DE2554902C3 - Oral verabreichbares entzündungshemmendes Arzneimittel - Google Patents

Description

Fortsetzung

Untersuchte Verbindung

Zahl der Testtiere Dosis

mg/kg p. o.

Ulcusanzahl/ Magen

Ulcusfreie Tiere Zahl %

Nifluminsäure

Phenylbutazon

Ace ty !salicylsäure

Na-Salicylat

18 16 15 15

18 16 17 15

25

25

120

58

45 28 64 45

12,5 25 50 100

25

50 100 200

25

50 100 400

50 100 200 400 0,6 10,2 19,0 23,0

0,5

0,6

6,5

20,0

4,7

5,4

6,5

11,0

0,1 0,1 1,2 1,1

14 2 0 0

13

4 4

2 3

18 7

37 27 37 32

78

12

73 25 23

8 10

14 12

82 96 50 71

Danach wurde die Wirkung untersucht, die bei der Verabreichung einer aus zwei verschiedenen entzün- 25 dungshemmenden Substanzen bestehenden Kombination auftritt Dabei wurde in überraschender Weise gefunden, daß die geschwulstfördernden Wirkungen der beiden Verbindungen (als erste wurde die Kombination von Indomethacin und Natriumsalicylat untersucht) sich so gegenseitig aufheben (Antagonismus), während die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt. Dies war keinesfalls zu erwarten, da die die Geschwulstbildung fördernde Wirkung der einzelnen Verbindungen allgemein bekannt war. 35

Bei den Versuchen wurde den Testtieren neben einer konstanten Indomethacin-Dosis Natriumsalicylat in steigender Dosis appliziert Es wurde gefunden, daß die Anzahl der geschwulstfreien Tiere proportional mit dem Anstieg der Natriumsalicylat-Dosis ansteigt und bei Anwendung der auf das Indomethacin gerechnet zwanzigfachen Menge Natriumsalicylat die geschwulstfördernde Whkung verschwindet, d. h. das Natriumsalicylat einen Schutz gegen die schädliche Nebenwirkung des Indomethacins bietet In der Tabelle II sind die Angaben zur geschwulstfördernden Nebenwirkung, in der Tabelle III die zur entzündungshemmenden Wirkung zusammengestellt.

Tabelle II

Unterdrückung des Indomethacin-UIcus bei gleichzeitiger Verabreichung von Natriumsalicylat

Anzahl der	Dosis mg/kg p. 0.	Na-Salicylat	25	Hemmung		Ulcusfreie Tiere	%	5
Tiere	Indomethacin	,	50	Ulcusanzahl/Magen")	60·)	Zahl	12
120	20	100	15,0 ±0,5	50·)	6	10
17	20	200	6,1 ± 1,3	73·)	2	13
18	20	400	7,7 ±1,4	98·)	2	88
22	20	4,0 ±0,8	100·)	3	100
58	20	0,27 ±0,1	51
22	20	0	22

Bei den mit *) gekennzeichneten Werten in der Tabelle II ist gemäß der t-Probe der Signifikanzwert p<0,01. Die mit ··) gekennzeichneten Angaben sind mit dem mittleren Fehler des Mittelwertes korrigierte Werte.

Tabelle III

Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Indomethacin und der Kombination beider, untersucht mit dem Carrageenan-Ödemtest

31
28
21

Untersuchte Verbindung Anzahl der Ödem-

Dosis mg/kg p. o. Testtiere hemmung

Na-Salicylat Indomethacin %

Untersuchte Verbindung Anzahl der Ödem-

Dosis mg/kg p. o. Testtiere hemmung

Na-Salicylat Indomethacin %

b5

15

43»)

40*)

60

50 200 10 5 5

28 29 10

45·) 40·) 41·)

Bei den mit *) gekennzeichneten Werten ist gemäß der t-Probe ρ < 0,05.

