DE102010048883A1 - Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

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Abstract

Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz bei pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens einen Opiat-Vollagonisten enthalten, sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz bei pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens einen Opiat-Vollagonisten enthalten, sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Opiat-Vollagonisten, wie bspw. Morphin und Oxycodon, werden als starke Analgetika eingesetzt, wobei insbesondere in den USA Oxycodon eine starke Verbreitung hat. Bei Opiat-Vollagonisten stellt sich das Problem einer missbräuchlichen Verwendung (Abusus). Dabei wird der Wirkstoff nicht auf dem vorgesehenen Verabreichungsweg (üblicherweise oral) zugeführt, sondern – zur Erreichung eines schnellen Wirkungseintritts („Kicks”) – intravenös, nasal oder pulmonal. Bei Gabe von Oxycodon können bei Süchtigen Entzugserscheinungen verhindert werden, so dass sich Oxycodon auch zur Substitutionstherapie eignet. In den Vereinigten Staaten zeigte sich die extrem hohe abhängigkeitserzeugende Wirkung des intravenösen Effektes von Oxycodon, die in vielen Fallbeispielen dargestellt ist.
  • Zur Vorbeugung des Abusus von Opiat-Vollagonisten sind verschiedenste Vorschläge unterbreitet worden. Beispielhaft seien hier die US 6,696,088 B2 und die US 2008/0075771 A1 genannt. In beiden Fällen wird ein Abususschutz des Opiat-Vollagonisten, wie beispielsweise Oxycodon, durch Beimischung von Opiat-Antagonisten, wie beispielsweise Naloxon oder Naltrexon, und eine geeignete galenische Zubereitung erreicht, die sicherstellt, dass die antagonistische Wirkung des Opiat-Antagonisten nur bei Abusus zum Tragen kommt.
  • Überraschenderweise ist nunmehr festgestellt worden, dass ein wirksamer Abususschutz bei pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens einen Opiat-Vollagonisten enthalten, durch Buprenorphin erreicht werden kann, insbesondere wenn die pharmazeutische Zusammensetzung so zubereitet ist, dass die Freisetzung des Buprenorphins kontinuierlich über einen Zeitraum von 30 Minuten bis zu 8 Stunden nach oraler Verabreichung erfolgt.
  • Buprenorphin (17-Cycloproplymethyl-4,5α-epoxy-7α-[(S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6-methoxy-6α,14α-ethanomorphinan-3-ol) ist ein morphin-ähnlich wirksames, starkes Analgetikum und wird in den oben genannten Druckschriften zusammen mit z. B. Oxycodon als eine der Verbindungen aufgeführt, deren Abusus zum Beispiel durch Beimischen von Naloxon verhindert werden soll. So ist mit dem Produkt Suboxone® ein Präparat im Markt, das 8 mg Buprenorphin und 2 mg Naloxon (abs Abususschutz) enthält.
  • Von Buprenorphin ist bekannt, dass es abs gemischter Agonist/Antagonist über verschiedene Opioidrezeptoren wirkt. So bindet sich Buprenorphin mit hoher Affinität an μ-Opioid-Rezeptoren und wirkt dort als Partialagonist. Der sogenannte Ceiling-Effekt (Sättigungseffekt) des Buprenorphins bei der Atemdepression wird unter anderem auf einen solchen Partialagonismus zurückgeführt. Buprenorphin führt daher auch bei maximaler Dosierung nur zu einer teilweisen Atemdepression im Vergleich zu einem Vollagonisten wie bspw. Morphin oder Oxycodon. Am κ-Opiod-Rezeptor wirkt Buprenorphin als Partialagonist und Antagonist. Bei Gabe von Buprenorphin ohne spezielle Darreichung bei Patienten unter Opiat-Vollagonisten kommt es zu dem Phänomen des sog. „Precipitated Withdrawals”, also des Entzugs trotz Gabe von Teilagonisten. Buprenorphin wird als sublinguale Applikationsform beim Menschen angewendet. Buprenorphin ist aufgrund seines hohen First-Pass-Effektes nur intravenös oder sublingual als Medikation wirksam. Bei oraler Einnahme wird es nur zu etwa 10 bis 15% resorbiert.
  • Eine Verwendung von Buprenophin für den Abususschutz ist bisher aus dem Stand der Technik nicht bekannt.
