WO1999024023A2 - FORMULIERUNG EINER KOMBINATION AUS OPIOID UND α-ADRENERGEM AGONISTEN UND DEREN VERWENDUNG - Google Patents

FORMULIERUNG EINER KOMBINATION AUS OPIOID UND α-ADRENERGEM AGONISTEN UND DEREN VERWENDUNG Download PDF

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WO1999024023A2
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clonidine
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Johannes Schneider
Johanna Korioth
Johannes Bartholomäus
Jürgen Betzing
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Grünenthal GmbH
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine

Definitions

  • the invention relates to formulations of an opioid in combination with a certain amount of ⁇ -adrenergic agonists or pharmaceutically usable salts of the two active substances, and to the use of these as painkillers.
  • Opioids such as morphine
  • morphine are analgesics used to treat severe and severe pain.
  • their application is limited by the occurrence of side effects typical of opioids such as respiratory depression, vomiting and constipation as well as the development of tolerance (habituation) and physical and psychological dependence (T. Reisine, G. Pasternak: Opioid analgesics and antanogists in “The pharmacological basis of therapeutics (Hardman JG, Limbird LE, ed.), McGraw-Hill, New York, pp. 521-555 (1996).
  • the object underlying the invention was therefore to develop a formulation for the treatment of severe and severe pain which has the analgesic effect of opioids and at the same time significantly reduced opioid typical Mau Signspo ⁇ tential has.
  • the pain reliever to be developed should not cause a drop in blood pressure and heart rate or constipation.
  • the invention accordingly relates to a formulation comprising an opioid in combination with an ⁇ -adrenergic agonist or pharmaceutically usable salts of the active ingredients and other auxiliaries wherein, for the ⁇ -adrenergic agonist, the dosage unit in an amount between 1 ⁇ g and 500 ⁇ g and the dosage unit for the opioid is used in an amount between 0.5 and 50 mg, so that no central circulatory effects occur.
  • no central circulatory effects means that there are no circulatory effects caused by central ⁇ -adrenergic receptors and in particular the heart rate does not drop significantly from the starting frequency after application of the active ingredient combination to be used according to the invention.
  • Another object of the present invention is the use of the formulation as a medicament for pain treatment.
  • the active ingredient combination to be used according to the invention shows a significant increase in the analgesic effect compared to the use of an opioid alone.
  • analgesic effect means in particular in particular, that with a significantly reduced amount of opioid in the active ingredient combination to be used according to the invention the same analgesic effect is achieved which can only be achieved with a significantly higher amount of opioid if an opioid is used alone.
  • opioid in the Inventive ⁇ be used according to combination of active ingredients undertakengeru ⁇ fene potential for dependency and the development of tolerance is significantly reduced.
  • the constipating properties are also considerably reduced compared to the use of an opioid or an ⁇ -adrenergic agonist alone.
  • ⁇ -adrenergic agonists are a.2 ⁇ adrenergic agonists, for example clonidine, apraclonidine, guanfacine, guanabenz, methyldopa, oxymetazoline, xylometazoline, teryzoline, ST-91, medetomidine, dexmedetomidine, agmatine, UK14,304, Para-amino-clonidine, U-47.476A, DJ-74.1, ICI-106270, xylazine, talipexol (BHT-920), lofexidine, naphazoline, tizanidine or pharmaceutical salts of the agonists mentioned.
  • the ⁇ -adrenergic agonist is preferably selected from the group clonidine, guanfacin or a pharmaceutical salt of the agonists mentioned.
  • opioids are morphine, hydrophone, codeine, oxycodone, dihydrocodeine, dextropropoxyphen, buprenorphine, levomethadone, fentanyl, sufentanil, pethidine, tilidine, tramadol or the pharmaceutical salts of the opioids mentioned. Morphine, tramadol or a pharmaceutical salt of these two opioids are preferably used.
  • the opioid and ⁇ -adrenergic agonist are in particular administered together in a dosage form which is intended for oral or parenteral administration.
