셀룰로스 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘를 함유할 수 있다. 또한, 상기 형태는 임의로 투여 형태를 설하, 혀, 구강, 또는 잇몸 점막에 부착시키는 기능을 수행할 수 있는 생분해성 중합체성 담체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프레노르핀은 필름 또는 스트립(strip)의 형태로 겔로 제제화될 수 있다. 필름은 구강 내에서 표면과 접촉한 후 신속하게, 예를 들어 약 0.5초 내지 120초 내에 붕해될 수 있어야 한다. 특정 실시양태에서, 필름은 약 0.5초 내지 약 60초 내에, 또는 약 5초 미만, 또는 약 10초 미만, 또는 약 15초 미만, 또는 약 20초 미만, 또는 약 30초 미만, 또는 약 45초 미만 내에 붕해될 수 있다.
필름은 구강 내의 습윤 표면에 부착하는 친수성 (수용성 및 수팽창성) 중합체를 포함할 수 있다. 중합체성 담체는 특히 아크릴산 중합체, 가수분해형 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 구아 검, 펙틴; 전분, 및 셀룰로스 중합체로부터 선택될 수 있다.
점막 정제 또는 필름은 또한 그가 적용되는 점막 조직, 예를 들어 구강, 혀, 잇몸, 또는 설하 점막을 통해 부프레노르핀이 투과하는 비율을 증가시키는 투과 향상제를 포함할 수 있다. 투과 향상제는 특히 디메틸술폭시드 ("DMSO"), 디메틸 포름아미드 ("DMF"), N,N-디메틸아세트아미드 ("DMA"), 데실메틸술폭시드 ("C10MSO"), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트 ("PEGML"), 글리세롤 모노라우레이트, 레시틴, 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온, 알콜, 및 계면활성제로부터 선택될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것으로서, 본원에서 설명되고 특허청구되는 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 당업자의 능력 범위 내에서 이루어질 수 있는 현재 알려져 있거나 나중에 개발된 모든 동등물의 치환 및 제제의 변화 또는 실험 설계의 작은 변화를 포함하는 상기 본 발명의 변형은 본원에 포함되는 본 발명의 범위 내에 해당함을 이해하여야 한다.
실시예
아래 실시예 및 관련 도면에서: 모르핀 술페이트를 모르핀, 모르핀 술페이트 및 MS로서 칭하고; 부프레노르핀 유리 염기를 부프레노르핀, 부프레노르핀 유리 염기 및 bup로서 칭하고; 옥시코돈 히드로클로라이드를 옥시코돈, 옥시코돈 히드로클로라이드 및 oxy로서 칭한다.
실시예 1
GI 통과에 대한 모르핀 단독의 효과
실시예 1A
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트, 200-230 g; n=10/군.
모르핀 술페이트 (1-10 mg/kg) 또는 0.9% 생리 염수 (비히클)를 시험 대상체에 피하 (SC) 투여하였다. 0.5시간 후에, 챠콜 식이(charcoal meal) (1 ml/100 그램)를 시험 대상체에 경구 투여하였다 (PO).
챠콜 식이 1시간 후에, 시험 대상체를 CO2로 안락사시키고, 위장관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리(leading edge)까지의 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 일원(one-way) ANOVA에 이은 던넷(Dunnett) 다중 비교 검정 (여기서, *P<0.05, **P<0.01 및 ***P<0.001)을 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균±S.E.M으로서 나타낸다. 도 1a에 제시된 결과는 비히클 처리 동물에 비해 모르핀 처리 후 챠콜 식이가 이동한 소장의 % 감소에 의해 입증된 바와 같이 모르핀이 위장 통과를 감소시킴을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 1B
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군.
모르핀 술페이트 (1-10 mg/kg) 또는 0.9% 생리 염수 (비히클)를 시험 대상체에 SC 투여하였다. 0.5시간 후에, 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 시험 대상체에 PO 투여하였다. 챠콜 식이 1시간 후에, 시험 대상체를 CO2로 안락사시키고, 위를 제거하고 칭량하였다. 데이터를 일원 ANOVA에 이은 던넷 다중 비교 검정 (여기서, *P<0.05, **P<0.01 및 ***P<0.001)을 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균±S.E.M으로서 나타낸다. 결과를 도 1b에 제시한다. 도 1b에 제시된 결과는 위 배출 지연로 인한 증가된 위 중량에 의해 입증된 바와 같이 모르핀이 위장 통과를 감소시킴을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 2
래트 핫 플레이트 검정에서 반응 잠재기(Latency)에서 모르핀의 효과
실시예 2A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군.
모르핀 술페이트 (1-10 mg/kg)를 0.9% 생리 염수 용액 (NSS)(비히클) 내에 용해시키고, 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 데이터를 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 검정을 이용하는 이원(two-way) ANOVA (***P <0.001)에 의해 분석하였다.
도 2a에 제시된 결과는 침해방어성(nocifensive) 반응에 대한 증가된 잠재기에 의해 입증된 바와 같이 모르핀이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 2B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군.
모르핀 술페이트 (1-10 mg/kg)를 0.9% 생리 염수 용액 (NSS) (비히클) 내에 용해시키고, 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. %MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프(cutoff)-기준선). 데이터를 본페로니 다중 비교 검정 (***P<0.001)을 이용하여 분석하였다.
도 2b에 제시된 결과는 최대 가능 효과 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 증가에 의해 입증된 바와 같이 모르핀이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 3
래트 꼬리 치기(Tail Flick ) 검정에서 반응 잠재기에서 모르핀의 효과
실시예 3A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군.
모르핀 술페이트 (1-10 mg/kg)를 0.9% 생리 염수 용액 (NSS) (비히클) 내에 용해시키고, 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 데이터를 본페로니 사후(post-hoc) 검정을 이용하는 이원 ANOVA (*P<0.05, ***P<0.001)에 의해 분석하였다.
도 3a에 제시된 결과는 침해방어성 반응에 대한 증가된 잠재기에 의해 입증된 바와 같이 모르핀이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 3B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군.
모르핀 술페이트 (1-10 mg/kg)를 0.9% 생리 염수 용액 (NSS) (비히클) 내에 용해시키고, 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. %MPE = 최대 가능 효과의 %. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프 (20 s)-기준선)*100. 데이터를 본페로니 사후 검정을 이용하는 이원 ANOVA (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001)에 의해 분석하였다.
도 3b에 제시된 결과는 최대 가능 효과의 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 증가에 의해 입증된 바와 같이 모르핀이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 4
GI 통과에 대한 부프레노르핀 단독의 효과
실시예 4A
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 220-240 g; n=10/군.
모르핀 술페이트 (10 mg/kg), 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg) (Bup), 또는 25% 히드록실프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD; 비히클)을 시험 대상체에 SC 투여하였다. 0.5시간 후에, 시험 대상체에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다.
챠콜 식이 1시간 후에, 시험 대상체를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 일원 ANOVA에 이은 본페로니 다중 비교 검정 (여기서, 비히클에 대해 *P<0.05, **P<0.01 및 ****P<0.001)을 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 4a에 제시된 결과는 비히클 처리 동물에 비해 부프레노르핀 처리 후 챠콜 식이가 이동한 소장의 % 감소에 의해 입증된 바와 같이 부프레노르핀이 위장 통과를 감소시킴을 증명한다. 효과는 모르핀 또는 옥시코돈에 비해 크기가 더 적었고, "바닥 효과(floor effect)"가 관찰되어, 증가하는 용량에서 GI 통과의 추가 지체는 관찰되지 않았다.
실시예 4B
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 203-235 g; n=10-11/군.
래트에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)의 PO 투여 1시간 전에 부프레노르핀/Bup 또는 비히클 (25% HPBCD)을 PO 투여한 한편, 일부 다른 래트에는 챠콜 식이 0.5시간 전에 10 mg/kg의 모르핀 술페이트를 투여하였다. 챠콜 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 사후-검정 (Post-Test)을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, 비히클에 대해 ****P<0.0001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 4b에 제시된 결과는 3-100 mg/kg PO Bup이 단독으로 래트에서 GI 통과를 변경시키지 않음을 증명한다.
실시예 5
래트 핫 플레이트 검정에서 반응 잠재기에서 부프레노르핀의 효과
실시예 5A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 225-253 g; n=10/군.
부프레노르핀 유리 염기 (0.01-1 mg/kg)를 25% HPBCD (비히클) 내에 제제화하였다. 모르핀 술페이트 (10 mg/kg) (양성 대조군)를 0.9% NSS (비히클) 내에 용해시켰다. 제제를 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, *P<0.05 및 ***P<0.001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 5a에 제시된 결과는 침해방어성 반응에 대한 증가된 잠재기에 의해 입증된 바와 같이 부프레노르핀이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 5B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 225-253 g; n=10/군.
부프레노르핀 유리 염기 (0.01-1 mg/kg)를 25% HPBCD (비히클) 내에 제제화하였다. 모르핀 술페이트 (10 mg/kg)를 0.9% NSS (비히클) 내에 용해시켰다. 제제를 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. %MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프 (30 s)-기준선). 데이터를 사후 분석을 위한 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, *P<0.05 및 ***P<0.001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+SEM으로서 나타낸다.
도 5b에 제시된 결과는 최대 가능 효과의 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 증가에 의해 입증된 바와 같이 부프레노르핀이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 5C
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 217-249 g; n=10-21/군.
부프레노르핀/Bup 또는 비히클 (25% HPBCD)을 시험 1시간 전에 PO 투여하였다. 양성 대조군 (0.9% NS 중의 모르핀 술페이트)을 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 래트를 1일 전 (BL), 및 이어서 투여 1, 3 및 5시간 후에 평가하였다. 핫 플레이트를 52℃로 설정하고, 컷오프는 30초였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, 비히클에 대해 *P<0.05, ***P<0.001 및 ****P<0.0001)에 의해 분석하였다. 데이터를 2개의 합한 연구의 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 5c에 제시된 결과는 부프레노르핀이 MED 3 mg/kg에서 급성 통증을 완화시키는 것을 증명한다.