  • Überraschenderweise hat es sich nunmehr gezeigt, dass Buprenorphin einen sehr wirksamen Abususschutz für pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens einen Opiat-Vollagonisten enthalten, bereitstellt. Vorzugsweise wird dabei eine pharmazeutische Zusammensetzung gewählt, bei der das Buprenorphin kontinuierlich über einen Zeitraum von 30 Minuten bis zu 8 Stunden nach oraler Verabreichung freigesetzt wird. Besonders bevorzugt ist dabei eine pharmazeutische Zusammensetzung, bei dem die Freisetzung des Opiat-Vollagonisten verzögert über etwa 24 Stunden nach oraler Verabreichung erfolgt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt besser verträgliche pharmazeutische Zusammensetzungen von Opiat-Vollagonisten, insbesondere Oxycodon, bereit, mit denen das Auftreten von Entzugserscheinungen vermieden wird. Das Freisetzungsprofil wirkt in der Weise, dass es im Unterschied zum üblichen. Konzept der Vermeidung des „Vollentzugs” auch zu einer Vermeidung des sogenannten „lokalen Teilentzugs” im Darm kommt.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist dabei so formuliert, dass der Opiat-Vollagonist seine vorteilhafte Wirkung, d. h. seine analgetische oder substituierende Wirkung, entfaltet, während die antagonistische Wirkung des Buprenorphins erheblich reduziert oder aufgehoben ist. Die Nutzbarkeit als Abususschutz wird durch Reduktion der Resorption weiter verstärkt. Dies wird insbesondere durch eine gesteuerte Freisetzung des Buprenorphins, d. h. durch eine Freisetzung des Buprenoprhins in einem bestimmten Bereich des Verdauungsapparates, bewirkt. Zugleich ist die Freisetzung des Opiat-Vollagonisten zeitlich verzögert bspw. durch eine Retardformulierung. Da bei fehlender Resorption des Buprenorphins im Mundbereich der sog. First-Pass-Effekt umgangen wird, ist es vorteilhaft, eine Resorption in diesem Abschnitt des Verdauungsapparates zu unterbinden. Bei der bekannten Formulierung Suboxone® (Buprenorphin/Naloxon) findet sich eine sublinguale Resorption beider Stoffe (die in einem bestimmten Prozentsatz von opiatabhängigen Patienten zu Entzugserscheinungen durch Naloxon führt). Es kommt so zu erhöhten Naloxon-Spiegeln. Bei eigenen Untersuchungen zeigten sich bereits bei geringen Mengen bei voll methadonsubstituierten Patienten Entzugszeichen in Untersuchungen, wenn 0,2 mg Buprenorphin appliziert wurden. Dies wird erfindungsgemäß dadurch verhindert, dass in den ersten 30 Minuten nach oraler Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung praktisch keine Freisetzung des Buprenorphins stattfindet.
  • Überraschenderweise zeigte sich bei der Gabe von Buprenophin als Zäpfchen bei methadonsubstituierten Patienten eine starke Entzugssymptomatik, die bisher noch nie beschrieben wurde. Daher ist es vorteilhaft, eine Resorption des Buprenophins im Rektum zu unterbinden. Dies wird erfindungsgemäß dadurch verhindert, dass das Buprenorphin nach maximal 8 Stunden nach oraler Verabreichung praktisch vollständig freigesetzt ist, d. h. dann, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung das Rektum erreicht. Auf diese Weise wird sowohl der Vollentzug als auch der lokale Teilentzug im Darm vermieden.
  • Gleichzeitig wird bevorzugt bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung angestrebt, dass der Opiat-Vollagonist, wenn er eine geringere Halbwertzeit als 24 Stunden aufweist (z. B. Oxycodon 4 Stunden, Morphin 2,3 Stunden) kontinuierlich verzögert über einen Zeitraum bis zu 24 Stunden freigesetzt wird, um seine optimale analgetische oder substituierende Wirkung entfalten zu können.
  • Bei einem Abusus durch Injektion würde die volle Wirkung des Buprenorphins anstelle des Opiat-Vollagonisten eintreten. Dies bedeutet bei opiat-abhängigen Patienten mit Opiatwirkung einen Entzug, bei opiat-abhängigen Patienten im Entzug keinen weiteren Entzug, aber auch keinen Wirkungseintritt des Opiat-Vollagonisten, sondern den Wirkeintritt von Buprenorphin mit deutlich verminderter Euphorisierung, und bei opiat-naiven Patienten nur einen Effekt des Buprenorphins und einen stark verringerten Wirkungseintritt des Oxycodons mit deutlich verringerten euphorisierenden Opiateffekten.
