DE2554902B2 - - Google Patents

Description

a) Indometacin, Nifluminsäure, Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure und

b) die 0,2- bis 50fache Menge Natrium- oder Lithiumsalicylat bzw. Salicylsäure.

Die Erfindung bezieht sich auf ein oral verabreichbares, entzündungshemmendes Arzneimittel, enthaltend eine entzündungshemmende Substanz oder eines ihrer Salze neben einer Salicylsäureverbindung, das durch den Anspruch gekennzeichnet ist.

Es ist bekannt, daß sämtliche entzündungshemmenden Stoffe die gemeinsame unerwünschte Nebenwirkung haben, gastro-intestinale Blutungen und Geschwüre zu verursachen. In vielen Literaturstellen wird 2> darüber berichtet, daß die l-p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-2-yl-essigsäure (im folgenden: Indomethacin), das 4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion (im folgenden: Phenylbutazon) sowie die Acetylsalicylsäure Geschwüre verursachen (Bonfils u.a.: Bull, jo Mem. Soc. Med. Hosp. Paris 5, 114 [1955]; Somogyi u.a.: J. Pharm. Pharmacol. 21, 122 [1969]; R. N a t h : Studies on the Pharmacology of Inflammation, M. D. Thesis Lucknow University, Lucknow. Indien [1970]; L e e u. a.: Arch. Int. Pharmacodyn 19, 370-377 [1971]; r> B h a r g a ν a u. a.: European J. of Pharmacol. 22, 191 - 195 [1973]; K a t ζ u. a.: Clin. Pharmacol. Ther. 6, 25 [1965]; Leonard u.a.: Clin. Pharmacol, and Ther. 14, [1]62 —66[1973]).

Bei der länger andauernden Behandlung unterschiedlicher arthritischer Erkrankungen können den Kranken auch mehrere entzündungshemmende Stoffe gleichzeitig verabreicht werden. Die bei der gleichzeitigen Verabreichung von Indomethacin und Acetylsalicylsäure eintretende entzündungshemmende Wirkung wurde 4^r> zuerst in Tierexperimenten untersucht (M i e 1 e η s u. a.: J. Pharm. Pharmac. 20, 567 - 568 [1968]; S w i η g 1 e u. a.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 172, 423-425 [1970]; Y e s a i r u. a.: Biochemical Pharmacology 19,1591 - 1600 [1970]). Da bei den Ödemtests keine additive entzündungshem- ^r>o mende Wirkung nachweisbar war, wurden die Experimente zur Bereinigung dieser Frage an Menschen fortgesetzt (Champion u. a.: Clin. Pharm. and Ther. 13, 239-245 [1972]; L i η d q u i s t u. a.: Clin. Pharm. and Ther. 15, 247-252 [19⁷4]). Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, daß sich der Indomethacin-Gehalt des Blutes durch die gleichzeitig verabreichte Acetylsalicyl-

Tabelle I

Geschwürbildende Nebenwirkung einiger entzündungshemmender Substanzen

säure nicht ändert. Die beiden entzündungshemmenden Stoffe verschlechtern demnach gegenseitig ihre Wirkung nicht.

Die Experimente mit gleichzeitiger Verabreichung von zwei unterschiedlichen entzündungshemmenden Stoffen erstreckten sich bisher immer nur auf die Untersuchung der Hauptwirkung, d. h. der Entzündungshemmung, die gastro-intestinalen Nebenwirkungen wurden nicht analysiert.

Aufgabe der Erfindung war es daher, sowohl die entzündungshemmende Wirkung wie auch die zur Geschwürbildung führenden Nebenwirkungen bei der Verabreichung eines Arzneimittels der eingangs erwähnten Gattung gemeinsam zu untersuchen und eine Arzneimittelkombination zu entwickeln, bei der die entzündungshemmende Wirkung der Komponenten erhalten bleibt, gleichzeitig aber die gastro-intestinale Nebenwirkung auf ein Minimum sinkt. Besonderes Gewicht wurde dabei auf die Untersuchung der gegenwärtig am verbreitetsten angewendeten entzündungshemmenden Stoffe, zum Beispiel der Salicylate, insbesondere der Acetylsalicylsäure, und des Indomethacine gelegt.