  • the amount of active ingredient to be administered depends on the active ingredients and the route of application.
  • clonidine is preferably used per dosage unit in an amount between 1 ⁇ g and 100 ⁇ g, particularly preferably between 25 ⁇ g and 100 ⁇ g, in each case based on the base.
  • per dose unit clonidine is preferably in an amount between 1 ⁇ g and 50 ⁇ g, particularly preferably between 10 ⁇ g and 50 ⁇ g, in each case based on the base, and guanfacin preferably in an amount between 5 ⁇ g and 500 ⁇ g, particularly preferred between 100 ⁇ g and 500 ⁇ g, based in each case on the base.
  • morphine is typically used in a dose between 0.5 mg and 10 mg, preferably in a quantity between 0.5 mg and 3 mg, in each case based on the base, and tramadol in particular in a quantity between 1 mg and 50 mg, preferably in an amount between 1 mg and 20 mg, based in each case on the base.
  • Combinations for oral administration typically contain morphine per dosage unit in an amount between 1 mg and 20 mg, particularly preferably between 1 mg and 5 mg, each based on the base, and tramadol in particular in an amount between 5 mg and 50 mg, preferably between 5 mg and 20 mg, each based on the base.
  • the formulation according to the invention shows a marked increase in the analgesic effect, which is accompanied by an inhibition of the development of tolerance with respect to the opioid.
  • the inhibition of tolerance development by combined treatment with an ⁇ -adrenergic agonist and an opioid was tested in rats. For this, rats were treated with 46.4 mg / kg po morphine hydrochloride alone or in combination with clonidine hydrochloride on five consecutive days.
  • analgesic effect was determined and compared with the effect of the treatment on the first day.
  • Treatment with morphine hydrochloride alone resulted in a completeness, ⁇ -ended loss of analgesic effect over the five-day test period. This means a complete development of tolerance.
  • morphine hydrochloride was administered together with the ⁇ -adrenergic agonist clonidine hydrochloride in an amount of 0.0215 mg / kg po, which did not have any central circulatory effects, an analgesic effect was maintained over all five days of treatment; on the fifth day of treatment it was 85? the effect on the first day of treatment.
  • the combined administration of morphine hydrochloride and clonidine hydrochloride thus prevented the analgesic tolerance that developed when morphine hydrochloride was administered alone.
  • morphine and clonidine were administered orally to rats for five days.
  • the animals received a daily dose of 68 mg / kg po morphine and 0.068 mg / kg po clonidine as a single substance and also in a combination of both substances. These doses are approximately a factor of 3 above the oral doses of morphine and clonidine, in which an additive antinociceptive active ingredient Strengthening was seen and in which the development of tolerance to the antinociceptive effect was completely prevented.
  • the gastrointestinal propulsion was examined using the coal passage test.
  • Tab. 1 Effects of a 5-day oral treatment with morphine, clonidine and morphine plus clonidine on gastrointestinal coal passage in rats.
  • the compounds according to the invention are used together with carrier materials, fillers, binders, disintegrants, lubricants, solvents, diluents and / or dyes to produce the painkillers, which are particularly suitable for treating severe to severe pain.
  • Preparations in the form of matrix tablets, coated tablets, multilayer tablets, sublingual tablets, chewable tablets, chewable tablets, capsules, granules, drops, juices or syrups are suitable for oral administration, solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral administration.
  • the forms of preparation can release the active substances with a delay.
  • fillers includes lactose, starch, dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, dextrose, mannitol or mixtures thereof.
  • Hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidine, hydroxypropyl cellulose, starch paste or mixtures thereof can be used as binders.
  • the group of disintegrants includes low-substituted hydroxypropyl celluloses, crosspovidones, crosscarmellose, starches, pectins, alginates, surfactants or mixtures thereof.
  • the group of lubricants that are used are, for example, magnesium stearate, stearic acid, Calcium stearate, fatty alcohols or mixtures thereof.
  • solvent lists water, polyethylene glycol, propylene glycol or ethanol as examples.