  • Durch die erfindungsgemäße Kombination von Opiat-Vollagonist mit halbwertzueit unter 24 Stunden und Buprenorphin ist aufgrund des oben beschriebenen Ceiling-Effektes bei Buprenorphin auch keine sog. Überinjektion möglich, so dass potentiell tödliche Wirkungen wie Atemdepression stark verringert werden können. Bei Wirkeintritt von Buprenorphin ist eine opiatbedingte Atemdepression basierend auf dem Ceiling-Effekt äußerst unwahrscheinlich, so dass zusätzlich ein protektiver Effekt bei Injektion auftritt.
  • Bei bekannten abususreduzierenden Medikationen wie Oxycodon/Naloxon (Targin®) kann es zu der sog. Aufspritzproblematik bei der Kombination mit dem Antagonisten Naloxon kommen. Dies basiert auf der längeren Halbwertzeit von Agonisten wie Oxycodon (4 Stunden) im Gegensatz zur kurzen Halbwertzeit von Naloxon (2 Stunden). Bei gleichzeitiger Injektion kommt es zu Wirkabschwächung oder Entzug durch Naloxon. Ein Nicht-Opiatgewöhnter zeigt nur reduzierte Wirkung des Agonisten und keine aversive Effekte durch Entzug. Bei Opiatgewöhnten findet sich Entzug und provoziert verstärkt eine erneute Opiatzufuhr. Bei erneuter Injektion findet eigentlich eine Überdosierung bei Opiatgewöhnten und naiven Patienten statt. Durch den temporär protektiven Effekt des Naloxons findet sich während der Halbwertzeit des Naloxons keine bedrohliche Überdosierung. Aufgrund der kurzen Halbwertzeit des Naloxons verschwindet die protektive Wirkung des Naloxons etwa nach zwei Stunden, der Effekt des Agonisten wie z. B. des Oxycodons ist jedoch noch voll entfaltet. Ohne Naloxon werden überhöhte Blutspiegel des Agonisten z. B. Oxycodons klinisch wirksam, es kommt zur Herzschlagverlangsamung (Bradykardie) und Atemdepression durch den Agonisten wie Oxycodon in vollem Umfang. Der Patient wird zwei bis drei Stunden nach Injektion extrem gefährdet. Buprenorphin hat eine der längsten Wirkdauern aller Opioide (durchschnittlich 37 Stunden, damit erheblich länger als die vier Stunden des Oxycodons oder andere Agonisten). Es kann daher nicht zur Aufspritzproblematik kommen.
  • Bei der bestimmungsgemäßen oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung werden darüber hinaus überraschenderweise auch noch zusätzliche positive Wirkungen durch die Kombination von Opiat-Vollagonist und Buprenorphin erreicht, wie verringerte Entwicklung von Toleranz, verringerte Obstipation und verringerte Nausea.
  • Gegenwärtig werden zwei unterschiedliche Möglichkeiten in Betracht gezogen, die pharmazeutische Zusammensetzung galenisch so zu formulieren, dass das oben beschriebene Freisetzungsprofil erreicht werden kann.
  • In dem einen Falle umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung erste und zweite Partikel, wobei die ersten Partikel den mindestens einen Opiat-Vollagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten und die zweiten Partikel Buprenorphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, wobei die ersten und zweiten Partikel durch optisch erfassbare und/oder physikalische Eigenschaften nicht unterscheidbar sind.
  • Im zweiten Falle umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung nur eine Art von Partikel, die sowohl den mindestens einen Opiat-Vollagonisten (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon) als auch Buprenorphin (oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon) enthalten.
  • Weitere Details ergeben sich aus den nachfolgenden Beispielen, in denen Oxycodon verwendet wurde. Die Beispiele lassen sich aber analog mit anderen Opiat-Vollagonisten realisieren.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Pharmazeutische Zusammensetzung mit zwei Partikelarten
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine Mischung aus Oxycodon- und Buprenorphin-Kügelchen. Jedes Kügelchen enthält einen Kern, auf dem der Wirkstoff, d. h. entweder Oxycodon oder Buprenorphin, aufgebracht ist, und eine Beschichtung zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung.
  • Oxycodon-Kügelchen
  • Zunächst werden kugelförmige Pelletkerne (sugar spheres) unter Verwendung einer Suspension, die Oxycodon, Povidon (Kollidon K25) und Titandioxid in gereinigtem Wasser enthält, filmbeschichtet. Die mit Oxycodon beladenen Pellets werden dann mit einer Dispersion aus kolloidalem, wasserfreiem Silica (Aerosil 200) in gereinigtem Wasser besprüht.
