DE19749724A1

DE19749724A1 - Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln

Info

Publication number: DE19749724A1
Application number: DE1997149724
Authority: DE
Inventors: Johannes Dr Schneider; Johanna Korioth
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1997-11-11
Filing date: 1997-11-11
Publication date: 1999-06-10
Also published as: DE19758564A1; WO1999024023A3; ZA9810272B; WO1999024023A2; AU1665499A; PE123899A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von einem Opioid in Kombination mit einer bestimmten Menge an α-adrener gem Agonisten zur Herstellung eines Schmerzmittels.

Opioide, beispielsweise Morphin, sind Analgetika, die zur Behandlung starker und stärkster Schmerzen einge setzt werden. Ihre Anwendung ist jedoch limitiert durch das Auftreten Opioid-typischer Nebenwirkungen wie Atem depression, Emesis und Obstipation sowie durch die Ent wicklung von Toleranz (Gewöhnung) und physischer wie psychischer Abhängigkeit (T. Reisine, G. Pasternak: Opioid analgesics and antanogists in "The pharmacologi cal basis of therapeutics (Hardman JG, Limbird LE, Hrsg.) McGraw-Hill, New York, Seiten 521-555 (1996).

Eine ausreichende analgetische Therapie Opioid-toleran ter Patienten, die immer höhere Opioid-Dosierungen ver langen, stellt ein großes Problem dar. Die Gewöhnung kann so ausgeprägt sein, daß Dosierungen toleriert wer den, die bereits bei erstmaliger Anwendung zur Atemläh mung und damit zum Tod führen würden. Die Toleranzent wicklung beginnt bei regelmäßiger Verabreichung von Morphin spätestens nach 3 Wochen. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, die Opioiddosierung zu reduzieren und die Entwicklung der Opioidtoleranz zu verhindern.

Es ist bekannt, Opioide zusammen mit nichtopioiden analgetisch wirksamen Substanzen, beispielsweise α-adrenergen Agonisten, zu verabreichen (J. Pharmacol. Exp. Ther. 255, 1107 (1990) und 278, 1392 (1996); Anesthesiology 83, 344 (1995); Eur. J. Pharmac. 296, 17 (1996); Pain 32, 309 (1988)). Durch gleichzeitige Gabe von Clonidin, einem α-adrenergen Agonisten, wird der Verbrauch an Morphin und Antiemetika gesenkt. Diesem Vorteil steht jedoch eine Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz als nicht zu unterschätzende Nebenwir kung entgegen (Ann. Wr. Anest. Reanim. 14, 233 (1995); Pain 61, 391 (1995); Anesth. Analg. 80, 86 und 869 (1995); Can. J. Anaesth. 43, 900 (1996)).

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand da her in der Entwicklung eines Arzneimittels zur Behand lung starker und stärkster Schmerzen, das die analgeti sche Wirkung von Opioiden besitzt und gleichzeitig ein deutlich reduziertes Opioid-typisches Nebenwirkungspo tential aufweist. Darüber hinaus sollte das zu ent wickelnde Schmerzmittel keine Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz hervorrufen.

Es wurde nun gefunden, daß die an das zu entwickelnde Schmerzmittel gestellten hohen Forderungen von einer Kombination aus einem Opioid und einem α-adrenergen Agonisten erfüllt werden, wobei der α-adrenerge Agonist in definierten Mengen vorliegt.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend die Ver wendung von einem Opioid in Kombination mit einem α-adrenergen Agonisten zur Herstellung eines Arzneimit tels zur Schmerzbehandlung, wobei die Menge an α-adre nergem Agonist so gewählt ist, daß keine zentral be dingten Kreislaufeffekte auftreten.

Der Begriff "keine zentral bedingten Kreislaufeffekte" bedeutet, daß keine durch zentrale α-adrenerge Rezepto ren hervorgerufenen Kreislaufeffekte auftreten und insbesondere die Herzfrequenz nach Applikation der erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffkombination nicht signifikant von der Ausgangsfrequenz abfällt.