  • PVP polyvinylpyrrolidones
  • “Ludipress” is a mixture of substances from BASF, " Mannheim. It is a granulate consisting of lactose, crosspovidones and polyvinylpyrrolidones.
  • Morphine HCl was mixed with lactose, corn starch and mannitol and granulated with an aqueous solution of clonidine, HCl, citric acid, sodium citrate and PVP 30. After drying, sieving, mixing with magnesium stearate and compression into tablets with a weight of 65.00 mg took place.
  • Example 2
  • Lactose, corn starch and mannitol were mixed and granulated with an aqueous solution of clonidine, HCl, buprenorphine HCl, citric acid, sodium citrate and PVP 30. After drying, sieving, mixing with magnesium stearate and compression into tablets with a weight of 65.00 mg took place.
  • Morphine HCl was mixed with lactose, corn starch and PVP CL and granulated with an aqueous solution of clonidine HCl and PVP 30. After drying, sieving, mixing with magnesium stearate and compression into tablets with a weight of 70.0 mg took place.
  • Morphine HCl, clonidine HCl, Ludipress and magnesium stearate were mixed in a suitable mixer and the mixture was compressed into tablets with a weight of 70.00 mg.
  • Example 5 Morphine HCl, clonidine HCl, Ludipress and magnesium stearate were mixed in a suitable mixer and the mixture was compressed into tablets with a weight of 70.00 mg.
  • Morphine HCl, clonidine HCl, Ludipress and magnesium stearate were mixed in a suitable mixer and each 70.00 mg of the mixture was filled into capsules.
  • Tramadol HCl, clonidine HCl, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, silicon dioxide and magnetic Sium stearate was mixed in a suitable mixer and filled into capsules of 70.00 mg each.
  • Morphine HCl trihydrate, clonidine HCl and sodium chloride were dissolved in 900 ml water for injections. So much 0.1 N hydrochloric acid solution was added that a pH of 6 + 0.2 was reached. The mixture was then filled with water for injections to 1.00 1. The density of the solution was 1.003 mg cm-3 at 20 ° C. The mixture was sterile filtered through a 0.23 ⁇ m filter and filled into ampoules of 1.0 ml each. The ampoules were sealed and sterilized at 121 ° C and 2 bar in a steam autoclave for 20 minutes.
  • Hard fat was heated and suspended in the molten mass of silicon dioxide, tramadol HCl and clonidine HCl. After homogenization, the mass was continuously poured into 1 ml molds with an average mass of 1000 mg per suppository and cooled.

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Abstract

Formulierung enthaltend ein Opioid in Kombination mit einem alpha -adrenergen Agonisten oder pharmazeutisch verwendbare Salze der Wirkstoffe und weitere Hilfsstoffe, worin für den alpha -adrenergenen Agonisten die Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 1 mu g und 500 mu g und die Dosierungseinheit für das Opioid in einer Menge zwischen 0,5 und 50 mg verwendet wird, so dass keine zentral bedingten Kreislaufeffekte auftreten, sowie die Verwendung als Schmerzmittel.

Description

Formulierung einer Kombination aus Opioid und α-adrenergem Agonisten und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Formulierungen von einem Opioid in Kombination mit einer bestimmten Menge an α-adrenergem Agonisten oder pharmazeutisch verwendbare Salze der beiden Wirkstoffe, sowie die Verwendung dieser als Schmerzmittel .
Opioide, beispielsweise Morphin, sind Analgetika, die zur Behandlung starker und stärkster Schmerzen eingesetzt werden. Ihre Anwendung ist jedoch limitiert durch das Auftreten Opioid-typischer Nebenwirkungen wie Atemdepression, Emesis und Obstipation sowie durch die Entwicklung von Toleranz (Gewöhnung) und physischer wie psychischer Abhängigkeit (T. Reisine, G. Pasternak: Opioid analgesics and antanogists in „The pharmacologi- cal basis of therapeutics (Hardman JG, Limbird LE, Hrsg), McGraw-Hill, New York, Seiten 521-555 (1996).