  • Anschließend wird eine erste, die Freisetzung verzögernde Schicht aufgetragen. Dazu werden die Pellets unter Verwendung einer Eudragit-Beschichtungssuspension I, die Talkum und Eudragit FS 30 D in gereinigtem Wasser enthält, filmbeschichtet.
  • Danach wird eine zweite, die Freisetzung verzögernde Schicht aufgetragen. Dazu wird Hypromellose in gereinigtem Wasser dispergiert, und es wird Polysorbat 80 hinzugefügt. Zu dieser Lösung wird eine Dispersion aus Talkum und Titandioxid gegeben. Dann werden Eudragit NE 30 D und Eudragit FS 30 D hinzugefügt. Unter Verwendung dieser Eudragit-Beschichtungssuspension II werden die Pellets filmbeschichtet. Auf diese Schicht wird dann eine Dispersion aus kolloidalem, wasserfreiem Silica gesprüht.
  • Buprenorphin-Kügelchen
  • Zunächst werden kugelförmige Pelletkerne (sugar spheres) unter Verwendung einer Suspension, die Buprenorphin, Povidon (Kollidon K 25) und Titandioxid in gereinigtem Wasser enthält, filmbeschichtet. Diese mit Buprenorphin beladenen Pellets werden dann mit einer Dispersion aus kolloidalem, wasserfreiem Silica (Aerosil 200) besprüht.
  • Anschließend wird eine die Freisetzung verzögernde Schicht aufgetragen. Dazu wird Hypromellose in gereinigtem Wasser dispergiert, und es wird Polysorbat 80 hinzugefügt. Zu dieser Lösung wird eine Dispersion aus Talkum und Titandioxid gegeben. Dann werden Eudragit NE 30 D und Eudragit FS 30 D hinzugefügt. Mit dieser Eudragit-Beschichtungssuspension werden die Pellets filmbeschichtet. Auf diese Schicht wird dann eine Dispersion aus kolloidalem, wasserfreiem Silica auf die Pellets gesprüht. Das Verhältnis der Bestandteile der Beschichtung wird so eingestellt, dass das gewünschte Freisetzprofil erreicht wird.
  • Untersuchungen haben gezeigt, dass die Freisetzung von Buprenorphin nach 6 Stunden nicht weniger als 90% beträgt und nach 8 Stunden nahezu vollständig ist, während die Freisetzung von Oxycodon nach 8 Stunden bei etwa 30–70% liegt und nach 20 Stunden nicht weniger als 90% erreicht.
  • Beispiel 2
  • Pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Partikelart
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst Kügelchen, die sowohl Oxycodon als auch Buprenorphin enthalten und einen Schichtaufbau aufweisen, der das angestrebte Freisetzungsprofil aufweist.
  • Zunächst werden kugelförmige Zucker-Stärke-Pellets unter Verwendung einer Suspension, die Oxycodon, Povidon (Kollidon K25) und Titandioxid in gereinigtem Wasser enthält, filmbeschichtet. Die mit Oxycodon beladenen Pellets werden dann mit einer Dispersion aus kolloidalem, wasserfreiem Silica (Aerosil 200) in gereinigtem Wasser zur Herstellung einer Trennschicht besprüht.
  • Anschließend wird eine erste, die Freisetzung verzögernde Schicht aufgetragen. Dazu werden die Pellets unter Verwendung einer Eudragit-Beschichtungssuspension I, die Magnesiumstearat und Eudragit FS 30 D in gereinigtem Wasser enthält, filmbeschichtet.
  • Danach wird eine weitere, die Freisetzung verzögernde Schicht aufgetragen. Dazu wird Hydroxypropylmethylcellulose (FB HPMC) in gereinigtem Wasser dispergiert, und es wird Polysorbat 80 hinzugefügt. Zu dieser Lösung wird eine Dispersion aus Magnesiumstearat und Titandioxid gegeben. Dann werden Eudragit NE 30 D und Eudragit FS 30 D hinzugefügt. Unter Verwendung dieser Eudragit-Beschichtungssuspension II werden die Pellets filmbeschichtet.