Die erfindungsgemäß zu verwendende Wirkstoffkombination zeigt gegenüber der alleinigen Verwendung eines Opioids eine deutliche Verstärkung der analgetischen Wirkung. Verstärkung der analgetischen Wirkung bedeutet insbesondere, daß mit einer deutlich verringerten Opioidmenge in der erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffkombination der gleiche analgetische Effekt erzielt wird, der bei alleiniger Verwendung eines Opioids nur mit einer deutlich höheren Opioidmenge erreichbar ist. Darüber hinaus ist das durch Opioide in der erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffkombi nation hervorgerufene Abhängigkeitspotential und die Toleranzentwicklung deutlich reduziert. Auch die obsti pierenden Eigenschaften sind im Vergleich zur alleinigen Verwendung eines Opioids oder eines α-adrenergen Agonisten erheblich verringert.

Als α-adrenerge Agonisten eignen sich insbesondere α₂-adrenerge Agonisten, beispielsweise Clonidin, Apraclo nidin, Guanfacin, Guanabenz, Methyldopa, Oxymetazolin, Xylometazolin, Teryzolin, ST-91, Medetomidin, Dexmede tomidin, Agmatin, UK14,304, Para-Amino-Clonidin, U-47,476A, DJ-741, ICI-106 270, Xylazin, Talipexol (BHT-920), Lofexidin, Naphazolin, Tizanidin und/oder pharma zeutische Salze der genannten Agonisten. Vorzugsweise wird der α-adrenerge Agonist ausgewählt aus der Gruppe Clonidin, Guanfacin und/oder einem pharmazeutischen Salz der genannten Agonisten.

Als Opioide eignen sich insbesondere Morphin, Hydromor phon, Codein, Oxycodon, Dihydrocodein, Dextropropoxy phen, Buprenorphin, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Pethidin, Tilidin, Tramadol und/oder die pharmazeuti schen Salze der genannten Opioide. Morphin, Tramadol und/oder ein pharmazeutisches Salz dieser beiden Opioide werden bevorzugt eingesetzt.

Opioid und α-adrenerger Agonist werden insbesondere zusammen in einer Dosierungsform appliziert, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung bestimmt ist. Die zu verabreichende Wirkstoffmenge hängt von den zu verwendenden Wirkstoffen sowie von dem Applikationsweg ab. Für die parenterale Applikation wird pro Dosie rungseinheit Clonidin vorzugsweise in einer Menge zwi schen 1 µg und 100 µg, besonders bevorzugt zwischen 25 µg und 100 µg, jeweils bezogen auf die Base, verwen det. Zur oralen Applikation wird pro Dosierungseinheit Clonidin vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 µg und 50 µg, besonders bevorzugt zwischen 10 µg und 50 µg, jeweils bezogen auf die Base, und Guanfacin vorzugs weise in einer Menge zwischen 5 µg und 500 µg, beson ders bevorzugt zwischen 100 µg und 500 µg, jeweils be zogen auf die Base, eingesetzt.

Für die parenterale Verabreichung der zu verwendenden Kombination wird pro Dosierungseinheit Morphin typi scherweise in einer Menge zwischen 0,5 mg und 10 mg, vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,5 mg und 3 mg, jeweils bezogen auf die Base, und Tramadol insbesondere in einer Menge zwischen 1 mg und 50 mg, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg, jeweils bezogen auf die Base, eingesetzt. Kombinationen zur oralen Ver abreichung enthalten pro Dosierungseinheit Morphin ty pischerweise in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg, besonders bevorzugt zwischen 1 mg und 5 mg, jeweils be zogen auf die Base, und Tramadol insbesondere in einer Menge zwischen 5 mg und 50 mg, vorzugsweise zwischen 5 mg und 20 mg, jeweils bezogen auf die Base.

Zur Herstellung der Schmerzmittel, die insbesondere zur Behandlung starker bis stärkster Schmerzen geeignet sind, werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Ver bindungen zusammen mit Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Farbstoffen und/oder Bindemitteln eingesetzt. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in vorm von Matrixtabletten, überzogenen Tabletten, Mehrschichttabletten, Kau tabletten, Kaudragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die Zubereitungsformen können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen verzögert freisetzen.

