DE19758564A1 - Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren Verwendung - Google Patents
Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Formulierungen von Morphin oder
ein physiologisch verträgliches Salz davon in
Kombination mit einem α2-adrenergem Agonisten,
ausgenommen Morphin in einer Menge von 1,5 mg in
Kombination mit Clonidin in einer Menge von 5 bis 30
µg, deren Herstellung sowie die Verwendung als
Schmerzmittel.
Opioide, beispielsweise Morphin, sind Analgetika, die
zur Behandlung starker und stärkster Schmerzen einge
setzt werden. Ihre Anwendung ist jedoch limitiert durch
das Auftreten Opioid-typischer Nebenwirkungen wie Atem
depression, Emesis und Obstipation sowie durch die Ent
wicklung von Toleranz (Gewöhnung) und physischer wie
psychischer Abhängigkeit (T. Reisine, G. Pasternak:
Opioid analgesics and antanogists in "The pharmacologi
cal basis of therapeutics" (Hardman JG, Limbird LE,
Hrsg), McGraw-Hill, New York, Seiten 521-555 (1996).
Eine ausreichende analgetische Therapie Opioid-toleran
ter Patienten, die immer höhere Opioid-Dosierungen ver
langen, stellt ein großes Problem dar. Die Gewöhnung
kann so ausgeprägt sein, daß Dosierungen toleriert wer
den, die bereits bei erstmaliger Anwendung zur Atemläh
mung und damit zum Tod führen würden. Die Toleranzent
wicklung beginnt bei regelmäßiger Verabreichung von
Morphin spätestens nach 3 Wochen. Es hat daher nicht an
Versuchen gefehlt, die Opioiddosierung zu reduzieren
und die Entwicklung der Opioidtoleranz zu verhindern.
Es ist bekannt, Opioide zusammen mit nichtopioiden
analgetisch wirksamen Substanzen, beispielsweise α-
adrenergen Agonisten, zu verabreichen (J. Pharmacol.
Exp. Ther. 255, 1107 (1990) und 278, 1392 (1996);
Anesthesiology 83, 344 (1995); Eur. J. Pharmac. 296, 17
(1996); Pain 32, 309 (1988)). Durch gleichzeitige Gabe
von Clonidin, einem α-adrenergen Agonisten, wird der
Verbrauch an Morphin und Antiemetika gesenkt. Diesem
Vorteil steht jedoch eine Senkung des Blutdruckes und
der Herzfrequenz als nicht zu unterschätzende Nebenwir
kung entgegen (Ann. Fr. Anest. Reanim. 14, 233 (1995);
Pain 61, 391 (1995); Anesth. Analg. 80, 86 und 869
(1995); Can. J. Anaesth. 43, 900 (1996)).
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand da
her in der Entwicklung eines Arzneimittels zur Behand
lung starker und stärkster Schmerzen, das die analgeti
sche Wirkung von Morphin besitzt und gleichzeitig ein
deutlich reduziertes Morphin-typisches Nebenwirkungspo
tential aufweist. Darüber hinaus sollte das zu entwic
kelnde Schmerzmittel keine Senkung des Blutdruckes und
der Herzfrequenz hervorrufen.
Es wurde nun gefunden, daß die an das zu entwickelnde
Schmerzmittel gestellten hohen Forderungen von einer
Kombination aus Morphin oder physiologisch
verträglichen Salzen davon und einem α2-adrenergen
Agonisten erfüllt werden, wobei der α2-adrenerge
Agonist in definierten Mengen vorliegt.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend
Formulierungen von Morphin oder einem physiologisch
verträglichem Salz davon in Kombination mit einem α2-
adrenergem Agonisten mit Ausnahme von Morphin in einer
Menge von 1,5 mg in Kombination mit Clonidin in einer
Menge von 5 bis 30 µg, zur Herstellung eines Arzneimit
tels zur Schmerzbehandlung, wobei die Menge an α2-adre
nergem Agonist so gewählt ist, daß keine zentral be
dingten Kreislaufeffekte auftreten.