실시예 6
래트 꼬리 치기 검정에서 반응 잠재기에서 부프레노르핀의 효과
실시예 6A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군
부프레노르핀 유리 염기 (0.01-1 mg/kg)를 0.9% NSS (비히클) 내에 제제화하였다. 모르핀 술페이트 (10 mg/kg)를 0.9% NSS (비히클) 내에 용해시켰다. 제제를 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (*P<0.05, ***P<0.001)에 의해 분석하였다.
도 6a에 제시된 결과는 침해방어성 반응에 대한 증가된 잠재기에 의해 입증된 바와 같이 부프레노르핀이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 6B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군.
부프레노르핀 유리 염기 (0.01-1 mg/kg)를 25% HPBCD (비히클) 내에 제제화하였다. 모르핀 술페이트 (10 mg/kg)를 0.9% NSS (비히클) 내에 용해시켰다. 제제를 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. %MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프(20 s)-기준선)*100. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (***P<0.001)에 의해 분석하였다.
도 6b에 제시된 결과는 최대 가능 효과 (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 부프레노르핀 %를 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 6C
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 217-261 g; n=10-21/군.
부프레노르핀 염기/Bup 또는 비히클 (25% HPBCD)을 시험 1시간 전에 PO 투여하였다. 양성 대조군 (0.9% NS 중 모르핀 술페이트)을 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 래트를 1일 전 (BL) 및 이어서 투여 1, 3 및 5시간 후에 평가하였다. 꼬리 치기를 40 강도로 컷오프를 20초로 설정하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, *P<0.05, ***P<0.001 및 ****P<0.0001)에 의해 분석하였다. 데이터를 2개의 합한 연구의 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 6c에 제시된 결과는 부프레노르핀이 MED≤1 mg/kg PO에서 급성 통증을 완화시키는 것을 증명한다.
실시예 7
GI 통과에 대한 옥시코돈의 효과
실시예 7A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 207-255 g; n=10/군.
챠콜 식이 (1 ml/100 그램)의 PO 투여의 0.5시간 (모르핀) 또는 1시간 (옥시코돈, 비히클) 전에 모르핀 술페이트 (10 mg/kg), 옥시코돈 히드로클로라이드 (0.3-5 mg/kg) 또는 염수 (비히클)를 SC 투여하였다. 1시간 후에, 래트를 CO2로 안락사시키고, 위장을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 일원 ANOVA에 이은 던넷 다중 비교 검정 (여기서, ***P<0.001)을 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 7a에 제시된 결과는 비히클 처리 동물에 비해 옥시코돈 처리 후 챠콜 식이가 이동한 소장의 % 감소에 의해 입증된 바와 같이 옥시코돈이 위장 통과를 감소시킴을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 7B
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 207-255 g; n=10/군.
챠콜 식이 (1 ml/100 그램)의 PO 투여의 0.5 hr (모르핀) 또는 1시간 (옥시코돈, 비히클) 전에 모르핀 술페이트 (양성 대조군), 옥시코돈 HCl, 또는 염수 (비히클)를 SC 투여하였다. 1시간 후에, 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 일원 ANOVA에 이은 던넷 다중 비교 검정 (여기서, ***P<0.001)을 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
결과를 도 7b에 제시한다.
실시예 7C
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 225-255 g; n=10/군.
챠콜 식이 (1 ml/100 그램)의 PO 투여의 0.5 hr (모르핀) 또는 1시간 (옥시코돈 HCl, 비히클) 전에 옥시코돈 HCl 또는 물 (비히클)을 PO 투여한 반면, 모르핀 술페이트 (양성 대조군)를 SC 투여하였다. 1시간 후에, 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 일원 ANOVA에 이은 던넷 다중 비교 검정 (여기서, **P<0.01 및 ***P<0.001)을 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
결과를 도 7c에 제시한다.
실시예 7D
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 시험일에 197-252 g; n=9-11/군.
래트에게 옥시코돈 HCl/Oxy 또는 비히클 (물)을 5일 동안 1일 1회 PO 투여하였다 (만성). 추가의 군에는 제5일에 1회만 투여하였다 (급성). oxy 투여의 1시간 후에, 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다. 챠콜 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 일원 ANOVA (여기서, 비히클 (만성)에 대해 *P<0.05, ****P<0.0001, 옥시코돈 (급성)에 대해 ###)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 7d에 제시된 결과는 옥시코돈 반복 투여가 GI 통과의 억제에 대한 그의 급성 효과에 대해 일부 내성을 일으킴을 증명한다.
실시예 8
래트 핫 플레이트 검정에서 반응 잠재기에서 옥시코돈의 효과
실시예 8A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 234-279 g; n=10/군.
옥시코돈 히드로클로라이드 (0.3-5 mg/kg)를 0.9% 생리 염수 용액 (NSS) (비히클) 내에 용해시키고, 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 핫 플레이트를 52℃로 설정하고, 컷오프는 30초였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, ****P< 0.0001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 8a에 제시된 결과는 침해방어성 반응에 대한 증가된 잠재기에 의해 입증된 바와 같이 옥시코돈이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 8B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 234-279 g; n=10/군.
화합물을 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 옥시코돈 히드로클로라이드 (0.3-5 mg/kg)를 0.9% 생리 염수 용액 (NSS) (비히클) 내에 용해시키고, 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 핫 플레이트를 52℃로 설정하고, 컷오프는 30초였다. %MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프 (30 s)-기준선). 데이터를 사후 분석을 위한 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (****P<0.000)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+SEM으로서 나타낸다.
도 8b에 제시된 결과는 최대 가능 효과 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 증가에 의해 입증된 바와 같이 옥시코돈이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 8C
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군
옥시코돈 HCl을 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 열 잠재기를 1일 전 (BL) 및 이어서 옥시코돈 투여 1, 3 및 5시간 후에 평가하였다. 핫 플레이트를 52℃로 설정하고, 컷오프는 30초였다. 옥시코돈을 0.9% NS (비히클) 내에 용해시켰다. 주: 10 mg/kg에서, 10마리 중 4마리가 3 hr 시점에서 죽은 채 발견되었다. 데이터를 사후 분석을 위한 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, ***P<0.001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+SEM으로서 나타낸다.
도 8c에 제시된 결과는 옥시코돈이 래트에서 급성 통증을 완화시키는 것 (MED = 3 mg/kg SC)을 증명한다.
실시예 8D
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 226-251 g; n=10/군.
옥시코돈 HCl을 시험 1시간 전에 PO 투여한 반면, 모르핀 술페이트 (양성 대조군)를 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 행동을 1일 전 (BL) 및 이어서 화합물 투여 1, 3, 5 및 24시간 후에 평가하였다. 핫 플레이트를 52℃로 설정하고, 컷오프는 30초였다. 옥시코돈을 물 (비히클)에 용해시킨 반면, 모르핀 술페이트를 0.9% NS 내에 용해시켰다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, ****P<0.0001)에 의해 분석하였다.
도 8d에 제시된 결과는 옥시코돈이 래트에서 급성 통증을 완화시키는 것 (MED = 10 mg/kg PO)을 증명한다.
실시예 9
래트 꼬리 치기 검정에서 반응 잠재기에서 옥시코돈의 효과
실시예 9A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 234-279 g; n=10/군.
옥시코돈 히드로클로라이드 (0.3-5 mg/kg)를 0.9% 생리 염수 용액 (NSS) (비히클) 내에 용해시키고, 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (****P<0.001)에 의해 분석하였다.
도 9a에 제시된 결과는 침해방어성 반응에 대한 증가된 잠재기에 의해 입증된 바와 같이 옥시코돈이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 9B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 234-279 g; n=10/군.
옥시코돈 히드로클로라이드 (0.3-5 mg/kg)를 0.9% 생리 염수 용액 (NSS) (비히클) 내에 용해시키고, 비히클에 대한 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. %MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프(20 s)-기준선)*100. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (****P<0.001)에 의해 분석하였다.
도 9b에 제시된 결과는 최대 가능 효과 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 증가에 의해 입증된 바와 같이 옥시코돈이 진통을 제공함을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 9C
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 200-230 g; n=10/군.
옥시코돈 HCl 및 비히클을 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 래트를 1일 전 (BL) 및 이어서 옥시코돈 투여의 1, 3 및 5시간 후에 평가하였다. 꼬리 치기를 40의 강도로 설정하고, 컷오프는 20초였다. 옥시코돈을 0.9% (비히클) 내에 용해시켰다. 주: 10 mg/kg 투여군에 대해, 10마리 래트 중 4마리가 3 hr 시점에서 죽은 채 발견되었다. 데이터를 이원 ANOVA)에 이어 본페로니 다중 비교 검정 (여기서, *P<0.05 및 ****P<0.001)에 의해 분석하였다.
도 9c에 제시된 결과는 옥시코돈이 래트에서 급성 통증을 완화시키는 것 (MED = 3 mg/kg SC)을 증명한다.
실시예 9D
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 226-251 g; n=10/군.
옥시코돈 HCl을 시험 1시간 전에 PO 투여한 반면, 모르핀 술페이트 (양성 대조군)를 시험 1시간 전에 SC 투여하였다. 행동을 투여 1일 전 (BL), 및 이어서 화합물 투여의 1, 3, 5 및 24시간 후에 평가하였다. 꼬리 치기를 40의 강도로 설정하고, 20초를 컷오프로서 사용하였다. 옥시코돈을 물 (비히클)에 용해시킨 반면, 모르핀을 0.9% NS 내에 용해시켰다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 및 ****P<0.0001)에 의해 분석하였다.
도 9d에 제시된 결과는 옥시코돈이 래트에서 급성 통증을 완화시키는 것 (MED = 10 mg/kg PO)을 증명한다.
실시예 10
GI 통과의 모르핀-유도된 억제에 대한 부프레노르핀의 효과
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 220-240 g; n=8-21/군.