Dann wurde die Wirkung einer dreitägigen Behandlung mit der Kombination von Indomethacin und

Na-Salicylat untersucht Die normal gefütterten Tiere wurden drei Tage lang mit einem Präparat behandelt, welches 20 mg/kg Dosis Indomethacin und in steigender Dosis Na-Salicylat enthielt Von den nur mit Indomethacin behandelten Tieren gingen am 3. Tag 73% infolge von durch Darmperforation eingetretener Peritonitis ein, und auch an den Daunen der überlebenden Tiere wurden gut wahrnehmbare Geschwüre gefunden. Demgegenüber konnte diese schädliche Nebenwirkung durch die kombinierte Behandlung mit Na-Salicylat völlig beseitigt werden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefaßt

Tabelle IV

Beseitigung der gastro-intestinalen Wirkung des Indomethacine durch gleichzeitige Behandlung mit Na-Salicylat

Anzahl du	Dosis mg/kg p.o.	Na-Salicylat	Sterblichkeit	%	Tiere	mit Geschwüren
Testtiere η				73
	Indomethacin	3 -50	η	25	π	%
45	3 · 20	3 · 100	33	15	45	100
20	3 · 30	3 · 200	5	0	11	55
20	3 · 20	3	3	15
45	3 · 20	0	0	0

Anschließend wurde untersucht, ob das Natriumsalicylat auch bei anderen entzündungshemmenden Stoffen die geschwulstfördernde Nebenwirkung unterdrückt Die Beseitigung dieser Nebenwirkung wurde sowohl für Phenylbutazon und Nifluminsäure wie auch für Acetylsalicylsäure und deren Salze bestätigt gefunden. Die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt dabei erhalten beziehungsweise addiert sich in einigen Fällen.

Besonders überraschend ist die Tatsache, daß die Salze der Salicylsäure sogar die geschwulstbildende Wirkung der Acetylsalicylsäure hemmen, d. h. zwei verschiedene Derivate der Salicylsäure ihre schädlichen Nebenwirkungen gegenseitig neutralisieren. Die Ergebnisse der beschriebenen Versuche sind in den Tabellen V, VI und VII zusammengefaßt

Tabelle V

Hemmung der geschwulstbegünstigenden Nebenwirkung von Phenylbutazin und Nifluminsäure durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsalicylat

Anzahl der Testtiere

Dosis mg/kg p. o. Phenylbutazon Na-Salicylat

Geschwulstbildende Nebenwirkung Geschwulstfreie Tiere Ulcuszahl/Magen % Hemmung Zahl %

17	100	—	6,5	—	4	23
30	100	50	4,4	32	8	27
20	100	100	3,3	50	8	40
18	100	200	2,8	57	10	56

Anzahl der Testtiere

Dosis mg/kg p. o. Nifluminsäure

Na-Salicylat

Geschwulstbildende Nebenwirkung Ulcuszahl/Magen Hemmung, %

Geschwulstfreie Tiere Zahl Vo

25	50	—	19	—	0	0
20	50	50	21	—	0	0
20	50	100	13	40	0	0
20	50	200	5,5	73	6	30
Tabelle VI

Hemmung der geschwulstbegünstigenden Nebenwirkung von Acetylsalicylsäure durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsalicylat

Anzahl der Testtiere

Dosis mg/kg p. o.

Acetylsalicylsäure

Geschwulstbildende Nebenwirkung Na-Salicylat Anzahl Ulcus/ Hemmung,

Magen")

Geschwulstfreie Tiere Zahl

120	100	—	6,5 ±0,7	—	18	14
22	100	25	2,5 ±0,5*)	58	3	15
36	100	50	2,4 + 0,6*)	60	16	45
31	100	100	0,2±0,Γ)	99	29	97
40	100	200	0,3 ±0,1";	98	36	90

Bei den mit *) gekennzeichneten Angaben ist p<0,01.

Die mit **) gekennzeichneten Werte sind mit der mittleren Abweichung des Mittelwertes korrigiert.

Tabelle VII

Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat,
Acetylsalicylsäure und deren Kombination
(am Carrageenan-Ödem)

Verbindung mg/kg p. o.