Beispiele

Die Hemmung der Toleranzentwicklung durch kombinierte Behandlung mit einem α-adrenergen Agonisten und einem Opioid wurde an Ratten geprüft. Hierzu wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen Ratten entweder mit 46,4 mg/kg p.o. Morphinhydrochlorid alleine oder in Kombination mit Clonidinhydrochlorid behandelt. Nach jeder Behandlung wurde der analgetische Effekt bestimmt und mit dem Effekt der Behandlung am ersten Tag verglichen. Die Behandlung mit Morphinhydrochlorid alleine führte zu einem vollständigen Verlust der analgetischen Wirkung über den fünftägigen Versuchs zeitraum. Dies bedeutet eine vollständige Toleranz entwicklung. Wurde dagegen Morphinhydrochlorid zusammen mit dem α-adrenergen Agonisten Clonidinhydrochlorid in einer Menge von 0,0215 mg/kg p.o., die keine zentral bedingten Kreislaufeffekte hervorrief, verabreicht, blieb ein analgetischer Effekt über alle fünf Behandlungstage erhalten; er betrug am fünften Behandlungstag 85% des Effektes am ersten Be handlungstag. Die kombinierte Gabe von Morphinhydro chlorid und Clonidinhydrochlorid verhinderte somit die analgetische Toleranz, die sich bei alleiniger Gabe von Morphinhydrochlorid entwickelte.

Claims

1. Verwendung von einem Opioid in Kombination mit einem α-adrenergen Agonisten zur Herstellung eines Arznei mittels zur Schmerzbehandlung, wobei die Menge an α-adrenergem Agonist so gewählt ist, daß keine zentral bedingten Kreislaufeffekte auftreten.

2. Verwendung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß als α-adrenerger Agonist ein α₂-adrenerger Ago nist verwendet wird.

3. Verwendung nach einem oder beiden der Ansprüche 1 bis 2 dadurch gekennzeichnet, daß der α-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe Clonidin, Guanfacin und/oder einem pharmazeutischen Salz der genannten Agonisten.

4. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß als Opioid Morphin Hydromorphon, Codein, Oxycodon, Dihydrocodein, Dex tropropoxyphen, Buprenorphin, Levomethadon, Fen tanyl, Sufentanil, Pethidin, Tilidin, Tramadol und/oder ein pharmazeutisches Salz der genannten Opioide verwendet wird.

5. Verwendung nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß als Opioid Morphin, Tramadol und/oder ein phar mazeutisches Salz der genannten Opioide verwendet wird.

6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel oral verabreicht wird.

7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel parenteral verabreicht wird.

8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und 7 dadurch gekennzeichnet, daß Clonidin pa renteral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwi schen 1 µg und 100 µg, vorzugsweise in einer Menge zwischen 25 µg und 100 µg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.

9. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, daß Clonidin oral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 1 µg und 50 µg, vorzugsweise zwischen 10 µg und 50 µg, je weils bezogen auf die Base, verwendet wird.

10. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, daß Guanfacin oral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 5 µg und 500 µg, vorzugsweise zwischen 100 µg und 500 µg, je weils bezogen auf die Base, verwendet wird.

11. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 8 dadurch gekennzeichnet, daß Mor phin parenteral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwischen 0,5 und 10 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 3 mg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.

12. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und 9 bis 10 dadurch gekennzeichnet, daß Mor phin oral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwi schen 1 mg und 20 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 5 mg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.

13. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 8 dadurch gekennzeichnet, daß Trama dol parenteral pro Dosierungseinheit in einer Menge von 1 mg bis 50 mg vorzugsweise von 1 mg bis 20 mg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.

14. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und 9 bis 10 dadurch gekennzeichnet, daß Tra madol oral pro Dosierungseinheit in einer Menge zwi schen 5 mg und 50 mg vorzugsweise zwischen 5 mg und 20 mg, jeweils bezogen auf die Base, verwendet wird.