DE60129706T2

DE60129706T2 - Pharmazeutische zusammenstellung auf basis von cocaethylen und dessen verwendung zur behandlung der abhängigkeit von psychoaktiven substanzen

Info

Publication number: DE60129706T2
Application number: DE60129706T
Authority: DE
Inventors: William Lowenstein; Mario Sanchez; Benedicte Lepere-Prevot; Benjamin De Rothschild
Original assignee: Debussy Holding SA
Current assignee: Debussy Holding SA
Priority date: 2000-07-18
Filing date: 2001-05-18
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2021-05-19
Also published as: US20020188002A1; ATE368459T1; CA2391791A1; AU2001262467A1; DK1303277T3; HK1054873A1; EP1303277A1; FR2811896A1; ES2290137T3; DE60129706D1; US6635237B2; WO2002005817A1; EP1303277B1; AR029718A1; FR2811896B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammenstellung, die als aktiven Wirkstoff Kocaethylen enthält, sowie deren Verwendung zur Behandlung von Abhängigkeiten von psychoaktiven Substanzen.
Es gibt zahlreiche psychoaktive Substanzen wie Alkohol, Amphetamine, Kokain, Extasy, Opiumderivate wie Opium oder Heroin, LSD, Tabak oder Cannabis, die abgesehen von ihren schädlichen Wirkungen auf den Organismus eine starke Abhängigkeit bei den Benutzern dieser Substanzen bewirken.
Diese Substanzen induzieren Veränderungen auf mehren Ebenen des Zentralen Nervensystems und insbesondere auf der Ebene des dopaminergen, serotoninergen und noradrenalinergen Systemensembles. Es ist bekannt, dass ein Ungleichgewicht dieser Systeme -Erhöhung wie Verringerung- außerdem die Ursache von pathologischen Erscheinungen wie Schizophrenie, depressiven oder manisch-depressiven Vorgängen ist und wahrscheinlich in der Entstehung von halluzinatorischen Phänomenen verwickelt ist. Der Missbrauch der vorstehend genannten psychoaktiven Substanzen ist in der Entstehung von Zuständen verwickelt, von denen gesagt wird, dass sie die vorstehend genannten Krankheitsbilder fördern oder hervorrufen.
Bis auf die Behandlung von Patienten, die von Opiaten abhängig sind, durch die sogenannte Substitutionsbehandlung mit Methadon oder Buprenorphin gibt es zurzeit keine Behandlung mit spezifischen Agonisten auf dem Gebiet der Abhängigkeiten. Von den zahlreichen therapeutischen Ansätzen sind diejenigen weiterverfolgt worden, die auf der Agonist-Antagonist-Wirkung der dopaminergen Rezeptoren oder auf einer Einwirkung auf das serotoninerge System beruhen. Weiter wurde für die Behandlung von kokainsüchtigen Patienten der Einsatz von Antikörper-Antikokain oder Antikokainimpfungen in Betracht gezogen.
Jedoch gibt es keine spezifische Agonistenbehandlung zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain. Es schien daher wichtig, eine aktive 'Verbindung bereitzustellen, die gegenüber Kokain als Agonist wirkt, das heißt, die auf die selben Strukturen und in der gleichen Weise wirkt, und pharmazeutische Zusammenstellungen herzustellen, die diese Verbindung als aktiven Wirkstoff enthalten zur Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen.
Kokain lagert sich an den Transporter von Dopamin an, blockiert so die Wiederaufnahme von Dopamin und bewirkt damit eine Erhöhung des Dopamingehalts in den Strukturen des Zentralen Nervensystems und insbesondere im dopaminergen System des Nucleus Accumbens.
Die Internationale Patentanmeldung WO 99/56747 beschreibt pharmazeutische Zusammenstellungen, die zur Behandlung der Abhängigkeit von Heroin, Narkotika, Kokain, Amphetaminen und Marihuana eingesetzt werden, die als aktiven Wirkstoff zwei neuroleptische Verbindungen enthalten, die gemeinsam eingesetzt werden: AMPT (Alpha-methyl-para-tyrosin) und Haldoperidol, das zur Gruppe der Butyrophenone gehört. Haloperidol wirkt als Antagonist der dopaminergen postsynaptischen Rezeptoren und AMPT wirkt als negativer Regulator des Dopaminrezeptors.
Die Internationale Patentanmeldung WO 97/42950 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain und von Amphetaminen unter Verwendung einer Verbindung, die ein Derivat von Benzomorphan ist.
Bekannt sind auch Untersuchungsergebnisse, die die ähnlichen Wirkungen von Kokain und Kokaethylen betreffen (BRADBERRY CHARLES W et al.: „Rapid induction of behavioral and neurochemical tolerance to cocaethylene, a model compound for agonist therapy of cocaine dependance." PSYCHOPHARMOCOLOGT, Band 146, Nr. 1, 1999, Seiten 87 bis 92, XP 000992247 ISSN:0033-3158).
Bekannt ist auch die Behandlung Arthritis mit Benzoylecgonin ( US-A-4 512 996 ) sowie die Bedeutung der Kenntnis der Selektivität von Ligaud für die Substitutionsbehandlung von Kokain (CARROL, F. IVY et al: „Cocaine and 3.beta,-(4'-Substituted phenyl) tropane-2.beta-carboxylic Acid Ester and Amide Analogs. New High-Affinity and Selective Compounds for the Dopamine Transporter" J. MED. CHEM. (1995), 38(2), 379-88, XP000990413).
Schließlich befasst sich das Dokument SCHUELKE, GUY S. et al.: „Cocaine Analgesia: an in vivo structure-activity study" PHARMACOL., BIOCHEM. BEHAV. (1996), 53(1), 133-40, XP000992135 mit einer möglichen Formulierung zur punktuellen Behandlung einer Vergiftung bei Kokainmissbrauch.
In keiner dieser vorbekannten Druckschriften wird eine kontinuierliche Behandlung beschrieben, wobei dem Patienten Kokaethylen injiziert wird.