Anzahl
Test tiere

Ödemhemmung

Na-Salicyiat

Acetylsalicylsäure

50	—	31	15
100	—	28	43*)
—	50	13	15
	100	23	20*)
50	50	50	21*)
100	100	100	39·)

Diese Uniersuchungsergebnisse zeigen eindeutig, daß 2» das Natriumsalicylat die gastro-intestinale Blutungen oder Geschwüre hervorrufende Nebenwirkung anderer nichtsteroider entzündungshemmender Stoffe zu neutralisieren vermag, wobei die entzündungshemmende Wirkung bleibt. Eine ähnliche Wirkung wurde für andere Salze der Salicylsäure, in gewissen Fällen selbst für die Salicylsäure an sich gefunden.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Arzneimittel der eingangs erwähnten Gattung mit einem Gehalt an j»

a) Indomethacin, Nifluminsäure, Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure und

b) die 0,2- bis 50fache Menge Natrium- oder Lithiumsalicylat bzw. Salicylsäure.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann oral täglich mehrmals verabreicht werden. Für diese Verabreichung wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zum Beispiel in Form von Tabletten, insbesondere von mit einem Überzug versehenen Tabletten, Dragees oder Kapseln, 4(1 formuliert. Im allgemeinen werden keine Füllstoffe verwendet. Es können jedoch gegebenenfalls auch Füllstoffe wie Milchzucker oder Stärke Verwendung finden. Als Binde- und Granuliermittel kommen zum Beispiel Gelatine, Carboxymethylcellulose-Natrium, 4^r> Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister in Frage. Als Sprengmittel werden in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Cellulose zugesetzt, jedoch kann auch Ultramilopektin, Formaldehydcasein usw. verwendet werden. Als Gleit- und Antihaftmittel können Talkum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Calcium- und Magnesiumstearat usw. eingesetzt werden.

Die Tabletten können zum Beispiel durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe, gegebenenfalls auch ein Teil des Sprengmittels, werden in einer geeigneten Vorrichtung mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrigalkoholischen Lösung der Bindemittel granuliert, anschließend wird das Granulat t>o getrocknet Dem Granulat wird dann der restliche Teil Sprengmittel, ferner Gleit- und Antihaftmittel zugemischt und das Gemisch zu Tabletten gepreßt. Um die Verabreichung zu vereinfachen, können die Tabletten mit Teilstrichen versehen werden. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem gegen Magensäure beständigen Filmüberzug aus Schellack, Celluloseacetat-phthalat oder Eudragit L erhalten, wobei der Filmbildner in Alkohol, vorzugsweise in Isopropanol, gelöst wird. Die Tabletten können jedoch auch durch unmittelbares Pressen aus dem Gemisch der Wirk- und Hiifsstoffe hergestellt und gegebenenfalls mit einem intestinosolventen Filmüberzug versehen werden.

Die Tabletten können gewünschtenfalls mit den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Schulz-, Geschmacks- und Färbestoffen, zum Beispiel Zucker, Cellulosederivaten (Methyl- oder Äthylcellulose, Carboxylmethylcellulose-Na usw.), Polyvinylpyrrolidon, CaI-ciumphosphat, Calciumcarbonat, Lebensmittelfarben, Lebensmittellacken, Eisenoxid-Pigmenten, Aromas usw., dragiert werden.

Bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch der Wirk- und Hiifsstoffe in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
Indomethacin/Natriumsalicylat-Tabletten

Indomethacin 20 mg

Natriumsalicylat 200 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Polyvinylpyrrolidon 8 mg

Eudragit L 10 mg

Talkum 12 mg

Kartoffelstärke 157 mg

Die aufgeführten Stoffe werden naß granuliert, gepreßt und die Preßlinge mit Eudragit L Filmbildner überzogen. Die Tabletten haben ein Gewicht von 410 mg.

An Stelle des Natriiimsalicylates kann zur Herstellung von Tabletten der gleichen Wirkung auch ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure, zum Beispiel Lithiumsalicylat, verwendet werden.

Beispiel 2

Indomethacin/Natriumsalicylat-Suppositorien
Indomethacin 0,02 g

Nalriumsalicylat 0,20 g

WitepsolH-15 1,78 g

Aus den aufgeführten Substanzen wird Suppositorienmasse bereitet und diese zu Suppositorien von 2 g Gewicht vergossen.

Gegebenenfalls kann statt des Natriumsalicylates auch Lithiumsalicylat verwendet werden.

Beispiel 3	200 mg
	200 mg
Acetylsaiicylsäure/Natriumsalicylat-Tabletten	4 mg
Acetylsalicylsäure	15 mg
Natriumsalicylat	18 mg
Magnesiumstearat	20 mg
Eudragit L	58 mg
Talkum	100 mg
Polyvinylpyrrolidon
Kartoffelstärke
Mikrokristalline Cellulose

Die aufgeführten Substanzen werden unmittelbar verpreßt, die Preßlinge werden mit Eudragit L überzogen. Die ein Gewicht von 615 mg aufweisenden Tabletten sind intestinosolvent.