부프레노르핀 유리 염기 (0.0005-1 mg/kg) (Bup) 또는 25% 히드록실프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD; 비히클)을 시험 대상체에 SC 투여하였다. 1시간 후에, 10 mg/kg 모르핀 술페이트 또는 염수의 SC 용량을 투여하였다. 모르핀 또는 염수 주사 0.5시간 후에, 시험 대상체에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다.
챠콜 식이 1시간 후에, 시험 대상체를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 일원 ANOVA (비히클/염수에 대해 *P<0.05, ***P<0.001 및 비히클/모르핀에 대해 ###P<0.001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균±S.E.M으로서 나타낸다. 도 10에 제시된 결과는 모르핀에 앞서 투여될 때 부프레노르핀이 GI 통과의 모르핀 유도된 지체를 예방하는 것을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 11
래트 GI 통과에 대한 모르핀 공투여에 대한 부프레노르핀의 효과
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 226-260 g; n=10/군.
10 mg/kg 모르핀 술페이트 또는 염수의 SC 용량 직전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.0005-1 mg/kg) (Bup) 또는 25% 히드록실프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD; 비히클)을 시험 대상체에 SC 투여하였다 (공투여; 상이한 부위). 모르핀 주사 0.5시간 후에, 시험 대상체에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다.
챠콜 식이 1시간 후에, 시험 대상체를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 일원 ANOVA (비히클/염수에 대해 *P<0.05, ****P<0.0001 및 비히클/모르핀에 대해 ####P<0.0001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균±S.E.M으로서 나타낸다. 도 11에 제시된 결과는 모르핀과 공투여될 때 부프레노르핀이 GI 통과의 모르핀 유도된 지체를 예방하는 것을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 12
래트 핫 플레이트 검정에서 반응 잠재기에서 부프레노르핀 및 모르핀의 효과
실시예 12A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 220-243 g; n=10/군.
부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg)를 25% HPBCD (비히클) 내에 제제화한 반면, 모르핀 술페이트 (10 mg/kg) (양성 대조군)를 0.9% NSS (비히클) 내에 용해시켰다.
모르핀 술페이트 (10 mg/kg)를 투여하기 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg)를 SC 투여하였다. 래트를 투여 1일 전, 이어서 모르핀 투여 1.5, 3 및 5시간 후에 열 잠재기에 대해 평가하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, 비히클+비히클에 비해 ****P<0.0001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 12a에 제시된 결과는 모르핀 단독에 비해 침해방어성 반응에 대한 잠재기의 통계상 유의한 감소에 의해 입증된 바와 같이, 모르핀에 앞서 투여될 때 부프레노르핀이 모르핀의 진통 효능을 일부 침해하는 것을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 12B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 220-243 g; n=10/군.
부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg)를 25% HPBCD (비히클) 내에 제제화한 반면, 모르핀 술페이트 (10 mg/kg) (양성 대조군)를 0.9% NSS (비히클) 내에 용해시켰다. 모르핀 술페이트 (10 mg/kg) 투여 1시간 전에, 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg)를 SC 투여하였다. 래트를 모르핀 투여 1.5, 3 및 5시간 후에 열 잠재기에 대해 평가하였다. %MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프 (30 s)-기준선). 데이터를 사후 분석을 위한 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, **P< 0.01 및 ****P<0.0001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+SEM으로서 나타낸다.
도 12b에 제시된 결과는 모르핀 단독에 비해 최대 가능 효과의 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 통계상 유의한 감소에 의해 입증된 바와 같이, 모르핀에 앞서 투여된 부프레노르핀이 모르핀의 진통 효능을 일부 침해하는 것을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 13
래트 꼬리 치기 검정에서 반응 잠재기에서 부프레노르핀 및 모르핀의 효과
실시예 13A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 198-243 g; n=10/군.
부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg)를 25% HPBCD (비히클) 내에 제제화한 반면, 모르핀 술페이트 (10 mg/kg) (양성 대조군)를 0.9% NSS (비히클) 내에 용해시켰다. 모르핀 술페이트 (10 mg/kg) 투여 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg)를 SC 투여하였다. 래트를 투여 1일 전, 이어서 모르핀 투여 1.5, 3 및 5시간 후에 꼬리 치기 잠재기에 대해 평가하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, 비히클+비히클에 비해 ****P<0.0001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 13a에 제시된 결과는 모르핀 단독에 비해 침해방어성 반응에 대한 잠재기의 통계상 유의한 감소에 의해 입증된 바와 같이, 모르핀에 앞서 투여된 부프레노르핀이 모르핀의 진통 효능을 일부 침해하는 것을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 13B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 198-243 g; n=10/군.
부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg)를 25% HPBCD (비히클) 내에 용해시킨 반면, 모르핀 술페이트 (10 mg/kg) (양성 대조군)를 0.9% NSS (비히클) 내에 용해시켰다. 모르핀 술페이트 (10 mg/kg) 투여 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg)를 SC 투여하였다. 래트를 모르핀 투여 1.5, 3 및 5시간 후에 열 잠재기에 대해 평가하였다. %MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프(20 s)-기준선)*100. 데이터를 사후 분석을 위한 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, *P<0.05 및 ****P<0.001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+SEM으로서 나타낸다.
도 13b에 제시된 결과는 모르핀 단독에 비해 최대 가능 효과의 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 통계상 유의한 감소에 의해 입증된 바와 같이, 모르핀에 앞서 투여된 부프레노르핀이 모르핀의 진통 효능을 일부 침해하는 것을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다.
실시예 14
GI 통과에 대한 부프레노르핀 및 옥시코돈의 효과
실시예 14A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 211-236 g; n=10/군.
래트에게 8 mg/kg 옥시코돈 히드로클로라이드, 10 mg/kg 모르핀 술페이트, 또는 비히클 (0.9% 염수)의 SC 투여 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-0.5 mg/kg) 또는 비히클 (25% HPBCD)을 SC 투여하였다. 0.5 hr (모르핀의 경우) 또는 1시간 (다른 처리) 후에, 래트에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다. 챠콜 투여 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 사후-검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, 비히클에 대해 **P<0.01, ****P<0.0001 및 비히클+옥시코돈에 대해 ####P<0.0001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 14a에 제시된 결과는 옥시코돈에 앞서 투여될 때 부프레노르핀이 GI 통과의 옥시코돈 유도된 지체를 예방하는 것을 증명한다. 상기 효과는 증가하는 용량에서 보다 큰 효과 크기가 관찰되어 용량 의존적이었다. 부프레노르핀은 GI 통과의 모르핀 유도된 지체에 비해 GI 통과의 옥시코돈 유도된 지체에 대해 더 큰 효력 (즉, 보다 저용량에서 관찰된 유의한 효과)을 보인다.
실시예 14B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 211-236 g; n=10/군.
래트에게 8 mg/kg 옥시코돈 히드로클로라이드, 10 mg/kg 모르핀 술페이트, 또는 비히클 (0.9% 염수)의 SC 용량 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.5-3) 또는 비히클 (25% HPBCD)을 SC 투여하였다. 0.5 hr (모르핀의 경우) 또는 1시간 (다른 처리) 후에, 래트에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다. 챠콜 투여 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 사후-검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, 비히클에 대해 **P<0.01, ****P<0.0001 및 비히클+oxy에 대해 ####P<0.0001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 14b에 제시된 결과는 옥시코돈에 앞서 투여될 때 부프레노르핀이 GI 통과의 옥시코돈 유도된 지체를 예방하는 것을 증명한다. "천장 효과(ceiling effect)"가 관찰되어, 증가하는 용량의 부프레노르핀이 보다 큰 크기의 효과를 생성하지 않았다.
실시예 15
래트 GI 통과의 옥시코돈-유도된 억제에 대한 PO 부프레노르핀의 효과
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 224-253 g; n=10 또는 11/군.
100 mg/kg 옥시코돈 또는 물의 경구 투여 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (30-300 mg/kg) (Bup) 또는 25% 히드록실프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD; 비히클)을 시험 대상체에게 경구 투여하였다. 경구 옥시코돈 투여 1시간 후에, 시험 대상체에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다.
챠콜 식이 1시간 후에, 시험 대상체를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 사후-검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, veh+veh에 대해 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 및 ****P<0.0001 및 veh+옥시코돈에 대해 ####P<0.0001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
결과를 도 15에 제시한다.
실시예 16
래트 GI 통과에 대한 경구 PO 부프레노르핀 및 경구 옥시코돈 투여의 효과
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 226-265 g; n=10/군.
100 mg/kg 옥시코돈 또는 물의 경구 투여 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (3-30 mg/kg) (Bup) 또는 25% 히드록실프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD; 비히클)을 시험 대상체에게 경구 투여하였다. 경구 옥시코돈 투여 1시간 후에, 시험 대상체에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다.
챠콜 식이 1시간 후에, 시험 대상체를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 사후-검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, 비히클+비히클에 대해 *P<0.05, **P<0.01, ****P<0.0001 및 veh+oxy에 대해 #P<0.05)을 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
결과를 도 16에 제시한다.
실시예 17
래트 핫 플레이트 검정에서 반응 잠재기에서 부프레노르핀 및 옥시코돈의 효과
실시예 17A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 227-252 g; n=10/군.
8 mg/kg 옥시코돈 또는 비히클 (0.9% 염수)의 SC 주사 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-1 mg/kg) 또는 비히클 (25% HPBCD)을 SC 투여하였다. 래트를 옥시코돈 주사 1시간 후에 시험하였다. 핫 플레이트를 52℃로 설정하고, 컷오프는 30초였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, veh+oxy에 대해 ####P<0.0001)에 의해 분석하였다. 모든 oxy-투여군은 1시간 (P<0.0001) 및 3시간 (*P<0.05)에서 비히클+비히클과 유의하게 상이하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 17a에 제시된 결과는 옥시코돈 단독에 비해 침해방어성 반응에 대한 잠재기의 통계상 유의한 감소에 결여에 의해 입증된 바와 같이, 옥시코돈에 앞서 투여될 때 부프레노르핀이 옥시코돈의 진통 효능을 침해하지 않는 것을 증명한다. 중요하게는, 동일한 용량 범위가 GI 통과의 옥시코돈 유도된 지체의 예방에 효과적이었다.