Eine ausreichende analgetische Therapie Opioid-toleran- ter Patienten, die immer höhere Opioid-Dosierungen ver¬ langen, stellt ein großes Problem dar. Die Gewöhnung kann so ausgeprägt sein, daß Dosierungen -toleriert wer¬ den, die bereits bei erstmaliger Anwendung zur Atemlähmung und damit zum Tod führen würden. Die Toleranzent- wicklung beginnt bei regelmäßiger Verabreichung von Morphin spätestens nach 3 Wochen. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, die Opioiddosierung zu reduzieren und die Entwicklung der Opioidtoleranz zu verhindern.
Es ist bekannt, Opioide zusammen mit nichtopioiden analgetisch wirksamen Substanzen, beispielsweise α- adrenergen Agonisten, zu verabreichen (J. Pharmacol . Exp. Ther. 255, 1107 (1990) und 2^8, 1392 (1996); Anesthesiology 8_3, 344 (1995); Eur. J. Pharmac. 296, 17 (1996); Pain 32_, 309 (1988)). Durch gleichzeitige Gabe von Clonidin, einem α-adrenergen Agonisten, wird der Verbrauch an Morphin und Antiemetika gesenkt. Diesem Vorteil steht jedoch eine Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz als nicht zu unterschätzende Nebenwir- kung entgegen (Ann. Fr. Anest. Reanim. 1^, 233 (1995); Pain 6JL, 391 (1995); Anesth. Anaig. 8_0, 86 und 869 (1995); Can. J. Anaesth. 47 , 900 (1996)).
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand da- her in der Entwicklung einer Formulierung zur Behandlung starker und stärkster Schmerzen, das die analgetische Wirkung von Opioiden besitzt und gleichzeitig ein deutlich reduziertes Opioid-typisches Nebenwirkungspo¬ tential aufweist. Darüber hinaus sollte das zu entwik- kelnde Schmerzmittel keine Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz und keine Obstipation hervorrufen.
Es wurde nun gefunden, daß die an die zu entwickelnde Formulierung für ein Schmerzmittel gestellten hohen Forderungen von einer Kombination aus einem Opioid und einem α-adrenergen Agonisten oder pharmazeutisch ver- wendbaren Salzen davon, erfüllt werden, wobei der α- adrenerge Agonist in definierten Mengen vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend eine Formulierung enthaltend ein Opioid in Kombination mit einem α-adrenergen Agonisten oder pharmazeutisch verwendbare Salze der Wirkstoffe und weitere Hilfsstoffe worin, für den α-adrenergenen Agonisten die Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 1 μg und 500 μg und die Dosierungseinheit für das Opioid in einer Menge zwischen 0,5 und 50 mg verwendet wird, so daß keine zentral bedingten Kreislaufeffekte auftreten.
Der Begriff „keine zentral bedingten Kreislaufeffekte" bedeutet, daß keine durch zentrale α-adrenerge Rezepto- ren hervorgerufenen Kreislaufeffekte auftreten und insbesondere die Herzfrequenz nach Applikation der erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffkombination nicht signifikant von der Ausgangsfrequenz abfällt.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Formulierung als Arzneimittel zur Schmerzbehandlung.
Die erfindungsgemäß zu verwendende Wirkstoffkombination zeigt gegenüber der alleinigen Verwendung eines Opioids eine deutliche Verstärkung der analgetischen Wirkung.
Verstärkung der analgetischen Wirkung bedeutet insbe- sondere, daß mit einer deutlich verringerten Opioid- menge in der erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoff- kombination der gleiche analgetische Effekt erzielt wird, der bei alleiniger Verwendung eines Opioids nur mit einer deutlich höheren Opioidmenge erreichbar ist. Darüber hinaus ist das durch Opioide in der erfindungs¬ gemäß zu verwendenden Wirkstoffkombination hervorgeru¬ fene Abhängigkeitspotential und die Toleranzentwicklung deutlich reduziert. Auch die obstipierenden Eigenschaf- ten sind im Vergleich zur alleinigen Verwendung eines Opioids oder eines α-adrenergen Agonisten erheblich verringert .