Die Antragsteller haben überraschenderweise festgestellt, dass Kokaethylen oder Ethylester von Benzoylecgonin als aktive Substanz in einer pharmazeutischen Zusammenstellung eingesetzt werden können, insbesondere um die Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen zu behandeln.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verabreichung von Kokaethylen oder von Ethylester von Benzoylecgonin als therapeutischen Wirkstoff an Menschen in einer galenisch akzeptablen Form als Kaugummi. Die vorliegende Erfindung betrifft zudem eine pharmazeutische Zusammenstellung und ein Arzneimittel, die als aktiven Wirkstoff Ethylester von Benzoylecgonin enthalten und deren Einsatz bei der Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft im Wesentlichen eine pharmazeutische Zusammenstellung, die als aktiven Wirkstoff Ethylester von Benzoylecgonin in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in einem pharmazeutisch akzeptablen Milieu enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in Form eines Kaugummis vorliegt.
Die pharmazeutische Zusammenstellung kann 0,1 bis 50 % und vorzugsweise 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Ethylester von Benzoylecgonin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammenstellung, enthalten.
Der Ethylester von Benzoylecgonin kann als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen, wie es üblicherweise in der Pharmazie eingesetzt wird.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze sind zum Beispiel ausgewählt unter einem Salz einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie einem Chlohydrat, Bromhydrat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Fumarat, Oxalat, Tartrat, Malest, Citrat, Succinat, Malst, Methansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toloulsulfonat, unter Salzen von Aminosäuren wie Arginin, Lysin, Ornithin, Aspartatsäure und Glutaminsäure oder unter kationischen Carboxylatharzen oder kationsichen Sulfonatharzen sein.
Das kationische Harz ist ein Ionenaustauscherharz mit der Fähigkeit, positiv geladene Ionen (Kationen) zu binden. Neben kationischen Harzen kann jede Verbindung eingesetzt werden, die eine allmähliche Freisetzung von Kokaethylen im Patienten erlaubt.
Der Ethylester von Benzoylecgonin kann zum Beispiel auch in Form eines kationischen Carboxylatharzes vorliegen.
Die pharmazeutische Zusammenstellung kann zudem Trägerstoffe wie Laktose, Sucrose, D-Mannitol, kristalline Cellulose, Amidon oder jede andere Art von Trägerstoff, wie er üblicherweise in der Pharmazie eingesetzt wird, und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthalten wie Tenside, isotonisierende Mittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Stabilisatoren, Lösungsmittel, Bindemittel, aromatisierende Mittel, Plastifiziermittel, Antioxidationsmittel, Mastifikationsmittel, Färbemittel, Konservierungsmittel, Puffer, Weichmacher oder jede andere Art von Hilfsstoffen wie sie üblicherweise in der Pharmazie eingesetzt werden.
Die verschiedenen Hilfsstoffe werden in Mengen eingesetzt, wie sie üblicherweise auf dem fraglichen Gebiet zum Einsatz kommen.
Es versteht sich, dass ein Fachmann die mögliche Verbindung oder die möglichen Verbindungen, die der Zusammenstellung gemäß der Erfindung zugesetzt werden sollen, derart auswählt, dass die vorteilhaften Eigenschaften, die der erfindungsgemäßen Zusammenstellung intrinsisch innewohnen, nicht oder im Wesentlichen nicht durch den in Betracht gezogenen Zusatz beeinträchtigt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zudem ein Arzneimittel zur Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen, das als aktiven Wirkstoff Ethylester von Benzoylecgonin in Form der freien Base oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon in einem pharmazeutisch akzeptablen Milieu enthält.
Das Arzneimittel kann zur Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen und insbesondere von Kokain, Alkohol, Amphetaminen, Extasy, Heroin, Morphium, LSD, Cannabis, Tabak oder anderen Narkotika eingesetzt werden.
Die tägliche Dosis, in der das Medikament verabreicht wird, ist variabel und hängt vom Grad der Abhängigkeit, der Verabreichungsform und dem Gewicht des Patienten ab. Die Einzeldosierung der Form, die einem Patienten verabreicht wird, liegt zwischen 2 bis 1000 mg und vorzugsweise zwischen 5 bis 500 mg je Verabreichung. Je Tag können 1 bis 20 Verabreichungen erfolgen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das Arzneimittel zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain eingesetzt werden.
Das Arzneimittel kann gleichermaßen zur Behandlung von Geisteszuständen eingesetzt werden, die als Begleiterscheinung beim Gebrauch von psychoaktiven Substanzen auftreten, im Rahmen von Zuständen, die Pathologien wie Schizophrenie, manisch depressive Psychose, Paranoia oder halluzinatorische Phänomene fördern oder erzeugen. Es kann zudem kombiniert werden mit Inhibitoren für die Rezeptoren von Dopamin und/oder Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin, in Verbindung mit Opiatderivaten wie sie therapeutisch eingesetzt werden, oder für jede andere regulatorische Behandlung des Thymus.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zudem die Verwendung von Kokaethylen für die Herstellung eines Arzneimittels in Form eines Kaugummis zur Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen und insbesondere zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain, Alkohol, Amphetaminen, Extasy, Heroin, Morphium, LSD, Cannabis, Tabak oder Narkotika und insbesondere zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain.
Kokaethylen kann zudem in Form von Kaugummi für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Geisteszuständen eingesetzt werden, die als Begleiterscheinung beim Gebrauch von psychoaktiven Substanzen auftreten, im Rahmen von Schizophrenie, manisch-depressiver Psychose, Paranoia und anderen halluzinatorischen Psychosen.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiele von Formulierungen, die Kokaethylen enthalten