Als Testtiere fanden bei den Versuchen 100—150 g schwere Wistar-Ratten beiderlei Geschlechts Verwendung. Den 24 Stunden lang ausgehungerten Tieren wurde in einer schwachen Äthernarkose 0,1 ml einer l%igen Carrageenan-Lösung ins Hinterbein injiziert und so eine Entzündung (ödem) hervorgerufen. Die entzündungshemmenden Verbindungen beziehungsweise deren Kombinationen wurden unmittelbar vor der Injektion der Carrageenan-Lösung mittels Schlundsonde appliziert. Die Tiere wurden vier Stunden später getötet und beide Hinterfüße oberhalb des Knöchels abgeschnitten. Die Füße wurden gewogen und die Größe des gebildeten Ödems in mg ausgedrückt.

Die durch die Behandlung auftretende gastro-intestinale geschwürbildende Wirkung wurde ebenfalls an 100—150 g schweren Wistar-Ratten untersucht. Die 24 Stunden lang ausgehungerten Tiere erhielten die geschwürbildenden beziehungsweise geschwürhemmenden Kombinationen mittels Schlundsonde. Vier Stunden später wurden die Tiere getötet, der Magen herauspräpariert, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten, gewaschen und dann die blutenden Stellen (braune Punkte) am drüsigen Teil gezählt. Die statistische Auswertung der Ergebnisse wurde mit Hilfe der t-Probe nach Student vorgenommen (A. Kov a c s : A kiserletes orvostudomäny vizsgälo modszerei = Untersuchungsmethoden der experimentellen Medizin, Bd. Ill, S.679; Akad6miai Kiado Budapest, 1962).

Für einen Vergleichstest wurde die geschwürbildende Wirkung der nachfolgend genannten entzündungshemmenden Stoffe untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Wie ersichtlich, hat jede der untersuchten Verbindungen eine größere oder geringere geschwürbildende Nebenwirkung.

Untersuchte Verbindung

Zahl der Testtiere Dosis

mg/kg p. o.

Ulcusanzahl/
Magen

Ulcusfreie Tiere
Zahl

Indomethacin

20	5	1,1	15	72
28	10	6,5	5	18
120	20	15,0	6	5
41	30	24	0	0

Fortsetzung

Untersuchte Verbindung

Nifluminsäure

Phenylbutazon

Acetylsalicylsäure

Na-Salicylat

Danach wurde die Wirkung untersucht, die bei der Verabreichung einer aus zwei verschiedenen entzündungshemmenden Substanzen bestehenden Kombination auftritt. Dabei wurde in überraschender Weise gefunden, daß die geschwulstfördernden Wirkungen der beiden Verbindungen (als erste wurde die Kombination von Indomethacin und Natriumsalicylat untersucht) sich gegenseitig aufheben (Antagonismus), während die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt. Dies war keinesfalls zu erwarten, da die die Geschwulstbildung fördernde Wirkung der einzelnen Verbindungen allgemein bekannt war.

Bei den Versuchen wurde den Testtieren neben einer

	25 54 902	4	Ulcusanzahl/	Ulcusl'reie Tiere	%
		Magen		78
Zahl	der Testtiere Dusis		Zahl	12
		0,6	14	0
	mg/kg p. o.	10,2	2	0
18	12,5	19,0	0	73
16	25	23,0	0	25
15	50	0,5	13	23
15	100	0,6	4	7
18	25	6,5	4	8
16	50	20,0	1	10
17	100	4,7	2	14
15	200	5,4	3	12
25	25	6,5	18	82
25	50	11,0	7	96
120	100	0,1	37	50
58	400	0,1	27	71
45	50	1,2	37
28	100	1,1	32
64	200
45	400

konstanten Ündomethacin-Dosis Natriumsalicylat in steigender Dosis appliziert. Es wurde gefunden, daß die Anzahl der geschwulstfreien Tiere proportional mit dem Anstieg der Natriumsalicylat-Dosis ansteigt und bei Anwendung der auf das Indomethacin gerechnet zwanzigfachen Menge Natriumsalicylat die geschwulstfördernde Wirkung verschwindet, d. h. das Natriumsalicylat einen Schutz gegen die schädliche Nebenwirkung des Indomethacins bietet. In der Tabelle Il sind die Angaben zur geschwulstfördernden Nebenwirkung, in der Tabelle III die zur entzündungshemmenden Wirkung zusammengestellt.