Als α-adrenerge Agonisten eignen sich insbesondere a.2~ adrenerge Agonisten, beispielsweise Clonidin, Apraclo- nidin, Guanfacin, Guanabenz, Methyldopa, Oxymetazolin, Xylometazolin, Teryzolin, ST-91, Medetomidin, Dexmede- tomidin, Agmatin, UK14,304, Para-Amino-Clonidin, U- 47,476A, DJ-74.1, ICI-106270, Xylazin, Talipexol (BHT- 920) , Lofexidin, Naphazolin, Tizanidin oder pharmazeutische Salze der genannten Agonisten. Vorzugsweise wird der α-adrenerge Agonist ausgewählt aus der Gruppe Clonidin, Guanfacin oder einem pharmazeutischen Salz der genannten Agonisten.
Als Opioide eignen sich insbesondere Morphin, Hydro or- phon, Codein, Oxycodon, Dihydrocodein, Dextropropoxy- phen, Buprenorphin, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Pethidin, Tilidin, Tramadol oder die pharmazeutischen Salze der genannten Opioide. Morphin, Tramadol oder ein pharmazeutisches Salz dieser beiden Opioide werden bevorzugt eingesetzt.
Opioid und α-adrenerger Agonist werden insbesondere zu- sammen in einer Dosierungsform appliziert, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung bestimmt ist. Die zu verabreichende Wirkstoffmenge hängt von den zu ver- wendenden Wirkstoffen sowie von dem Applikationsweg ab. Für die parenterale Applikation wird pro Dosierungseinheit Clonidin vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 μg und 100 μg, besonders bevorzugt zwischen 25 μg und 100 μg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet. Zur oralen Applikation wird pro Dosierungseinheit Clonidin vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 μg und 50 μg, besonders bevorzugt zwischen 10 μg und 50 μg, jeweils bezogen auf die Base, und Guanfacin vorzugsweise in ei- ner Menge zwischen 5 μg und 500 μg, besonders bevorzugt zwischen 100 μg und 500 μg, jeweils bezogen auf die Base, eingesetzt.
Für die parenterale Verabreichung der zu verwendenden Kombination wird pro Dosierungseinheit Morphin typischerweise in einer Menge zwischen 0,5 mg und 10 mg, vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,5 mg und 3 mg, jeweils bezogen auf die Base, und Tramadol insbesondere in einer Menge zwischen 1 mg und 50 mg, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg, jeweils bezogen auf die Base, eingesetzt. Kombinationen zur oralen Verabreichung enthalten pro Dosierungseinheit Morphin typischerweise in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg, besonders bevorzugt zwischen 1 mg und 5 mg, jeweils be- zogen auf die Base, und Tramadol insbesondere in einer Menge zwischen 5 mg und 50 mg, vorzugsweise zwischen 5 mg und 20 mg, jeweils bezogen auf die Base.