실시예 17B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 227-252 g; n=10/군.
옥시코돈 또는 비히클 (0.9% 염수)의 SC 주사 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-0.5 mg/kg) 또는 비히클 (25% HPBCD)을 SC 투여하였다. 래트를 옥시코돈 주사 1시간 후에 시험하였다. 핫 플레이트를 52℃로 설정하고, 컷오프는 30초였다.
%MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프 (30 s)-기준선). 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, 비히클+옥시코돈에 대해 ####P<0.0001)에 의해 분석하였다. ****P<0.0001은 1시간에서 veh+veh과 유의하게 상이하였다 (P<0.0001). 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 17b에 제시된 결과는 옥시코돈 단독에 비해 최대 가능 효과의 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 통계상 유의한 감소의 결여에 의해 입증된 바와 같이, 옥시코돈에 앞서 투여될 때 부프레노르핀이 옥시코돈의 진통 효능을 침해하지 않는 것을 증명한다. 중요하게는, 동일한 용량 범위가 GI 통과의 옥시코돈 유도된 지체의 예방에 효과적이었다.
실시예 18
꼬리 치기 검정에서 반응 잠재기에서 부프레노르핀 및 옥시코돈의 효과
실시예 18A
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 209-242 g; n=10/군.
8 mg/kg 옥시코돈 또는 비히클 (0.9% 염수)의 SC 주사 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-0.5 mg/kg) 또는 비히클 (25% HPBCD)을 SC 투여하였다. 래트를 옥시코돈 주사 1시간 후에 시험하였다. 꼬리 치기를 40 강도로 설정하고, 컷오프는 20초였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, veh+oxy에 대해 ##P<0.0001)에 의해 분석하였다. ****P<0.0001은 1시간에서 비히클+비히클과 유의하게 상이하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 18a에 제시된 결과는 옥시코돈 단독에 비해 침해방어성 반응에 대한 잠재기의 통계상 유의한 감소에 결여에 의해 입증된 바와 같이, 옥시코돈에 앞서 투여될 때 부프레노르핀이 옥시코돈의 진통 효능을 침해하지 않는 것을 증명한다. 중요하게는, 동일한 용량 범위가 GI 통과의 옥시코돈 유도된 지체의 예방에 효과적이었다.
실시예 18B
대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 227-252 g; n=10/군.
옥시코돈 또는 비히클 (0.9% 염수)의 SC 주사 1시간 전에 부프레노르핀 유리 염기 (0.005-0.5 mg/kg) 또는 비히클 (25% HPBCD)을 SC 투여하였다. 래트를 옥시코돈 주사 1시간 후에 시험하였다. 꼬리 치기를 40 강도로 설정하고, 컷오프는 20초였다.
%MPE = 최대 가능 효과%. %MPE = (시험 잠재기-기준선)/(컷오프 (30 s)-기준선). 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA (여기서, 비히클+옥시코돈에 대해 #P<0.05 및 비히클+비히클에 대해 ****P<0.0001)에 의해 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 18b에 제시된 결과는 옥시코돈 단독에 비해 최대 가능 효과의 % (침해방어성 반응에 대한 잠재기의 정규화 변환)의 통계상 유의한 감소의 결여에 의해 입증된 바와 같이, 옥시코돈에 앞서 투여될 때 부프레노르핀이 옥시코돈의 진통 효능을 침해하지 않는 것을 증명한다. 중요하게는, 동일한 용량 범위가 GI 통과의 옥시코돈 유도된 지체의 예방에 효과적이었다.
실시예 19
급성 진통에 대한 부프레노르핀 및 옥시코돈 공투여의 효과
실시예 19A
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 209-242 g, n=10/군
옥시코돈 HCl (8 mg/kg), 부프레노르핀 유리 염기 (0.005 mg/kg-0.5 mg/kg) (Bup) 또는 25% 히드록실프로필-베타-시클로덱스트린/염수 (HPBCD/염수; 비히클)를 비록 상이한 부위이지만 피하 (SC) 공투여하였다. 래트를 1일 전 (BL) 및 이어서 공투여 1, 3, 및 5시간 후에 평가하였다. 꼬리 치기를 40 강도로 설정하고, 컷오프는 20초였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA에 의해 분석하였고, 여기서 모든 군은 1시간에서 veh+veh과 유의하게 상이하였다 (****P<0.0001). 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 19a에 제시된 결과는 부프레노르핀 예비처리가 8 mg/kg 옥시코돈의 진통 효과를 약화시키지 않음을 증명한다.
실시예 19B
옥시코돈 HCl (8 mg/kg), 부프레노르핀 유리 염기 (0.005 mg/kg-0.5 mg/kg) (Bup) 또는 25% 히드록실프로필-베타-시클로덱스트린/염수 (HPBCD/염수; 비히클)를 비록 상이한 부위이지만 피하 (SC) 공투여하였다. 래트를 1일 전 (BL) 및 이어서 공투여 1, 3, 및 5시간 후에 평가하였다. 핫 플레이트를 52℃로 설정하고, 컷오프는 30초였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 이용하는 이원 ANOVA에 의해 분석하였고, 여기서 모든 군은 1시간에서 veh+veh과 유의하게 상이하였다 (****P<0.0001 및 veh+8 mg/kg 옥시코돈에 대해 ####P<0.0001 및 ###P<0.001). 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 19b에 제시된 결과는 부프레노르핀 예비처리가 8 mg/kg 옥시코돈의 진통 효과를 약화시키지 않음을 증명한다.
실시예 20
래트에서 GI 통과의 옥시코돈 -유도된 억제에 대한 부프레노르핀 예비처리의 효과
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 211-236 g, n=10-20/군
래트에게 부프레노르핀 유리 염기 (0.005 mg/kg-3 mg/kg) (Bup) 또는 25% 히드록실프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD 비히클), 10 mg/kg 모르핀, 또는 비히클 (0.9% 염수)을 투여하고, ½시간 (모르핀의 경우에) 또는 1시간 (다른 모든 처리) 후에, 래트에게 챠콜 식이 (1 ml/100 g)를 PO 투여하였다. 챠콜 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 사후-검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, veh+veh에 대해 **P<0.01, ****P<0.0001, 및 veh+옥시코돈에 대해 ####P<0.0001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 20에 제시된 결과는 0.05 mg/kg SC 부프레노르핀이 SC 옥시코돈의 변비유발 효과를 약화시키는 것을 증명한다.
실시예 21
래트에서 GI 통과에 대한 부프레노르핀+옥시코돈 SC 공투여의 효과
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 211-236 g, n=10-20/군
SC 부프레노르핀; BUP 또는 염수 직전에 옥시코돈 또는 비히클 (25% HPBCD)을 SC 투여하였다 (공투여; 상이한 부위). 1시간 후에, 래트에게 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다. 챠콜 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 226-258g; n=10/군. 데이터를 본페로니 사후-검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, veh+veh에 대해 ***P<0.001 및 ****P<0.0001, 및 veh+옥시코돈에 대해 ###P<0.001, ####P<0.0001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 21에 제시된 결과는 공투여될 때, 0.005 mg/kg SC 부프레노르핀이 SC 옥시코돈의 변비유발 효과를 약화시킬 수 있음을 증명한다.
실시예 22
래트에서 GI 통과의 옥시코돈 -유도된 억제에 대한 부프레노르핀 PO 예비처리의 효과 요약
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 223-250 g; n=10-41/군 (합한 4개의 연구).
래트에게 부프레노르핀/Bup 또는 비히클 (25% HPBCD)을 PO 투여하였다. 1시간 후에, 래트에게 옥시코돈/Oxy 또는 비히클 (물을 PO 투여하였다). Oxy 또는 veh 1시간 후에, 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다. 챠콜 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, 비히클+비히클에 대해 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 및 비히클+100 mg/kg 옥시코돈에 대해 #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001, ####P<0.0001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 22에 제시된 결과는 3 mg/kg가 경구 옥시코돈의 변비유발 효과를 약화시키는 최저 PO 용량임을 증명한다 (합한 데이터 세트).
실시예 23
옥시코돈 반복 투여 이후 래트에서 GI 통과의 옥시코돈 -유도된 약화에 대한 단일 Bup 투여의 효과
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 시험일에 203-253 g; n=9- 0/군.
래트에게 옥시코돈/Oxy 또는 염수를 5일 동안 1일 1회 SC 투여하였다. 제5일에, 부프레노르핀/Bup 또는 비히클 (25% HPBCD)을 마지막 옥시코돈 투여와 동시에 SC 투여하였다. 1시간 후에, 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다. 챠콜 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, 비히클+비히클에 대해 **P<0.01, ****P<0.0001 및 veh+oxy에 대해 #P<0.05)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 23에 제시된 결과는 급성 0.5 mg/kg 부프레노르핀 SC 투여가 GI 통과의 옥시코돈-유도된 억제를 역전시킴을 증명한다.
실시예 24
래트에서 GI 통과에 대한 반복된 부프레노르핀 및 옥시코돈 SC 투여 ( 공투여 )의 효과
시험 대상체: 수컷 스프라그-돌리 래트, 시험일에 202-250 g; n=9-11/군.
래트에게 옥시코돈/Oxy 또는 물 및 부프레노르핀/Bup 또는 비히클 (25% HPBCD)을 5일 동안 SC 공투여하였다. 각각의 제5회 투여의 1시간 후에, 챠콜 식이 (1 ml/100 그램)를 PO 투여하였다. 챠콜 1시간 후에, 모든 래트를 CO2로 안락사시키고, GI관을 위부터 맹장까지 제거하였다. 소장의 길이 및 챠콜의 선단 가장자리까지 거리 (cm)를 기록하였다. 데이터를 본페로니 다중 비교 검정을 사용하는 일원 ANOVA (여기서, 비히클+비히클에 대해 **P<0.01, ****P<0.0001 및 veh+oxy에 대해 #P<0.05, ####P<0.0001)를 이용하여 분석하였다. 데이터를 평균+S.E.M으로서 나타낸다.