Der Begriff "keine zentral bedingten Kreislaufeffekte"
bedeutet, daß keine durch zentrale α2-adrenerge Rezeptor
ren hervorgerufenen Kreislaufeffekte auftreten und
insbesondere die Herzfrequenz nach Applikation der
erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffkombination
nicht signifikant von der Ausgangsfrequenz abfällt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeigen gegenüber
der alleinigen Verwendung von Morphin oder einem
physiologisch verträglichem Salz davon eine deutliche
Verstärkung der analgetischen Wirkung. Verstärkung der
analgetischen Wirkung bedeutet insbesondere, daß mit
einer deutlich verringerten Morphinmenge in der
erfindungsgemäßen Formulierung der gleiche analgetische
Effekt erzielt wird, der bei alleiniger Verwendung von
Morphin oder einem physiologisch verträglichem Salz
davon, nur mit einer deutlich höheren Morphinmenge
erreichbar ist. Darüber hinaus ist das durch Morphin in
der erfindungsgemäßen Formulierung hervorgerufene
Abhängigkeitspotential und die Toleranzentwicklung
deutlich reduziert. Auch die obstipierenden
Eigenschaften sind im Vergleich zur alleinigen
Verwendung von Morphin oder eines α2-adrenergen
Agonisten erheblich verringert.
Als α2-adrenerge Agonisten eignen sich beispielsweise
Clonidin, Apraclonidin, Guanfacin, Guanabenz,
Methyldopa, Oxymetazolin, Xylometazolin, Teryzolin,
ST-91, Medetomidin, Dexmedetomidin, Agmatin, UK14,304,
Para-Amino-Clonidin, U-47,476A, DJ-741, ICI-106270,
Xylazin, Talipexol (BHT-920), Lofexidin, Naphazolin,
Tizanidin und/oder pharmazeutische Salze der genannten
Agonisten. Vorzugsweise wird der α2-adreiierge Agonist
ausgewählt aus der Gruppe Clonidin, Guanfacin und/oder
einem pharmazeutischen Salz der genannten Agonisten.
Morphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz aus
der Gruppe von Sulfat, Chlorid, Acetat oder
Hydrogensulfat werden eingesetzt.
Morphin und der α2-adrenerge Agonist werden
insbesondere zusammen in einer Dosierungsform
appliziert, die zur oralen oder parenteralen
Verabreichung bestimmt ist. Die zu verabreichende
Wirkstoffmenge hängt von den zu verwendenden
Wirkstoffen sowie von dem Applikationsweg ab. Für die
parenterale Applikation wird pro Dosierungseinheit
Clonidin vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 µg und
100 µg, besonders bevorzugt zwischen 25 µg und 100 µg,
jeweils bezogen auf die Base, verwendet. Zur oralen
Applikation wird pro Dosierungseinheit Clonidin
vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 µg und 50 µg,
besonders bevorzugt zwischen 10 µg und 50 µg, jeweils
bezogen auf die Base, und Guanfacin vorzugsweise in
einer Menge zwischen 5 µg und 500 µg, besonders be
vorzugt zwischen 100 µg und 500 µg, jeweils bezogen auf
die Base, eingesetzt.
Für die parenterale Verabreichung der zu verwendenden
Koinbination wird pro Dosierungseinheit Morphin typi
scherweise in einer Menge zwischen 0,5 mg und 10 mg,
vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,5 mg und 3 mg,
jeweils bezogen auf die Base eingesetzt. Für die orale
Verabreichung der zu verwendenden Kombinationen wird
pro Dosierungseinheit Morphin typischerweise in einer
Menge zwischen 1 mg und 20 mg, besonders bevorzugt
zwischen 1 mg und 5 mg, jeweils bezogen auf die Base
eingesetzt.
Zur Herstellung der Schmerzmittel, die insbesondere zur
Behandlung starker bis stärkster Schmerzen geeignet
sind, werden die erfindungsgemäßen Formulierungen
zusammen mit Trägermaterialien, Füllstoffen,
Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Farbstoffen und/
oder Bindemitteln eingesetzt. Für die orale Applikation
eignen sich Zubereitungen in Form von Matrixtabletten,
überzogenen Tabletten, Mehrschichttabletten, Kau
tabletten, Kaudragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen,
Säften oder Sirupen, für die parenterale Applikation
Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Troc
kenzubereitungen sowie Sprays. Die Formulierungen
können erfindungsgemäß auch verzögert freigesetzt
werden.