Tabelle II

Unterdrückung des Indomethacin-Ulcus bei gleichzeitiger Verabreichung von Natriumsalicylat

Anzahl der	Dosis mg/kg p. o.	Na-Salicylat	Hemmung		Ulcusfreie Tiere	%	5
Tiere		_		60*)		12
	Indomethacin	25	Ulcusanzahl/Magen**)	50*)	Zahl	10
120	20	50	15,0 ±0,5	73·)	6	13
17	20	100	6,1 + 1,3	98·)	2	88
18	20	200	7,7 ±1,4	100*)	2	100
22	20	400	4,0 ±0,8	3
58	20	0,27 ±0,1	51
22	20	0	22

Bei den mit *) gekennzeichneten Werten in der Tabelle Il ist gemäß der t-Probe der Signifikanzwert p<0,01. Die mit **) gekennzeichneten Angaben sind mit dem mittleren Fehler des Mittelwertes korrigierte Werte.

Tabelle III

Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Indomethacin und der Kombination beider, untersucht mit dem Carrageenan-Ödemtest

Untersuchte Verbindung
Dosis mg/kg p. o.

Na-Salicylat Indomethacin

Anzahl der
Testtiere

31
28
21

Ödemhemmung

15

43*)

40*)

Untersuchte Verbindung
Dosis mg/kg p. o.

Na-Salicylat Indomethacin

10
5
5

Anzahl der
Testtiere

28
29
10

Ödemhemmung

45*)
40»)

41*)

Bei den mit *) gekennzeichneten Werten ist gemäß der t-Probe ρ < 0,05.

Dann wurde die Wirkung einer dreitägigen Behandlung mit der Kombination von Indomethacin und

Na-Salicylat untersucht. Die normal gefütterten Tiere wurden drei Tage lang mit einem Präparat behandelt, welches 20 mg/kg Dosis Indomethacin und in steigender Dosis Na-Salicylat enthielt. Von den nur mit Indomethacin behandelten Tieren gingen am 3. Tag 73% infolge von durch Darmperforation eingetretener Peritonitis

ein, und auch an den Därmen der überlebenden Tiere wurden gut wahrnehmbare Geschwüre getunden. Demgegenüber konnte diese schädliche Nebenwirkung durch die kombinierte Behandlung mit Na-Salitylat völlig beseitigt werden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Beseitigung der gastro-intestinalen Wirkung des Indomethacins durch gleichzeitige Behandlung mit Na-Salicylat

Anzahl der	Dosis mg/kg p. o.	Na-Salicylat	Sterblichkeit	%	Tiere	mit Geschwüren
Testtiere η		_		73
	Indomethacin	3 · 50	η	25	η	%
45	3 · 20	3 · 100	33	15	45	100
20	3 · 30	3 -200	5	0	11	55
20	3 -20	3	3	15
45	3 ■ 20	0	0	0

Anschließend wurde untersucht, ob das Natriumsalicylat auch bei anderen entzündungshemmenden Stoffen die geschwulstfördernde Nebenwirkung unterdrückt. Die Beseitigung dieser Nebenwirkung wurde sowohl für Phenylbutazon und Nifluminsäure wie auch für Acetylsalicylsäure und deren Salze bestätigt gefunden. Die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt dabei erhalten beziehungsweise addiert sich in einigen Fällen.

Besonders überraschend ist die Tatsache, daß die Salze der Salicylsäure sogar die geschwulstbildende Wirkung der Acetylsalicylsäure hemmen, d. h. zwei verschiedene Derivate der Salicylsäure ihre schädlichen Nebenwirkungen gegenseitig neutralisieren. Die Ergebnisse der beschrieDenen Versuche sind in den Tabellen V, VI und VII zusammengefaßt.