Auf ähnliche Weise können Tabletten hergestellt werden, die statt Natriumsalicylat ein anderes Alkalisalz

der Salicylsäure und statt Acetylsalicylsäure ein Alkalisalz, zum Beispiel das Calciumsalz der Acetylsalicylsäure, enthalten.

Polyvinylpyrrolidon
Talkum
Eudragit L
Kartoffelstärke

10 mg

15 mg

15 mg

122 mg

Beispiel	4
ylsalicylsäure/Natriumsalicy	lat-Tabletten
Acetylsalicylsäure	200 mg
Natriumsalicylat	300 mg
Magnesiumstearat	5 mg
Talkum	20 mg
Eudragit L	20 mg
Polyvinylpyrrolidon	25 mg
Kartoffelstärke	100 mg
Mikrokristalline Cellulose	150 mg

Die 515 mg Gewicht aufweisenden, intestinosolventen Filmtabletten werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Statt Phenylbutazon kann dessen Natrium- beziehungsweise Calciumsalz, statt Natriumsalicylat kann Salicylsäure oder Lithiumsa-Ik-ylut verwendet werden.

Beispiel 6 Nifluminsäure/Natriumsalicylat-Tabletten

Die ein Gewicht von 820 mg aufweisenden, intestinosolventen Tabletten werden auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt.

Beispiel 5 Phenylbutazon/Natriumsalicylat-Tabletten

Phenylbutazon

Natriumsalicylat

Magnesiumstearat

100 mg

250 mg

3 mg 150 mg 250 mg 3 mg 12 mg 15 mg 18 mg 167 mg

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus den aufgeführten Stoffen Tabletten von 615 mg Gewicht hergestellt.

Nilluminsäure

Natriumsalicylat

Magnesiumstearat

Polyvinylpyrrolidon

Eudragit L

Talkum

Kartoffelstärke

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Oral verabreichbares, entzündungshemmendes Arzneimittel, enthaltend eine entzündungshemmende Substanz oder eines ihrer Salze neben einer Salicylsäureverbindung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

   a) lndometacin, N!Huminsäure, Phenylbutazon _|0 oder Acetylsalicylsäure und

   b) die 0,2- bis 50fache Menge Natrium- oder LJthiumsalicylat bzw. Salicylsäure.

   is

   Die Erfindung bezieht sich auf ein oral verabreichbares, entzündungshemmendes Arzneimittel, enthaltend eine entzündungshemmende Substanz oder eines ihrer Salze neben einer Salicylsäureverbindung, das durch den Anspruch gekennzeichnet ist

   Es ist bekannt, daß sämtliche entzündungshemmenden Stoffe die gemeinsame unerwünschte Nebenwirkung haben, gastro-intestinale Blutungen und Geschwüre zu verursachen. In vielen Literaturstellen wird darüber berichtet, daß die l-p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-2-yI-essigsäure (im folgenden: Indomethacin), das 4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion (im folgenden: Phenylbutazon) sowie die Acetylsalicylsäure Geschwüre verursachen (Bonfils u.a.: Bull. Mem. Soc Med. Hosp. Paris 5, 114 [1955]; S ο m ο g y i u.a.: J. Pharm. Pharmacol. 21, 122 [1969]; R. Nath: Studies on the Pharmacology of Inflammation, M. D. Thesis Lucknow University, Lucknow, Indien [1970]; L e e u. a.: Arch. Int Pharmacodyn 19, 370-377 [1971]; J5 Bhargava u.a.: European ]. of Pharmacol. 22, 191-195 [1973]; K a t ζ u. a.: Clin. Pharmacol. Ther. 6,25 [1965]; Leonarda a.: CHn. Pharmacol, and Ther. 14, [1] 62-66 [1973]).