Die Hemmung der Toleranzentwicklung durch kombinierte
Behandlung mit einem α2-adrenergen Agonisten und einem
Opioid wurde an Ratten geprüft. Hierzu wurden an fünf
aufeinanderfolgenden Tagen Ratten entweder mit 46,4
mg/kg p. o. Morphinhydrochlorid alleine oder in
Kombination mit Clonidinhydrochlorid behandelt. Nach
jeder Behandlung wurde der analgetische Effekt bestimmt
und mit dem Effekt der Behandlung am ersten Tag
verglichen. Die Behandlung mit Morphinhydrochlorid
alleine führte zu einem vollständigen Verlust der
analgetischen Wirkung über den fünftägigen Versuchs
zeitraum. Dies bedeutet eine vollständige Toleranz
entwicklung. Wurde dagegen Morphinhydrochlorid zusammen
mit dem α-adrenergen Agonisten Clonidinhydrochlorid in
einer Menge von 0,0215 mg/kg p. o., die keine zentral
bedingten Kreislaufeffekte hervorrief, verabreicht,
blieb ein analgetischer Effekt über alle fünf
Behandlungstage erhalten; er betrug am fünften
Behandlungstag 85% des Effektes am ersten Be
handlungstag. Die kombinierte Gabe von Morphinhydro
chlorid und Clonidinhydrochlorid verhinderte somit die
analgetische Toleranz, die sich bei alleiniger Gabe von
Morphinhydrochlorid entwickelte.
Claims (12)
1. Formulierung enthaltend Morphin oder ein
physiologisch verträgliches Salz davon, in
Kombination mit einem α2-adrenergen Agonisten oder
pharmazeutisch verwendbare Salze davon und weitere
Hilfsstoffe ausgenommen eine Kombination aus
Morphin in einer Menge von 1,5 mg und Clonidin in
einer Menge voll 5 bis 30 µg, dadurch
gekennzeichnet daß, für den α2-adrenergenen
Agonisten die Dosierungseinheit in einer Menge
zwischen 1 µg und 500 µg und die Dosierungseinheit
für Morphin in einer Menge zwischen 0,5 und 50 mg
verwendet wird und weiteren Wirkstoffe verwendet
werden.
2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der α2-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus der
Gruppe Clonidin, Apraclonidin, Guanfacin, Guanabenz,
Methyldopa, Oxymetazolin, Xylometazolin, Teryzolin,
ST-91, Medetomidin, Dexmedetomidin, Agmatin,
UK14,304, Para-Amino-Clonidin, U-47,476A, DJ-741,
ICI-106270, Xylazin, Talipexol (BHT-920), Lofexidin,
Naphazolin, Tizanidin oder pharmazeutischen Salzen
der genannten Agonisten.
3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der α2-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus der
Gruppe Clonidin, Guanfacin oder einem pharmazeu
tischen Salz der genannten Agonisten.
4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß Morphin oder einen
physiologisch verträgliches Salz aus der Gruppe von
Sulfat, Chlorid, Acetat oder Hydrogensulfat ver
wendet wird.
5. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel
oral verabreicht wird.
6. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel
parenteral verabreicht wird.
7. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß Clonidin
parenteral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwi
schen 1 µg und 100 µg, vorzugsweise in einer Menge
zwischen 25 µg und 100 µg, jeweils bezogen auf die
Base, ausgenommen eine Kombination von Morphin in
einer Menge von 1,5 mg und Clonidin in einer Menge
von 5-30 mg verwendet wird.
8. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Clonidin oral
pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 1 µg
und 50 µg, vorzugsweise zwischen 10 µg und 50 µg,
jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.
9. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Guanfacin oral
pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 5 µg
und 500 µg, vorzugsweise zwischen 100 µg und 500 µg,
jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.
10. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 4 und 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
Morphin oder einem physiologisch verträglich Salz
davon parenteral pro Dosierungseinheit in einer
Menge von 1 mg bis 50 mg vorzugsweise von 1 mg bis
20 mg, ausgenommen eine Kombination von 1,5 mg
Morphin in Verbindung mit 5-30 µg Clonidin, je
weils bezogen auf die Base, verwendet wird.
11. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 4 und 8 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
Morphin oder ein physiologisch verträgliches Salz
davon oral pro Dosierungseinheit in einer Menge
zwischen 1 und 200 mg, vorzugsweise zwischen 5 und
50 mg, ausgenommen eine Kombination von 1,5 mg
Morphin in Verbindung mit 5 bis 30 µg Clonidin
jeweils bezogen auf die Base verwendet wird.
12. Verwendung von Morphin in Kombination mit einem
α2-adrenergenem Agonisten oder pharmazeutisch verwend
bare Salze dieser Wirkstoffe und weiteren Hilfs
stoffe gemäß Anspruch 1 zur Schmerzbehandlung, in
oraler oder parenteraler Form.
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