Tabelle V

Hemmung der geschwulstbegünstigenden Nebenwirkung von Phenylbutazin und Nifluminsäure durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsalicylat

Anzahl der Testtiere	Dosis mg/kg ρ. ο	Na-Salicylat	Geschwulstbildende	Nebenwirkung	Dosis mg/kg ρ. ο	Na-Salicylat	Geschwulstbildende Nebenwirkung	Hemmung, °/e	Geschwulstfreie	Tiere	o/o
	Phenylbutazon	50 100 200	Ulcuszahl/Magen	% Hemmung	Acetylsalicyl säure	Anzahl Ulcus/ Magen")	Zahl	%
17 30 20 18	§°°©	I. Na-Salicylat	6,5 4,4 3,3 2,8	32 50 57		4 8 8 10	23 27 40 56
Anzahl der Testtiere	Dosis mg/kg p. c Nifluminsäure	50 100 200	Geschwulstbildende Ulcuszahl/Magen	Nebenwirkung Hemmung, %	Geschwulstfreie Zahl	Tiere %
25 20 20 20	50 50 50 50		19 21 13 5,5	40 73	0 0 0 6	u> O O O O
Tabelle VI
	Hemmung der geschwulstbegünstigenden Nebenwirkung von Acetylsalicylsäure durch mit Natriumsalicylat	gleichzeitige Behandlung
Anzahl der	Geschwulstfreie Tiere
	ι Zahl

100
100
100
100
100

25

50

100

200

6,5 + 0,7 2,5 ±0,5*) 2,4 ±0,6*; 0,2±0,Γ) 0,3±0,Γ)

58
60
99
98

18
3
16
29
36

Bei den mit *) gekennzeichneten Angaben ist p<0,01.

Die mit **) gekennzeichneten Werte sind mit der mittleren Abweichung des Mittelwertes korrigiert.

Tabelle VII

Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat,
Acetylsalicylsäure und deren Kombination
(am Carrageenan-Ödem)

Verbindung	mg/kg p. o.	Anzahl	Ödem-
		Tesltiere	hemmung
Na-5alicylat	Acetylsalicyl		%
	säure
50	_	31	15
100	—	28	43*)
—	50	13	15
—	100	23	20*)
50	50	50	21*)
100	100	100	39*)

— ίο

*) ρ < 0,05.

Diese Untersuchungsergebnisse zeigen eindeutig, daß das Natriumsalicylat die gastro-intestinale Blutungen oder Geschwüre hervorrufende Nebenwirkung anderer nichtsteroider entzündungshemmender Stoffe zu neutralisieren vermag, wobei die entzündungshemmende Wirkung bleibt. Eine ähnliche Wirkung wurde für andere Salze der Salicylsäure, in gewissen Fällen selbst für die Salicylsäure an sich gefunden.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Arzneimittel der eingangs erwähnten Gattung mit einem Gehalt an

a) Indomethacin, Nifluminsäure, Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure und

b) die 0,2- bis 50fache Menge Natrium- oder Lithiumsalicylat bzw. Salicylsäure.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann oral täglich mehrmals verabreicht werden. Für diese Verabreichung wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zum Beispiel in Form von Tabletten, insbesondere von mit einem Überzug versehenen Tabletten, Dragees oder Kapseln, formuliert. Im allgemeinen werden keine Füllstoffe verwendet. Es können jedoch gegebenenfalls auch Füllstoffe wie Milchzucker oder Stärke Verwendung finden. Als Binde- und Granuliermittel kommen zum Beispiel Gelatine, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister in Frage. Als Sprengmittel werden in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Cellulose zugesetzt, jedoch kann auch Ultramilopektin, Formaldehydcasein usw. verwendet werden. Als Gleit- und Antihaftmittel können Talkum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Calcium- und Magnesiumstearat usw. eingesetztwerden.

Die Tabletten können zum Beispiel durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe, gegebenenfalls auch ein Teil des Sprengmittels, werden in einer geeigneten Vorrichtung mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrigalkoholischen Lösung der Bindemittel granuliert, anschließend wird das Granulat <,o getrocknet. Dem Granulat wird dann der restliche Teil Sprengmittel, ferner Gleit- und Antihaftmittel zugemischt und das Gemisch zu Tabletten gepreßt. Um die Verabreichung zu vereinfachen, können die Tabletten mit Teilstrichen versehen werden. Gegebenenfalls b5 können die Tabletten mit einem gegen Magensäure beständigen Filmüberzug aus Schellack, Cclluloseacetat-phthalat oder Eudragit L erhalten, wobei der Filmbildner in Alkohol, vorzugsweise in Isopropanol, gelöst wird. Die Tabletten können jedoch auch durch unmittelbares Pressen aus dem Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls mit einem intestinosolventen Filmüberzug versehen werden.