도 24에 제시된 결과는 5일 동안 부프레노르핀의 SC 반복 투여가 GI 통과에 대한 옥시코돈의 효과를 약화시키기 위해 필요한 MED를 저하시킴을 증명한다 (0.05 mg 대 0.5 mg/kg).
본 발명은 본 발명의 몇몇 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되어서는 안 되고, 기능상 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있다. 실제로, 본원에 제시되고 설명된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 명백해질 것이고, 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
추가의 실시양태
1. 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 또 다른 오피오이드의 투여에 의해 유도된 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위한 유효량의 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 부프레노르핀.
2. 항목 1에 있어서, 다른 오피오이드가 진통 효과를 제공하기 위한 유효량으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
3. 항목 1에 있어서, 환자에게 다른 오피오이드와 병용하여 부프레노르핀이 투여되는 것인 부프레노르핀.
4. 항목 3에 있어서, 다른 오피오이드의 투여가 부프레노르핀의 투여 전에 개시되는 것인 부프레노르핀.
5. 항목 4에 있어서, 환자가 부프레노르핀의 투여 전에 만성 기준으로 다른 오피오이드의 투여를 개시하는 것인 부프레노르핀.
6. 항목 5에 있어서, 환자가 부프레노르핀의 투여 전에 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 보이는 것인 부프레노르핀.
7. 항목 6에 있어서, 부프레노르핀의 투여가 다른 오피오이드에 의해 유도된 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하는 것인 부프레노르핀.
8. 항목 1에 있어서, 다른 오피오이드의 투여가 부프레노르핀의 투여와 병용하여 개시되는 것인 부프레노르핀.
9. 항목 8에 있어서, 환자가 오피오이드 나이브인 부프레노르핀.
10. 항목 8에 있어서, 환자에게 만성 기준으로 다른 오피오이드가 투여되는 것인 부프레노르핀.
11. 항목 1에 있어서, 부프레노르핀의 투여가 다른 오피오이드의 투여 개시 전에 개시되는 것인 부프레노르핀.
12. 항목 1에 있어서, 다른 오피오이드의 Emax가 약 25% 초과인 부프레노르핀.
13. 항목 1에 있어서, 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 다형체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 부프레노르핀.
14. 항목 13에 있어서, 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기인 부프레노르핀.
15. 항목 1에 있어서, 부프레노르핀이 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
16. 항목 15에 있어서, 부프레노르핀이 약 24시간의 투여 간격으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
17. 항목 15에 있어서, 부프레노르핀이 약 3일의 투여 간격으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
18. 항목 15에 있어서, 부프레노르핀이 약 7일의 투여 간격으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
19. 항목 15에 있어서, 부프레노르핀이 약 5 mcg/hr의 비율로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
20. 항목 15에 있어서, 부프레노르핀이 5 mcg/hr 미만의 비율로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
21. 항목 1에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드와 동일한 경로로 투여되는 것인 부프레노르핀.
22. 항목 21에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 각각 경구, 경피, 설하, 협측, 치은, 직장, 피하, 근육내, 정맥내 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택된 경로로 투여되는 것인 부프레노르핀.
23. 항목 22에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 둘 다 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
24. 항목 23에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 두가지 별개의 투여 형태로 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
25. 항목 23에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 단일 투여 형태로 함께 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
26. 항목 25에 있어서, 단일 투여 형태가 고체 경구 투여 형태인 부프레노르핀.
27. 항목 26에 있어서, 고체 경구 투여 형태가 정제인 부프레노르핀.
28. 항목 26에 있어서, 고체 경구 투여 형태가 캡슐인 부프레노르핀.
29. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 둘 다 제어 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
30. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 둘 다 즉시 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
31. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드가 제어 방출을 위해 제제화되고, 부프레노르핀이 즉시 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
32. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드가 즉시 방출을 위해 제제화되고, 부프레노르핀이 제어 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
33. 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드와 상이한 경로로 투여되는 것인 부프레노르핀.
34. 항목 33에 있어서, 부프레노르핀 및 다른 오피오이드가 경구, 경피, 설하, 협측, 치은, 직장, 피하, 근육내, 정맥내 및 비경구로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 경로로 독립적으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
35. 항목 34에 있어서, 다른 오피오이드가 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
36. 항목 35에 있어서, 다른 오피오이드가 제어 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
37. 항목 35에 있어서, 다른 오피오이드가 즉시 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
38. 항목 35에 있어서, 부프레노르핀이 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
39. 항목 35에 있어서, 부프레노르핀이 구강점막 경로로 투여되는 것인 부프레노르핀.
40. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 약 1 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
41. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 약 0.5 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
42. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀 약 0.1 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
43. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비가 약 1:5 (w/w) 미만인 부프레노르핀.
44. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비가 약 1:10 (w/w) 미만인 부프레노르핀.
45. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비가 약 1:50 (w/w) 미만인 부프레노르핀.
46. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비가 약 1:100 (w/w) 미만인 부프레노르핀.
47. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈, 모르핀, 코데인, 옥시모르폰, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 트라마돌 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 부프레노르핀.
48. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 다른 오피오이드가 말초 제한된 오피오이드인 부프레노르핀.
49. 항목 48에 있어서, 말초 제한된 오피오이드가 로페라미드, 프라케파미드 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 부프레노르핀.
50. 항목 36에 있어서, 다른 오피오이드가 약 8시간 또는 약 12시간 또는 약 36시간의 투여 간격으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
51. 항목 36에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염인 부프레노르핀.
52. 항목 51에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
53. 항목 52에 있어서, 제어 방출 투여 형태가 약 10 mg 내지 약 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 것인 부프레노르핀.
54. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염인 부프레노르핀.
55. 항목 21 또는 항목 33에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
56. 항목 55에 있어서, 제어 방출 투여 형태가 약 10 mg 내지 약 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 것인 부프레노르핀.
57. 항목 21 또는 항목 33에 있어서, 다른 오피오이드가 트라마돌 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
58. 항목 57에 있어서, 트라마돌 히드로클로라이드가 약 100 mg 내지 약 300 mg의 양으로 존재하는 것인 부프레노르핀.
59. 항목 21 또는 항목 33에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시모르폰 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
60. 항목 59에 있어서, 옥시모르폰 히드로클로라이드가 약 5 mg 내지 약 40 mg 옥시모르폰 히드로클로라이드의 양으로 존재하는 것인 부프레노르핀.
61. 항목 21 또는 항목 33에 있어서, 다른 오피오이드가 히드로코돈 비타르트레이트인 부프레노르핀.
62. 항목 61에 있어서, 히드로코돈 비타르트레이트가 약 2 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인 부프레노르핀.
63. 항목 21 또는 항목 33에 있어서, 다른 오피오이드가 히드로모르폰 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
64. 항목 63에 있어서, 히드로모르폰 히드로클로라이드가 약 2 mg 내지 약 200 mg 히드로모르폰 히드로클로라이드의 양으로 존재하는 것인 부프레노르핀.
65. 항목 12에 있어서, 다른 오피오이드의 Emax가 약 40% 초과인 부프레노르핀.
66. 항목 12에 있어서, 부프레노르핀이 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 야기하거나 악화시키지 않는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
67. 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드의 진통 효과의 감소를 야기하지 않는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
68. 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드의 진통 효과의 실질적인 감소를 야기하지 않는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
69. 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드 단독에 의해 제공되는 진통에 비해 진통의 증가를 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
70. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응이 장 기능장애, 오심, 구토, 졸림, 어지럼증, 호흡 저하, 두통, 구강 건조, 진정, 땀흘림, 무력증, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 소양증, 두드러기, 요폐, 통각과민, 이질통, 신체 의존성 및 내성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 부프레노르핀.
71. 항목 70에 있어서, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응이 장 기능장애인 부프레노르핀.
72. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 변비인 부프레노르핀.
73. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 위 배출 감소인 부프레노르핀.
74. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 복부 경련인 부프레노르핀.
75. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 연축인 부프레노르핀.
76. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 복부팽창인 부프레노르핀.
77. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 위-장 통과 지연인 부프레노르핀.
78. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 딱딱하고 마른 대변의 형성인 부프레노르핀.
79. 항목 1에 있어서, 다른 오피오이드가 설사, 기침 또는 불안을 치료하기 위한 유효량으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
80. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 약 0.001 mcg/hr 내지 약 5 mcg/hr의 비율로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
81. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 점막에 투여되는 것인 부프레노르핀.
82. 항목 1에 있어서, 부프레노르핀이 약 10 mg 내지 약 160 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 옥시코돈 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
83. 항목 79에 있어서, 부프레노르핀 투여 간격이 약 3일 또는 약 7일이고, 옥시코돈 투여 간격이 약 12시간인 부프레노르핀.
84. 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 약 5 mg 내지 약 40 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 옥시모르폰 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
85. 항목 84에 있어서, 부프레노르핀 투여 간격이 약 3일 또는 약 7일이고, 옥시모르폰 투여 간격이 약 12시간인 부프레노르핀.
86. 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 약 12.5 mcg/hr 내지 약 100 mcg/hr의 양으로 경피 투여되는 펜타닐과 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
87. 항목 86에 있어서, 부프레노르핀 투여 간격이 약 3일 또는 약 7일이고, 펜타닐 투여 간격이 약 3 또는 7일인 부프레노르핀.
88. 항목 2에 있어서, 병용하여 투여되는 오피오이드의 진통 효과에 영향을 주는 부프레노르핀의 농도가 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하는 부프레노르핀의 농도의 약 90배, 약 80배, 약 70배, 약 60배, 약 50배, 약 40배, 약 30배, 약 20배, 약 10배, 약 5배 또는 약 2배인 부프레노르핀.
89. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응이 장 기능장애인 부프레노르핀.
90. 항목 89에 있어서, 옥시코돈 히드로클로라이드가 10 내지 160 mg의 양으로 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
91. 항목 90에 있어서, 옥시코돈 히드로클로라이드가 약 12시간의 투여 간격으로 제어 방출 형태로 투여되는 것인 부프레노르핀.