Gegenüber der alleinigen Verwendung eines Opioids zeigt die erfindungsgemäße Formulierung eine deutliche Verstärkung der analgetischen Wirkung, die mit einer Hemmung der Toleranzentwicklung bezüglich des Opioids einhergeht. Dies bedeutet insbesondere, daß mit einer deutlich verringerten Opioidmenge in der erfindungs- gemäß zu verwendenden Wirkstoffkombination der gleiche analgetische Effekt erzielt wird, der bei alleiniger Verwendung eines Opioids nur mit einer deutlich höheren Opioidmenge erreichbar ist. Die Hemmung der Toleranzentwicklung durch kombinierte Behandlung mit einem α-adrenergen Agonisten und einem Opioid wurde an Ratten geprüft. Hierzu wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen Ratten entweder mit 46,4 mg/kg p.o. Morphinhydro- chlorid alleine oder in Kombination mit Clonidinhydro- chlorid behandelt. Nach jeder Behandlung wurde der analgetische Effekt bestimmt und mit dem Effekt der Behandlung am ersten Tag verglichen. Die Behandlung mit Morphinhydrochlorid alleine führte zu einem vollstän¬ digen Verlust der analgetischen Wirkung über den fünftägigen Versuchszeitraum. Dies bedeutet -eine vollständige Toleranzentwicklung. Wurde dagegen Morphinhydrochlorid zusammen mit dem α-adrenergen Agonisten Cloni- dinhydrochlorid in einer Menge von 0,0215 mg/kg p.o., die keine zentral bedingten Kreislaufeffekte hervorrief, verabreicht, blieb ein analgetischer Effekt über alle fünf Behandlungstage erhalten; er betrug am fünften Behandlungstag 85 ? des Effektes am ersten Behand- lungstag. Die kombinierte Gabe von Morphinhydrochlorid und Clonidinhydrochlorid verhinderte somit die analgetische Toleranz, die sich bei alleiniger Gabe von Morphinhydrochlorid entwickelte.
Untersuchung zum obstipativen Potential
Zur Ermittlung des obstipativen Potentials der Kombination aus einem Opioid-Agonisten mit einer a-adrenergen Substanz wurden exemplarisch Morphin und Clonidin an Ratten über fünf Tage lang peroral verabreicht. Die Tiere erhielten taglich eine Dosierung von 68 mg/kg p.o. Morphin und 0,068 mg/kg p.o. Clonidin als Einzelsubstanz sowie auch in Kombination beider Substanzen. Diese Dosierungen liegen jeweils circa um den Faktor 3 über den peroralen Dosierungen von Morphin und Clonidin, in denen eine additive antinozizeptive Wirkver- Stärkung gesehen wurde und in denen die Toleranzentwicklung gegenüber der antinozizeptiven Wirkung voll- standig verhindert wurde. Am fünften Behandlungstag wurde nach der letzten Applikation der Testsubstanzen die gastrointestinale Propulsion anhand des Kohlepassage - Testes untersucht. Hierzu wurde eine Kohlesuspension intragastral verabreicht und zwei Stunden spater die Transportstrecke der Kohlesuspension vom Magenpylorus aus bis in das Intestinum bestimmt. Die Kohletransportstrecke in Tieren, die mit Morphin, Clonidin oder mit der Kombination behandelt wurden, wurde verglichen mit derjenigen von Kontrolltieren, die entsprechende Applikationen einer Vehikellosung
(0,9 % NaCl) erhalten hatten. Eine Verkürzung der Kohlepassagestrecke gegenüber der Kontrollgruppe zeigt eine obstipierende Wirkung aufgrund einer Hemmung des Magen-Darm-Transportes an. Morphin und Clonidin führten jeweils als Einzelsubstanzen zu Verzogerungen des Kohletransportes, was einer Hemmung der gastrointesti- nalen Propulsion entspricht. Überraschenderweise war dieser obstipative Effekt nach der kombinierten Behandlung mit Morphin und Clonidin (17±8 % Hemmung) geringer ausgeprägt als nach Behandlung mit den Einzelsubstanzen
(26+5 % bzw. 19±3 % Hemmung) (Tabelle 1) .
Figure imgf000009_0001
Tab. 1: Effekte einer 5-tagigen peroralen Behandlung mit Morphin, Clonidin sowie Morphin plus Clonidin auf die gastrointestinale Kohlepassage an Ratten.
Zur Herstellung der Schmerzmittel, die insbesondere zur Behandlung starker bis stärkster Schmerzen geeignet sind, werden die erfindungsgemaßen Verbindungen zusam- men mit Tragermaterialien, Füllstoffen, Bindemitteln, Zerfallsforderern, Schmiermittel, Losemitteln, Verdünnungsmitteln und/oder Farbstoffen eingesetzt. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Matrixtabletten, überzogenen Tabletten, Mehrschicht- tabletten, Sublingualtabletten, Kautabletten, Kaudragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Saften oder Sirupen, für die parenterale Applikation Losungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die Zubereitungsformen können die Wirkstoffe verzögert freisetzen.