Die Tabletten können gewünschtenfalls mit den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Schutz-, Geschmacks- und Färbestoffen, zum Beispiel Zucker, Cellulosederivaten (Methyl- oder Äthylcellulose, Carboxylmethylcellulose-Na usw.), Polyvinylpyrrolidon, CaI-ciumphosphat, Calciumcarbonat, Lebensmittelfarben, Lebensmittellacken, Eisenoxid-Pigmenten, Aromas usw., dragiert werden.

Bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Indomethacin/Natriumsalicylat-Tabletten

Indomethacin 20 mg

Natriumsalicylat 200 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Polyvinylpyrrolidon 8 mg

Eudragit L 10 mg

Talkum 12 mg

Kartoffelstärke 157 mg

Die aufgeführten Stoffe werden naß granuliert, gepreßt und die Preßlinge mit Eudragit L Filmbildner überzogen. Die Tabletten haben ein Gewicht von 410 mg.

An Stelle des Natriumsalicylates kann zur Herstellung von Tabletten der gleichen Wirkung auch ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure, zum Beispiel Lithiumsalicylat, verwendet werden.

Beispiel 2

Indomethacin/Natriumsalicylat-Suppositorien Indomethacin 0,02 g

Natriumsalicylat 0,20 g

WitepsolH-15 1,78 g

Aus den aufgeführten Substanzen wird Suppositorienmasse bereitet und diese zu Suppositorien von 2 g Gewicht vergossen.

Gegebenenfalls kann statt des Natriumsalicylates auch Lithiumsalicylat verwendet werden.

Beispiel 3

Acetylsalicylsäure/Natriumsalicylat-Tabletten

Acetylsalicylsäure 200 mg

Natriumsalicylat 200 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Eudragit L 15 mg

Talkum 18 mg

Polyvinylpyrrolidon 20 mg

Kartoffelstärke 58 mg

Mikrokristalline Cellulose 100 mg

Die aufgeführten Substanzen werden unmittelbar verpreßt, die Preßlinge werden mit Eudragit L überzogen. Die ein Gewicht von 615 mg aufweisenden Tabletten sind intestinosolvent.

Auf ähnliche Weise können Tabletten hergestellt werden, die statt Natriumsalicylat ein anderes Alkalisalz

der Salicylsäure und statt Acetylsalicylsäure ein Alkalisalz, zum Beispiel das Calciumsalz der Acetylsalicylsäure, enthalten.

Beispiel 4
Acetylsalicylsäure/Natriumsalicylat-Tabletten

Acetylsaiicylsäure

Natriumsalicylat

Magnesiumstearat

Talkum

Eudragit L

Polyvinylpyrrolidon

Kartoffelstärke

Mikrokristalline Cellulose

200 mg 300 mg 5 mg 20 mg 20 mg 25 mg 100 mg 150 mg

Die ein Gewicht von 820 mg aufweisenden, intestinosolventen Tabletten werden auf die im Beispiel beschriebene Weise hergestellt.

Beispiel 5
Phenylbutazon/Natriumsalicylat-Tabletten

Phenylbutazon

Natriumsalicylat

Magnesiumstearat

100 mg

250 mg

3 mg

IO

Polyvinylpyrrolidon
Talkum
Eudragit L
Kartoffelstärke

10 mg

15 mg

15 mg

122 mg

Die 515 mg Gewicht aufweisenden, intestinosolventen Filmtabletten werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Statt Phenylbutazon kann dessen Natrium- beziehungsweise Calciumsalz, statt Natriumsalicylat kann Salicylsäure oder Lithiumsalicylat verwendet werden.

Beispiel 6 Nifluminsäure/Natriumsalicylat-Tabletten

Nifluminsäure 150 mg

Natriumsalicylat 250 mg

Magnesiumütearat 3 mg

Polyvinylpyrrolidon 12 mg

,₍₎ Eudragit L 15 mg

Talkum 18 mg

Kartoffelstärke 167 mg

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus den aufgeführten Stoffen Tabletten von 615 mg Gewicht hergestellt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Oral verabreichbares, entzündungshemmendes Arzneimittel, enthaltend eine entzündungshemmende Substanz oder eines ihrer Salze neben einer Salicylsäureverbindung, gekennzeichnet

   durch einen Gehalt an