Beispiel 1 medizinischer Kaugummi

Kokaethylen (P.A.) in Form von kationischem Carboxylatharz	10 mg P.A.
Natriumbicarbonat	10 mg
Natriumcarbonatanhydrid	20 mg
Gummi Dreyco^®	750 mg
Sorbit	160 mg
Sorbit zu 70% kristallisierbar	40 mg
Glycerin 80%	10 mg
aromatisierende Mittel in ausreichender Menge

Gummi Dreyco^® setzt sich zusammen aus:

– synthetischen Mastifikationssubstanzen: Copolymer aus Isobutylen und Isopropen, Petrolwachs, Polyvinylacetat, Polyethylen, Polyisobutylen;
– Plastifiziermittel: Glycerinester von Kolophonium, Glycerinester von polymerisiertem Kolophonium, hydrierte Pflanzenöle, Glycerinmonostearat;
– in Wasser unlöslichen Substanzen: Calciumcarbonat;
– Antioxidantien: Butyl-hydroxy-toluol.

Claims

Pharmazeutische Zusammenstellung enthaltend als aktiven Wirkstoff den Ethylester von Benzoylecgonin in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in einem pharmazeutisch akzeptablen Milieu, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Kaugummis vorliegt.
Zusammenstellung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 50 Gewichtsprozent Ethylester von Benzoylecgonin bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammenstellung enthält.
Zusammenstellung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Ethylester von Benzoylecgonin bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammenstellung enthält.
Zusammenstellung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch akzeptable Salz ausgewählt ist unter einem Salz einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie einem Chlorhydrat, Bromhydrat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Formiat, Acetat, Trifluracetat, Fumarat, Oxalat, Tartrat, Malest, Citrat, Succinat, Malst, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, unter Salzen von Aminosäuren, unter kationischen Carboxylatharzen oder kationischen Sulfonatharzen.
Zusammenstellung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Ethylester von Benzoylecgonin in Form eines kationischen Carboxylatharzes vorliegt.
Zusammenstellung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe und Hilfsstoffe enthält.
Arzneimittel zur Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen enthaltend als aktiven Wirkstoff den Ethylester von Benzoylecgonin in Form der freien Base oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen in einem pharmazeutisch akzeptablen Milieu zur Verabreichung in Form von Kaugummi.
Arzneimittel nach Anspruch 7, zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain, Alkohol, Amphetaminen, Extasy, Heroin, Morphium, LSD, Cannabis, Tabak oder von Narkotika.
Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain.
Arzneimittel zur Behandlung von Geisteszuständen, die mit dem Gebrauch von psychoaktiven Substanzen einhergehen, im Rahmen von Pathologien wie Schizophrenie, manisch-depressiver Erkrankung, halluzinatorischen Phänomenen, enthaltend als aktiven Wirkstoff den Ethylester von Benzoylecgonin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz zur Verabreichung in Form von Kaugummi.
Verwendung des Ethylesters von Benzoylecgonin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen zur Verabreichung in Form von Kaugummi.
Verwendung nach Anspruch 11, zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain, Alkohol, Amphetaminen, Extasy, Heroin, Morphium, LSD, Cannabis, Tabak oder Narkotika.
Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, zur Behandlung der Abhängigkeit von Kokain.
Verwendung des Ethylesters von Benzoylecgonin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung in Form von Kaugummi zur Behandlung von Geisteskrankheiten, die einhergehen mit dem Gebrauch von psychoaktiven Substanzen im Rahmen von Schizophrenie, manisch depressiver Psychose, Paranoia und anderen halluzinatorischen Psychosen.