92. 항목 91에서, 다른 오피오이드의 투여가 부프레노르핀의 투여와 병용하여 개시되는 것인 부프레노르핀.
93. 항목 92에 있어서, 부프레노르핀이 약 1 mg/kg 미만, 또는 약 0.5 mg/kg 미만, 또는 약 0.1 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
94. 항목 93에 있어서, 부프레노르핀이 경피 투여되는 것인 방법.
95. 항목 94에 있어서, 부프레노르핀이 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 7일의 투여 간격으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
또 다른 추가의 실시양태
1. 오피오이드-유도 유해 약역학 반응의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 또 다른 오피오이드의 투여에 의해 유도된 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위한 유효량의 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 부프레노르핀.
2. 항목 1에 있어서, 다른 오피오이드가 진통 효과를 제공하기 위한 유효량으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 환자에게 다른 오피오이드와 병용하여 부프레노르핀이 투여되는 것인 부프레노르핀.
4. 항목 1 내지 항목 3에 있어서, 다른 오피오이드의 투여가 부프레노르핀의 투여 전에 개시되는 것인 부프레노르핀.
5. 항목 1 내지 항목 4에 있어서, 환자가 부프레노르핀의 투여 전에 만성 기준으로 다른 오피오이드의 투여를 개시하는 것인 부프레노르핀.
6. 항목 1 내지 항목 5에 있어서, 환자가 부프레노르핀의 투여 전에 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 보이는 것인 부프레노르핀.
7. 항목 1 내지 항목 6에 있어서, 부프레노르핀의 투여가 다른 오피오이드에 의해 유도된 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하는 것인 부프레노르핀.
8. 항목 1 내지 항목 7에 있어서, 다른 오피오이드의 투여가 부프레노르핀의 투여와 병용하여 개시되는 것인 부프레노르핀.
9. 항목 1 내지 항목 8에 있어서, 환자가 오피오이드 나이브인 부프레노르핀.
10. 항목 1 내지 항목 8에 있어서, 환자에게 만성 기준으로 다른 오피오이드가 투여되는 것인 부프레노르핀.
11. 항목 1 내지 항목 10에 있어서, 부프레노르핀의 투여가 다른 오피오이드의 투여 개시 전에 개시되는 것인 부프레노르핀.
12. 항목 1 내지 항목 11에 있어서, 다른 오피오이드의 Emax가 약 25% 초과인 부프레노르핀.
13. 항목 1 내지 항목 12에 있어서, 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 다형체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 부프레노르핀.
14. 항목 1 내지 항목 13에 있어서, 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기인 부프레노르핀.
15. 항목 1 내지 항목 14에 있어서, 부프레노르핀이 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
16. 항목 15에 있어서, 부프레노르핀이 약 24시간의 투여 간격으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
17. 항목 15에 있어서, 부프레노르핀이 약 3일의 투여 간격으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
18. 항목 15에 있어서, 부프레노르핀이 약 7일의 투여 간격으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
19. 항목 15 내지 항목 18에 있어서, 부프레노르핀이 약 5 mcg/hr의 비율로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
20. 항목 15 내지 항목 18에 있어서, 부프레노르핀이 5 mcg/hr 미만의 비율로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
21. 항목 1 내지 항목 20에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드와 동일한 경로로 투여되는 것인 부프레노르핀.
22. 항목 21에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 각각 경구, 경피, 설하, 협측, 치은, 직장, 피하, 근육내, 정맥내 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택된 경로로 투여되는 것인 부프레노르핀.
23. 항목 22에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 둘 다 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
24. 항목 23에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 두가지 별개의 투여 형태로 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
25. 항목 23에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 단일 투여 형태로 함께 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
26. 항목 25에 있어서, 단일 투여 형태가 고체 경구 투여 형태인 부프레노르핀.
27. 항목 26에 있어서, 고체 경구 투여 형태가 정제인 부프레노르핀.
28. 항목 26에 있어서, 고체 경구 투여 형태가 캡슐인 부프레노르핀.
29. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 둘 다 제어 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
30. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드 및 부프레노르핀이 둘 다 즉시 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
31. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드가 제어 방출을 위해 제제화되고, 부프레노르핀이 즉시 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
32. 항목 26에 있어서, 다른 오피오이드가 즉시 방출을 위해 제제화되고, 부프레노르핀이 제어 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
33. 항목 1 내지 항목 20에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드와 상이한 경로로 투여되는 것인 부프레노르핀.
34. 항목 33에 있어서, 부프레노르핀 및 다른 오피오이드가 경구, 경피, 설하, 협측, 치은, 직장, 피하, 근육내, 정맥내 및 비경구로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 경로로 독립적으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
35. 항목 34에 있어서, 다른 오피오이드가 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
36. 항목 35에 있어서, 다른 오피오이드가 제어 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
37. 항목 35에 있어서, 다른 오피오이드가 즉시 방출을 위해 제제화되는 것인 부프레노르핀.
38. 항목 35에 있어서, 부프레노르핀이 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
39. 항목 35에 있어서, 부프레노르핀이 구강점막 경로로 투여되는 것인 부프레노르핀.
40. 항목 1 내지 항목 39에 있어서, 부프레노르핀이 약 1 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
41. 항목 1 내지 항목 39에 있어서, 부프레노르핀이 약 0.5 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
42. 항목 1 내지 항목 39에 있어서, 부프레노르핀 약 0.1 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
43. 항목 1 내지 항목 39에 있어서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비가 약 1:5 (w/w) 미만인 부프레노르핀.
44. 항목 1 내지 항목 39에 있어서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비가 약 1:10 (w/w) 미만인 부프레노르핀.
45. 항목 1 내지 항목 39에 있어서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비가 약 1:50 (w/w) 미만인 부프레노르핀.
46. 항목 1 내지 항목 39에 있어서, 부프레노르핀 대 다른 오피오이드의 1일 용량의 비가 약 1:100 (w/w) 미만인 부프레노르핀.
47. 항목 1 내지 항목 46에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈, 모르핀, 코데인, 옥시모르폰, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 트라마돌 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 부프레노르핀.
48. 항목 1 내지 항목 47에 있어서, 다른 오피오이드가 말초 제한된 오피오이드인 부프레노르핀.
49. 항목 48에 있어서, 말초 제한된 오피오이드가 로페라미드, 프라케파미드 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 부프레노르핀.
50. 항목 36에 있어서, 다른 오피오이드가 약 8시간 또는 약 12시간 또는 약 36시간의 투여 간격으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
51. 항목 36에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염인 부프레노르핀.
52. 항목 51에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
53. 항목 52에 있어서, 제어 방출 투여 형태가 약 10 mg 내지 약 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 것인 부프레노르핀.
54. 항목 1 내지 항목 53에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염인 부프레노르핀.
55. 항목 54에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
56. 항목 55에 있어서, 제어 방출 투여 형태가 약 10 mg 내지 약 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 것인 부프레노르핀.
57. 항목 1 내지 항목 53에 있어서, 다른 오피오이드가 트라마돌 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
58. 항목 57에 있어서, 트라마돌 히드로클로라이드가 약 100 mg 내지 약 300 mg의 양으로 존재하는 것인 부프레노르핀.
59. 항목 1 내지 항목 53에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시모르폰 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
60. 항목 59에 있어서, 옥시모르폰 히드로클로라이드가 약 5 mg 내지 약 40 mg 옥시모르폰 히드로클로라이드의 양으로 존재하는 것인 부프레노르핀.
61. 항목 1 내지 항목 53에 있어서, 다른 오피오이드가 히드로코돈 비타르트레이트인 부프레노르핀.
62. 항목 61에 있어서, 히드로코돈 비타르트레이트가 약 2 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인 부프레노르핀.
63. 항목 1 내지 항목 53에 있어서, 다른 오피오이드가 히드로모르폰 히드로클로라이드인 부프레노르핀.
64. 항목 63에 있어서, 히드로모르폰 히드로클로라이드가 약 2 mg 내지 약 200 mg 히드로모르폰 히드로클로라이드의 양으로 존재하는 것인 부프레노르핀.
65. 항목 12에 있어서, 다른 오피오이드의 Emax가 약 40% 초과인 부프레노르핀.
66. 항목 12에 있어서, 부프레노르핀이 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 야기하거나 악화시키지 않는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
67. 항목 1 내지 항목 66에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드의 진통 효과의 감소를 야기하지 않는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
68. 항목 1 내지 항목 66에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드의 진통 효과의 실질적인 감소를 야기하지 않는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
69. 항목 1 내지 항목 66에 있어서, 부프레노르핀이 다른 오피오이드 단독에 의해 제공되는 진통에 비해 진통의 증가를 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
70. 항목 1 내지 항목 69에 있어서, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응이 장 기능장애, 오심, 구토, 졸림, 어지럼증, 호흡 저하, 두통, 구강 건조, 진정, 땀흘림, 무력증, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 소양증, 두드러기, 요폐, 통각과민, 이질통, 신체 의존성 및 내성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 부프레노르핀.
71. 항목 70에 있어서, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응이 장 기능장애인 부프레노르핀.
72. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 변비인 부프레노르핀.
73. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 위 배출 감소인 부프레노르핀.
74. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 복부 경련인 부프레노르핀.
75. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 연축인 부프레노르핀.
76. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 복부팽창인 부프레노르핀.
77. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 위-장 통과 지연인 부프레노르핀.
78. 항목 71에 있어서, 오피오이드-유도 장 기능장애가 딱딱하고 마른 대변의 형성인 부프레노르핀.
79. 항목 1 내지 항목 69에 있어서, 다른 오피오이드가 설사, 기침 또는 불안을 치료하기 위한 유효량으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
80. 항목 1 내지 항목 79에 있어서, 부프레노르핀이 약 0.001 mcg/hr 내지 약 5 mcg/hr의 비율로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
81. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 점막에 투여되는 것인 부프레노르핀.
82. 항목 1에 있어서, 부프레노르핀이 약 10 mg 내지 약 160 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 옥시코돈 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
83. 항목 79에 있어서, 부프레노르핀 투여 간격이 약 3일 또는 약 7일이고, 옥시코돈 투여 간격이 약 12시간인 부프레노르핀.