Für die orale Applikation werden unter dem Ausdruck „Füllstoffe" unter anderem Lactose, Starke, Dicalcium- phosphat, mikrokristalline Cellulose, Dextrose, Manni- toi oder Mischungen davon verstanden.
Als Bindemittel können Hydroxypropylmet ylcellulosen, Polyvinylpyrrolidine, Hydroxypropylcellulosen, Stärkekleister oder Mischungen davon eingesetzt werden.
Zur Gruppe der Zerfallsforderer gehören im Rahmen der vorliegenden Erfindung niedrig substituierte Hydroxypropylcellulosen, Crosspovidone, Crosscarmellose, Stärken, Pektine, Alginate, Tenside oder Mischungen davon.
Zur Gruppe der Schmiermittel, die verwendet werden, seien beispielhaft Magnesiumstearat , Stearinsaure, Calciumstearat, Fettalkohole oder Mischungen davon aufgeführt .
Für die parenterale Applikation sind unter dem Ausdruck „Lösemittel" Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol oder Ethanol beispielhaft aufgeführt.
Beispiele
Unter dem Begriff „PVP" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Polyvinylpyrrolidone zu verstehen.
„Ludipress" ist ein Substanzgemisch der BASF, "Mannheim. Es handelt sich um ein Granulat bestehend aus Lactose, Crosspovidonen und Polyvinylpyrrolidonen.
Beispiel 1
Herstellung von Sublingualtabletten
Figure imgf000012_0001
Morphin HCl wurde mit Lactose, Maisstärke und Mannitol gemischt und mit einer wäßrigen Lösung aus Clonidin, HCl, Zitronensäure, Natriumeitrat und PVP 30 granuliert. Nach dem Trocknen erfolgte Siebung, Mischung mit Magnesiumstearat und Verpressung zu Tabletten mit einem Gewicht von 65,00 mg. Beispiel 2
Herstellung von Sublingualtabletten
Figure imgf000013_0001
Lactose, Maisstärke und Mannitol wurden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung aus Clonidin, HCl, Buprenorphin HCl, Zitronensäure, Natriumeitrat und PVP 30 granuliert. Nach dem Trocknen erfolgte Siebung, Mischung mit Magnesiumstearat und Verpressung zu Tabletten mit einem Gewicht von 65,00 mg.
Beispiel 3
Herstellung von Tabletten
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Morphin HCl wurde mit Lactose, Maisstärke und PVP CL gemischt und mit einer wäßrigen Lösung aus Clonidin HCl und PVP 30 granuliert. Nach dem Trocknen erfolgte Siebung, Mischung mit Magnesiumstearat und Verpressung zu Tabletten mit einem Gewicht von 70,0 mg.
Beispiel 4
Herstellung einer Trockenmischung
Figure imgf000014_0002
Morphin HCl, Clonidin HCl, Ludipress und Magnesiumstea- rat wurden in einem geeigneten Mischer gemischt und die Mischung zu Tabletten mit einem Gewicht von 70, 00 mg verpreßt . Beispiel 5
Herstellung von Kapselformulierung
Figure imgf000015_0001
Morphin HCl, Clonidin HCl, Ludipress und Magnesiumstearat wurden in einem geeigneten Mischer gemischt und je 70,00 mg der Mischung in Kapseln gefüllt.