   Bei der länger andauernden Behandlung unterschiedlicher arthritischer Erkrankungen können den Kranken auch mehrere entzündungshemmende Stoffe gleichzeitig verabreicht werden. Die bei der gleichzeitigen Verabreichung von Indomethacin und Acetylsalicylsäure eintretende entzündungshemmende Wirkung wurde zuerst in Tierexperimenten untersucht (M i e 1 e η s u. a.: J. Pharm. Pharmac. 20,567 - 568 [1968]; S w i η g 1 e u. a.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 172,423-425 [197O]; Y e s a i r u. a.: Biochemical Pharmacology 19,1591 -1600 [1970]). Da bei den Ödemtests keine additive entzündungshemmende Wirkung nachweisbar war, wurden die Experimente zur Bereinigung dieser Frage an Menschen fortgesetzt (Champion u. a.: Clin. Pharm. and Ther. 13, 239 - 245 [1972]; L i η d q u i s t u. a.: Clin. Pharm. and Ther. 15, 247-252 [1974]). Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, daß sich der Indomethacin-Gehalt des Blutes durch die gleichzeitig verabreichte Acetylsalicyl-

   Tabelle 1

   Geschwürbildende Nebenwirkung einiger entzündungshemmender Substanzen

   Untersuchte Verbindung

   Indomethacin

   säure nicht ändert Die beiden entzündungshemmenden Stoffe verschlechtern demnach gegenseitig ihre Wirkung nicht

   Die Experimente mit gleichzeitiger Verabreichung von zwei unterschiedlichen entzündungshemmenden Stoffen erstreckten sich bisher immer nur auf die Untersuchung der Hauptwirkung, d.h. der Entzündungshemmung, die gastro-intestinalen Nebenwirkungen wurden nicht analysiert

   Aufgabe der Erfindung war es daher, sowohl die entzündungshemmende Wirkung wie auch die zur Geschwürbildung führenden Nebenwirkungen bei der Verabreichung eines Arzneimittels der eingangs erwähnten Gattung gemeinsam zu untersuchen und eine Arzneimittelkombination zu entwickeln, bei der die entzündungshemmende Wirkung der Komponenten erhalten bleibt, gleichzeitig aber die gastro-intestinale Nebenwirkung auf ein Minimum sinkt Besonderes Gewicht wurde dabei auf die Untersuchung der gegenwärtig am verbreitetsten angewendeten entzündungshemmenden Stoffe, zum Beispiel der Salicylate, insbesondere der Acetylsalicylsäure, und des Indomethacins gelegt

   Als Testtiere fanden bei den Versuchen 100-15Og schwere Wistar-Ratten beiderlei Geschlechts Verwendung. Den 24 Stunden lang ausgehungerten Tieren wurde in einer schwachen Äthernarkose 0,1 ml einer l°/oigen Carrageenan-Lösung ins Hinterbein injiziert und so eine Entzündung (ödem) hervorgerufen. Die entzündungshemmenden Verbindungen beziehungsweise deren Kombinationen wurden unmittelbar vor der Injektion der Carrageenan-Lösung mittels Schlundsonde appliziert Die Tiere wurden vier Stunden später getötet und beide Hinterfüße oberhalb des Knöchels abgeschnitten. Die Füße wurden gewogen und die Größe des gebildeten Ödems in mg ausgedrückt

   Die durch die Behandlung auftretende gastro-intestinale geschwürbildende Wirkung wurde ebenfalls an 100-150 g schweren Wistar-Ratten untersucht Die 24 Stunden lang ausgehungerten Tiere erhielten die geschwürbildenden beziehungsweise geschwürhemmenden Kombinationen mittels Schlundsonde. Vier Stunden später wurden die Tiere getötet, der Magen herauspräpariert, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten, gewaschen und dann die blutenden Stellen (braune Punkte) am drüsigen Teil gezählt Die statistische Auswertung der Ergebnisse wurde mit Hilfe der t-Probe nach Student vorgenommen (A. Kov ä c s : A kiseYletes orvostudomäny vizsgälo modszerei = Untersuchungsmethoden der experimentellen Medizin, Bd. Ill, S. 679; Akademiai Kiado Budapest, 1962).

   Für einen Vergleichstest wurde die geschwürbildende Wirkung der nachfolgend genannten entzündungshemmenden Stoffe untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Wie ersichtlich, hat jede der untersuchten Verbindungen eine größere oder geringere geschwürbildende Nebenwirkung.

   Zahl der Testtiere Dosis Ulcusanzahl/ Ulcusfreie Tiere % Magen 72 mg/kg p. 0. Zahl 18 20 5 1.1 15 5 28 10 6,5 5 0 120 20 15,0 6 41 30 24 0