84. 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 약 5 mg 내지 약 40 mg의 단위 용량의 경구 제어 방출 옥시모르폰 히드로클로라이드와 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
85. 항목 84에 있어서, 부프레노르핀 투여 간격이 약 3일 또는 약 7일이고, 옥시모르폰 투여 간격이 약 12시간인 부프레노르핀.
86. 항목 2에 있어서, 부프레노르핀이 약 12.5 mcg/hr 내지 약 100 mcg/hr의 양으로 경피 투여되는 펜타닐과 병용하여 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 경피 투여되는 것인 부프레노르핀.
87. 항목 86에 있어서, 부프레노르핀 투여 간격이 약 3일 또는 약 7일이고, 펜타닐 투여 간격이 약 3 또는 7일인 부프레노르핀.
88. 항목 2 내지 항목 87에 있어서, 병용하여 투여되는 오피오이드의 진통 효과에 영향을 주는 부프레노르핀의 농도가 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하는 부프레노르핀의 농도의 약 90배, 약 80배, 약 70배, 약 60배, 약 50배, 약 40배, 약 30배, 약 20배, 약 10배, 약 5배 또는 약 2배인 부프레노르핀.
89. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 다른 오피오이드가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 오피오이드-유도 유해 약역학 반응이 장 기능장애인 부프레노르핀.
90. 항목 89에 있어서, 옥시코돈 히드로클로라이드가 10 내지 160 mg의 양으로 경구 투여되는 것인 부프레노르핀.
91. 항목 89 또는 항목 90에 있어서, 옥시코돈 히드로클로라이드가 약 12시간의 투여 간격으로 제어 방출 형태로 투여되는 것인 부프레노르핀.
92. 항목 89 내지 항목 91에 있어서, 다른 오피오이드의 투여가 부프레노르핀의 투여와 병용하여 개시되는 것인 부프레노르핀.
93. 항목 89 내지 항목 92에 있어서, 부프레노르핀이 약 1 mg/kg 미만, 또는 약 0.5 mg/kg 미만, 또는 약 0.1 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
94. 항목 89 내지 항목 93에 있어서, 부프레노르핀이 경피 투여되는 것인 방법.
95. 항목 94에 있어서, 부프레노르핀이 약 5 mcg/hr 이하의 양으로 7일의 투여 간격으로 투여되는 것인 부프레노르핀.
본원은 2012년 4월 17일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/625,361, 2012년 7월 19일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/673,613, 2012년 8월 13일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/682,651; 2012년 12월 12일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/736,299; 및 2013년 3월 15일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/791,338을 기초로 한 우선권을 주장하며, 이들 가출원의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (111)

  1. 옥시코돈 통증 요법에 의해 유도된 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위한 유효량의 부프레노르핀, 및 진통적으로 유효량의 옥시코돈을 포함하는, 옥시코돈 통증 요법을 받는 환자에서 옥시코돈-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물로서, 여기서 부프레노르핀 대 옥시코돈의 용량의 비는 3:1 (w/w) 내지 3:100 (w/w)이고, 옥시코돈-유도 유해 약역학 반응은 장 기능장애인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 부프레노르핀 대 옥시코돈의 용량의 비가 1:1 (w/w) 내지 3:100 (w/w)인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 다형체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 부프레노르핀이 경피 투여되는 것인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 부프레노르핀이 24시간 또는 3일 또는 7일의 투여 간격으로 경피 투여되는 것인 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 부프레노르핀이 5 mcg/hr 또는 5 mcg/hr 미만의 비율로 경피 투여되는 것인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 부프레노르핀이 경구, 경피, 설하, 협측, 치은, 직장, 피하, 근육내, 정맥내 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택되는, 옥시코돈과 동일한 경로로 투여되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 옥시코돈 및 부프레노르핀이 둘 다 경구 투여되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 정제 및 캡슐로부터 선택되는 단일 고체 경구 투여 형태인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    옥시코돈 및 부프레노르핀이 둘 다 제어 방출 또는 둘 다 즉시 방출을 위해 제제화되거나; 또는
    옥시코돈이 제어 방출을 위해 제제화되고, 부프레노르핀이 즉시 방출을 위해 제제화되거나; 또는
    옥시코돈이 즉시 방출을 위해 제제화되고, 부프레노르핀이 제어 방출을 위해 제제화되는 것인
    제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 부프레노르핀이 항정 상태에서 1 mg/kg 미만 또는 0.5 mg/kg 미만 또는 0.1 mg/kg 미만을 제공하는 양으로 투여되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 부프레노르핀 대 옥시코돈의 1일 용량의 비가 1:5 (w/w) 미만 또는 1:10 (w/w) 미만인 제약 조성물.
  14. 제10항에 있어서,
    옥시코돈이 10 mg 내지 160 mg 옥시코돈 히드로클로라이드의 양으로 존재하는 옥시코돈 히드로클로라이드인
    제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 부프레노르핀이 옥시코돈의 진통 효과의 감소를 야기하지 않는 양으로 투여되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 부프레노르핀이 옥시코돈 단독에 의해 제공되는 진통 효과에 비해 진통 효과의 증가를 제공하는 양으로 투여되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 장 기능장애가 변비, 위 운동 감소, 위 배출 지연, 복부 경련, 연축, 복부팽창, 위-장 통과 지연, 또는 딱딱하고 마른 대변의 형성인 제약 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 부프레노르핀이 0.001 mcg/hr 내지 5 mcg/hr의 비율로 경피 투여되도록 제제화되는 것인 제약 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 옥시코돈의 진통 효과에 영향을 주는 부프레노르핀의 농도가 옥시코돈-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하는 부프레노르핀의 농도의 90배, 80배, 70배, 60배, 50배, 40배, 30배, 20배, 10배, 5배 또는 2배이고, 옥시코돈 및 부프레노르핀이 병용하여 투여되는 것인 제약 조성물.
  20. (i) 옥시코돈-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위한 유효량의 부프레노르핀의 단위 용량 및 (ii) 통증을 치료하기 위한 유효량의 옥시코돈의 단위 용량을 포함하는 키트로서, 여기서 부프레노르핀의 단위 용량 대 옥시코돈의 단위 용량의 비는 3:1 (w/w) 내지 3:100 (w/w)이고, 옥시코돈-유도 유해 약역학 반응은 장 기능장애인 키트.
  21. 제20항에 있어서, 부프레노르핀의 단위 용량 대 옥시코돈의 단위 용량의 비가 1:1 (w/w) 내지 3:100 (w/w)인 키트.
  22. 제20항에 있어서, 옥시코돈-유도 유해 약역학 반응을 예방 또는 치료하기 위한 부프레노르핀의 사용에 관한 표지 또는 인쇄된 지침서를 추가로 포함하는 키트.
  23. 제20항에 있어서,
    부프레노르핀의 경피 패치 및 옥시코돈 히드로클로라이드의 제어 방출 경구 고체 투여 형태를 포함하고, 여기서 부프레노르핀 및 옥시코돈이 3일 또는 7일 동안 치료를 제공하는 양으로 존재하는 것인
    키트.
  24. 제20항에 있어서, 부프레노르핀의 경구 고체 투여 형태, 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 고체 투여 형태를 포함하는 키트.
  25. 제20항에 있어서, 옥시코돈이 옥시코돈 히드로클로라이드이며, 여기서 옥시코돈 히드로클로라이드가 12시간의 투여 간격으로 제어 방출 형태로 10 내지 160 mg의 양으로 경구 투여되도록 제제화되고, 옥시코돈의 투여가 부프레노르핀의 투여와 병용하여 개시되고, 부프레노르핀이 5 mcg/hr 이하의 양으로 3일 또는 7일의 투여 간격으로 경피 투여되도록 제제화되는 것인 키트.
  26. 제20항에 있어서, 5 mcg/hr 이하의 양으로 3일 또는 7일의 투여 간격으로 투여되는 부프레노르핀의 경피 패치 및 12시간의 투여 간격으로 투여되는 옥시코돈 히드로클로라이드의 제어 방출 경구 고체 투여 형태를 포함하는 키트.
  27. 제20항에 있어서, 장 기능장애가 변비, 위 운동 감소, 위 배출 지연, 복부 경련, 연축, 복부팽창, 위-장 통과 지연, 또는 딱딱하고 마른 대변의 형성인 키트.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8846765B2 (en) 2010-06-15 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical combination
AR092820A1 (es) * 2012-04-17 2015-05-06 Purdue Pharma Lp Sistemas y metodos para tratar una respuesta farmacodinamica adversa inducida por opioides, unidad de dosis, kit
TW201613590A (en) * 2014-09-12 2016-04-16 Purdue Pharma Lp Systems and methods for attenuating opioid-induced euphoria
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
CN107660207B (zh) 2015-03-10 2020-09-29 罗德科技公司 丁丙诺啡乙酸盐及用于制备丁丙诺啡的方法
GB201600918D0 (en) * 2016-01-18 2016-03-02 Buzzz Pharmaceuticals Ltd Transdermal patch
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof
WO2019006404A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Purdue Pharma L.P. METHOD OF TREATMENT AND DOSAGE FORMS

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002251A1 (en) 1994-07-19 1996-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
WO2004054554A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Euro-Celtique S.A. Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis
WO2005011579A3 (en) 2003-07-25 2005-06-09 Euro Celtique Sa Treatment of dependence withdrawal
EP1958621A2 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Kenneth C. Slater Drug detoxification protocol using microdosing
WO2011109743A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Rand Jerry N Synergistic effects of combinations of buprenorphine and opioids for the treatment of pain

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4466968A (en) * 1980-11-24 1984-08-21 Dermall, Ltd. Method for prophylaxis or treatment of emesis and nausea
US4416886A (en) * 1981-07-29 1983-11-22 Dermall Limited Method of treating pruritis and composition therefor
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3750145T2 (de) 1986-06-10 1994-11-03 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein.