  • Die Kügelchen werden dann unter Verwendung einer weiteren Suspension, die Buprenorphin und Povidon (Kollidon K25) in gereinigtem Wasser enthält, filmbeschichtet. Diese nunmehr mit Oxycodon und Buprenorphin beladenen Pellets werden erneut mit der Eudragit-Beschichtungssuspension II filmbeschichtet.
  • Abschließend werden die Teilchen mit einer Dispersion aus kolloidalem, wasserfreiem Silica (Aerosil 200) in gereinigtem Wasser besprüht und nach einem Curing mit Wasser mit einem Top-Coat und einer Suspension, die Oxycodon und Povidon (Kollidon K25) in gereinigtem Wasser enthält, filmbeschichtet, bevor eine weitere Dispersion aus Povidon (Kollidon K25) und wasserfreiem Silica (Aerosil 200) in gereinigtem Wasser aufgesprüht wird.
  • Während die Freisetzung von Buprenorphin nach 6 Stunden nicht weniger als 90% beträgt, sind von Oxycodon nach 8 Stunden etwa 20–30% freigesetzt, und eine Oxycodon-Freisetzung von nicht weniger als 90% wird nach 20 Stunden erreicht.
  • Beispiel 3
  • Klinisches Beispiel
  • Die Effekte der Mischung zeigten sich bei einem Patienten, der sich einen Cocktail von Oxycodon und Buprenophin selber als Abusus injizierte. Der abhängige Patient fand keine typischen, erhofften euphorisierenden Effekte von Oxycodon und trotz Überdosierung mit erneutem Spritzen fanden sich später unter Beobachtung auf der Notfallstation keine atemdepressiven Effekte. Da der Patient jedoch vorher unter Methadonsubstitution stand, ergaben sich für ihn völlig unerwartet aversive Entzugszeichen wie Schwitzen, Übelkeit, Angstgefühle, Zittern, extremer Speichelfluss. Der Patient suchte bei Auftreten von Erbrechen den Arzt auf. Dies belegt den unerwarteten protektiven Effekt des Buprenorphins bei gleichzeitiger Oxycodon-Injektion.
  • Es ist zu erwarten, dass dieser Effekt auch für alle anderen Opiat-Vollagonisten, wie Morphin, Tilidin, Tramadol, Pethidin, Codein, Piritramid, Levomethadon und Methadon, eintritt.
  • Die in der vorstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in jeder beliebigen Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • US 6696088 B2 [0003]
    • US 2008/0075771 A1 [0003]

Claims (11)

  1. Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz bei pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens einen Opiat-Vollagonisten enthalten.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Buprenorphin und der mindestens eine Opiat-Vollagonist in einer gemeinsamen pharmazeutischen Darreichungsform konfektioniert werden.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Buprenorphin und der mindestens eine Opiat-Vollagonist in zwei getrennten pharmazeutischen Darreichungsformen konfektioniert werden, die zur gemeinsamen Verabreichung gedacht sind.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Darreichungsform(en) so konfektioniert wird (werden), dass Buprenorphin kontinuierlich über einen Zeitraum von 30 Minuten bis zu 8 Stunden nach oraler Verabreichung freigesetzt wird.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Darreichungsform(en) so konfektioniert wird (werden), dass die Freisetzung des Opiat-Vollagonisten verzögert bis zu 24 Stunden nach oraler Verabreichung erfolgt.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens einen Opiat-Vollagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Buprenorphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, wobei das Buprenorphin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon kontinuierlich über einen Zeitraum von 30 Minuten bis zu 8 Stunden nach oraler Verabreichung freigesetzt wird.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung des mindestens einen Opiat-Vollagonisten oder des pharmazeutisch annehmbare Salzes davon verzögert bis zu 24 Stunden nach oraler Verabreichung erfolgt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, die erste Partikel und zweite Partikel umfasst, wobei die ersten Partikel den mindestens einen Opiat-Vollagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen und die zweiten Partikel Buprenorphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, wobei die ersten und zweiten Partikel durch optisch erfassbare und/oder physikalische Eigenschaften nicht unterscheidbar sind.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, die wenigstens ein Partikel umfasst, welches sowohl den mindestens einen Opiat-Vollagonisten oder ein. pharmazeutisch annehmbares Salz davon als auch Buprenorphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Partikel einen Kern und wenigstens eine Beschichtung zur gesteuerten Wirkstofffreisetzung umfassen, die bevorzugt ein Polyacrylat/-Methyacrylat-Polymer, besonders bevorzugt wenigstens ein Eudragit® umfasst.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei der Opiat-Vollagonist Oxycodon ist.
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