Beispiel 6
Herstellung von Tabletten
Figure imgf000015_0002
Tramadol HCl, Clonidin HCl, Mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Siliciumdioxid und Magne- siumstearat wurden in einem geeigneten Mischer gemischt und je 70,00 mg in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 7
Herstellung von Injektionsformulierung
Figure imgf000016_0001
Morphin HCl Trihydrat, Clonidin HCl und Natriumchlorid wurden in 900 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Man gab soviel 0, 1 N Salzsäurelösung hinzu, daß ein pH- Wert von 6 + 0,2 erreicht wurde. Anschließend füllte man mit Wasser für Injektionszwecke auf 1,00 1. Die Dichte der Lösung betrug bei 20° C 1,003 mg cm-3. Der Ansatz wurde durch ein 0,23 μm Filter steril filtriert und zu je 1,0 ml in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen wurden zugeschmolzen und bei 121 °C und 2 bar in einem Dampfautoklaven für 20 Minuten sterilisiert. Beispiel 8
Herstellung von Zäpfchenformulierung
Figure imgf000017_0001
Hartfett wurde erwärmt und in die geschmolzene Masse Siliciumdioxid, Tramadol HCl und Clonidin HCl suspen- diert. Nach der Homogenisierung wurde die Masse kontinuierlich mit einer durchschnittlichen Masse von 1000 mg pro Suppositorium in 1 ml Formen gegossen und abgekühlt.

Claims

Patentansprüche
1) Formulierung enthaltend ein Opioid in Kombination mit einem α-adrenergen Agonisten oder pharmazeutisch verwendbare Salze der Wirkstoffe und weitere Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet daß, für den α-adrenergenen Agonisten die Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 1 μg und 500 μg und die Dosierungseinheit für das Opioid in einer Menge zwischen 0,5 und 50 mg verwendet wird, so daß keine zentral bedingten Kreislaufeffekte auftreten.
2) Formulierung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der α-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe Clonidin, Apraclonidin, Guanfacin, Guanabenz , Methyldopa, Oxymetazolin, Xylometazolin, Teryzolin, ST-91, Medetomidin, Dexmedetomidin, Agmatin, UK14,304, Para-Amino-Clonidin, U-47,476A, DJ-741, ICI-106270, Xylazin, Talipexol (BHT-920) , Lofexidin, Naphazolin, Tizanidin oder pharmazeutischen Salzen der genannten Agonisten.
3) Formulierung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der α-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe Clonidin, Guanfacin oder einem pharmazeutischen Salz der genannten Agonisten.
4) Formulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß als Opioid Morphin Hydromorphon, Codein, Oxycodon, Dihydrocodein, Dex- tropropoxyphen, Buprenorphin, Levomethadon, Fenta- nyl, Sufentanil, Pethidin, Tilidin, Tramadol oder ein pharmazeutisches Salz der genannten Opioide verwendet wird. 5) Formulierung nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß als Opioid Morphin, Tramadol oder ein pharmazeu¬ tisches Salz davon verwendet wird.
6) Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel oral verabreicht wird.
7) Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel parenteral verabreicht wird.
8) Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und 6 dadurch gekennzeichnet, daß Clonidin parenteral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwi¬ schen 1 μg und 100 μg, vorzugsweise in einer Menge zwischen 25 μg und 100 μg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.
9) Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß Clonidin oral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 1 μg und 50 μg, vorzugsweise zwischen 10 μg und 50 μg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.
10) Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß Guanfacin oral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 5 μg und 500 μg, vorzugsweise zwischen 100 μg und 500 μg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.
11 ) Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß Morphin parenteral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 0,5 und 10 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 3 mg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird. 12) Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und 8 bis 9 dadurch gekennzeichnet, daß Morphin oral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 5 mg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.
13) Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 4 und 6 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß
Tramadol parenteral pro Dosierungseinheit in einer Menge von 1 mg bis 50 mg vorzugsweise von 1 mg bis
20 mg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.
14 ) Verwendung von einem Opioid in Kombination mit einem α-adrenergenem Agonisten oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen dieser Wirkstoffe und weiteren Hilfsstoffe gemäß Anspruch 1 zur Schmerzbehandlung, in oraler oder parenteraler Form, wobei für den α-adrenergenen Agonisten die Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 1 μg und 500 μg und die Dosierungseinheit für das Opioid in einer Menge zwischen 0,5 und 50 mg verwendet wird, so daß keine zentral bedingten Kreislaufeffekte auftreten.
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