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5985880A (en) * 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5914131A (en) 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6881208B1 (en) 1995-06-05 2005-04-19 Joseph B. Phipps Method and device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil
FR2738741B1 (fr) * 1995-09-19 1997-12-05 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques, contenant un antagoniste de substance p
WO1997045091A2 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE69806399T2 (de) 1997-09-26 2003-02-20 Magna Interior Sys Inc Befestigungsvorrichtung zum verbinden von zwei innenpaneelen
US6559158B1 (en) 1997-11-03 2003-05-06 Ur Labs, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects
PL341309A1 (en) 1997-12-22 2001-04-09 Euro Celtique Method of preventing overdosage of opioidic preparations
US6277384B1 (en) 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
WO2000057877A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
ATE280579T1 (de) 1999-08-27 2004-11-15 Southern Res Inst Injizierbare buprenorphinhaltige mikrosphärenzusammensetzungen und ihre verwendung zur reduktion von heroin- und alkoholkonsum
MXPA02004293A (es) 1999-10-29 2002-10-31 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada..
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
PT1255547E (pt) 2000-02-08 2008-11-24 Euro Celtique Sa Composições de libertação controlada contendo agonistas e antagonistas opióides
CN100518827C (zh) 2000-10-30 2009-07-29 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
JP2005500258A (ja) * 2001-03-23 2005-01-06 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イエシバ ユニバーシティ Ｇｍ１ガングリオシドを阻害することによる、鎮痛効力を増大し、そして、ニ峰作用性オピオイドアゴニストの有害な興奮性効果を減弱する方法。
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
DE10147501A1 (de) 2001-09-26 2003-04-10 Wella Ag Perlglänzende Haarkur
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
MXPA04009713A (es) 2002-04-05 2005-01-11 Euro Celtique Sa Preparacion farmaceutica que contiene oxicodona y naloxona.
ES2665999T3 (es) 2002-05-31 2018-04-30 Titan Pharmaceuticals, Inc. Dispositivo polimérico implantable para la liberación sostenida de buprenorfina
JP2006527236A (ja) * 2003-06-10 2006-11-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ オピオイド鎮痛薬と組合せた置換１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体ならびに疼痛およびオピオイドに基づく処置に伴う副作用の処置のためのそれらの使用
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
DE602005008247D1 (de) 2004-06-04 2008-08-28 Camurus Ab Flüssige depotformulierungen
DE102005007859A1 (de) 2005-02-21 2006-08-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vefahren für eine medikamentöse Kombinations-Behandlung, sowie hierfür geeignete Arzneimittel-Kombinationen
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US20060281775A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
WO2007013975A2 (en) 2005-07-20 2007-02-01 Pharmorx Inc. Composition containing an opioid agonist and a partial opioid agonist, preferably buprenorphine , for controlling abuse of medications
US9265732B2 (en) 2006-03-06 2016-02-23 Pozen Inc. Dosage forms for administering combinations of drugs
JP5539717B2 (ja) * 2006-07-14 2014-07-02 塩野義製薬株式会社 オキシム化合物およびその使用
EP3067044B1 (en) 2006-07-21 2019-03-27 BioDelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
ES2549115T3 (es) 2006-09-22 2015-10-23 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Profármacos de buprenorfina administrables por vía transdérmica y composiciones resistentes al consumo excesivo de los mismos
EP2813144A1 (en) 2006-10-09 2014-12-17 Charleston Laboratories, Inc. Analgesic compositions comprising an antihistamine
EP2089010A1 (en) 2006-10-24 2009-08-19 The John Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
EP2097083A2 (en) 2006-11-07 2009-09-09 Nektar Therapeutics AL, Corporation Dosage forms and co-administration of an opioid agonist and an opioid antagonist
GB2447013A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene
DE102007021549A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Novosis Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend mindestens zwei Opioide
ES2620672T3 (es) 2008-01-09 2017-06-29 Charleston Laboratories, Inc. Comprimidos de doble capa que comprenden oxicodona y prometazina
US20110097395A1 (en) 2008-03-08 2011-04-28 Najib Babul Oral Pharmaceutical Compositions of Buprenorphine and Method of Use
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
JP2011515495A (ja) 2008-03-26 2011-05-19 オールトランツ インコーポレイティド オピエートアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニストの乱用抑制経皮製剤
TWI473614B (zh) 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
US8163731B2 (en) 2008-08-20 2012-04-24 Rhodes Technologies Method and dosage regimens for eliminating a chemical substance in blood
US20100227876A1 (en) 2009-03-06 2010-09-09 Rechfensen Llp Methods of Reducing Side Effects of Analgesics
WO2010141505A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
US20110046173A1 (en) 2009-08-24 2011-02-24 Warren Charles Stern Combination analgesic opioid pain therapy
US8461171B2 (en) 2010-02-09 2013-06-11 QRxPharma Ltd. Hybrid opioid compounds and compositions
EP2552425B1 (en) 2010-04-02 2016-07-27 Buzzz Pharmaceuticals Limited Abuse-deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
US8975270B2 (en) 2010-06-08 2015-03-10 Rb Pharmaceuticals Limited Injectable flowable composition comprising buprenorphine
DE102010048883A1 (de) 2010-10-19 2012-04-19 Lars Holger Hermann Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen
EA032906B1 (ru) 2010-12-22 2019-08-30 Пэдью Фарма Л.П. Твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением и способы ее получения и применения
KR101458334B1 (ko) 2010-12-23 2014-11-04 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
JP5964940B2 (ja) 2011-03-25 2016-08-03 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 制御放出性医薬剤形
EP2714043A1 (en) 2011-05-31 2014-04-09 Qrxpharma Limited Compositions for sequential administration of opioid receptor agonists
ES2616115T3 (es) 2011-06-30 2017-06-09 Develco Pharma Schweiz Ag Forma farmacéutica oral de liberación controlada que comprende oxicodona
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
WO2013126552A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Auburn University Buprenorphine nanoparticle composition and methods thereof
AR092820A1 (es) 2012-04-17 2015-05-06 Purdue Pharma Lp Sistemas y metodos para tratar una respuesta farmacodinamica adversa inducida por opioides, unidad de dosis, kit
RU2012122945A (ru) 2012-06-04 2013-12-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Аналгетическое средство
US9636308B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 Oakwood Laboratories LLC High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002251A1 (en) 1994-07-19 1996-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
WO2004054554A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Euro-Celtique S.A. Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis
WO2005011579A3 (en) 2003-07-25 2005-06-09 Euro Celtique Sa Treatment of dependence withdrawal
EP1958621A2 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Kenneth C. Slater Drug detoxification protocol using microdosing
WO2011109743A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Rand Jerry N Synergistic effects of combinations of buprenorphine and opioids for the treatment of pain

Also Published As

Publication number Publication date
US10398690B2 (en) 2019-09-03
EA201491875A1 (ru) 2015-04-30
US20150196549A1 (en) 2015-07-16
AU2018260882A1 (en) 2018-11-29
CH708257B1 (de) 2019-05-15
PE20150020A1 (es) 2015-01-28
AU2013250883B2 (en) 2016-07-28
US20150094326A1 (en) 2015-04-02
CL2015002847A1 (es) 2016-05-27
JP2018080197A (ja) 2018-05-24
GB2517328A (en) 2015-02-18
KR20200022519A (ko) 2020-03-03
GB201420293D0 (en) 2014-12-31
TW201811332A (zh) 2018-04-01
AU2016244249A1 (en) 2016-11-03
HK1206978A1 (en) 2016-01-22
US8946253B2 (en) 2015-02-03
US20210196706A1 (en) 2021-07-01
CL2015000110A1 (es) 2015-07-10
SG11201406025UA (en) 2014-11-27
SG10201803195PA (en) 2018-05-30
CL2014002790A1 (es) 2015-02-06
IL235082A0 (en) 2014-12-31
CA2868413C (en) 2021-07-20
US20200155542A1 (en) 2020-05-21
US20150196554A1 (en) 2015-07-16
CA2868413A1 (en) 2013-10-24
CN104302280A (zh) 2015-01-21
US20150164887A1 (en) 2015-06-18
TW201408301A (zh) 2014-03-01
NZ631539A (en) 2016-10-28
ES2569743R1 (es) 2016-10-10
JP6279547B2 (ja) 2018-02-14
US9931337B2 (en) 2018-04-03
AU2016244249B2 (en) 2018-08-09
US20130303561A1 (en) 2013-11-14
US20150196552A1 (en) 2015-07-16
DE112013002074T5 (de) 2015-01-29
CN110101702A (zh) 2019-08-09
JP2015514743A (ja) 2015-05-21
ECSP14027393A (es) 2015-08-31
KR20140145201A (ko) 2014-12-22
US9872856B2 (en) 2018-01-23
GT201400223A (es) 2017-08-24
ES2716570T3 (es) 2019-06-13
US20150196548A1 (en) 2015-07-16
EP2844236B1 (en) 2018-12-19
AU2013250883A1 (en) 2014-11-13
US20150196551A1 (en) 2015-07-16
US20150196553A1 (en) 2015-07-16
US9662326B2 (en) 2017-05-30
US20180104237A1 (en) 2018-04-19
KR102196741B1 (ko) 2020-12-30
US9884059B2 (en) 2018-02-06
CA3120681A1 (en) 2013-10-24
IL235082B (en) 2021-01-31
IN2014DN09238A (ko) 2015-07-10
EP2844236A1 (en) 2015-03-11
TWI522101B (zh) 2016-02-21
ES2569743A2 (es) 2016-05-12
CO7141431A2 (es) 2014-12-12
PH12014502322A1 (en) 2015-01-12
WO2013156850A1 (en) 2013-10-24
EP3485880A1 (en) 2019-05-22
US9867817B2 (en) 2018-01-16
TW201625251A (zh) 2016-07-16
AR092820A1 (es) 2015-05-06
US9855262B2 (en) 2018-01-02
HK1207586A1 (en) 2016-02-05
ZA201408336B (en) 2019-04-24
US20150216858A1 (en) 2015-08-06
MX2014011855A (es) 2016-09-09

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US10226457B2 (en) Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
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