DE60215947T2 - Pyridin-2-yl-methylamin-derivate zur behandlung von opiatsucht - Google Patents

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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Verwendung gewisser Verbindungen von Pyridin-2-ylmethylamin für die Behandlung der Drogenabhängigkeit.
  • Die Arzneimittel-/Drogenabhängigkeit von einer psychoaktiven Substanz ist ein pathologisches Phänomen, das in der internationalen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation unter den Geistesstörungen eingeordnet ist. Die Liste der Substanzen, die zu einem Syndrom der Drogenabhängigkeit oder Abhängigkeit führen, ist lang. Jedoch beschränkt sich das Anwendungsgebiet der vorliegenden Erfindung auf die Behandlung von Opioid-Drogenabhängigkeiten. Unter Opioide verstehen die Erfinder alle natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Verbindungen, die eine Morphinwirkung besitzen.
  • Das Prinzip der Behandlung der Drogenabhängigkeit besteht darin, zu ermöglichen, dass die abhängige Person bezüglich der Substanz, von welcher sie abhängig ist, abstinent wird, dann bleibt. Im speziellen Fall der Abhängigkeit von Opioiden handelt es sich bei den verwendeten pharmakologischen Behandlungen um Behandlungen, die als substituierend bezeichnet werden. Ihr Prinzip besteht darin, die Substanz(en), die für die Abhängigkeit verantwortlich ist/sind, durch eine Opioid-Substanz zu ersetzen, deren spezifische Wirkungen geringer sind und deren Wirkungsdauer länger ist als jene der für die Abhängigkeit verantwortlichen Substanz(en). Die für die Substitutionsindikation verfügbaren Medikamente sind je nach Land Methadonhydrochlorid, Levo-alpha-acetylmethadol (LAAM) und Buprenorphin. Der Erfolgsprozentsatz dieser Behandlungen ist jedoch beschränkt. Da die in den Substitutionsbehandlungen verwendeten Substanzen selbst der pharmakologischen Klasse der Opioide angehören, stellen sie darüber hinaus auch selbst ein direktes oder indirektes Risiko für die öffentliche Gesundheit dar. So können die Substitutionssubstanzen ein Abhängigkeitssyndrom induzieren und/oder das Risiko des Missbrauchs und der Abhängigkeit von anderen Substanzen, wie beispielsweise Kokain, erhöhen. Zusammen mit den Substitutionsbehandlungen werden manchmal auch gewisse Agonisten der α2-Rezeptoren, wie Clonidin und Lofexidin, bei der unterstützenden Behandlungen und der Rückfallverhütung nach der Entziehungskur von Opioiden verwendet.
  • Die derzeitigen Behandlungen der Drogenabhängigkeit von Opioiden sind demgemäß nicht vollständig zufriedenstellend. Deshalb ist die Entdeckung von neuen Behandlungen, welche Moleküle einsetzen, die einen anderen Wirkungsmechanismus aufweisen als jenen der existierenden Substanzen, sehr wünschenswert.
  • Die Mechanismen, welche das Abhängigkeitssyndrom aufrechterhalten, sind komplex und deshalb schwierig zu erfassen. In der Tat sind verschiedene Klassen von Rezeptoren und Neurotransmittern beteiligt. Es scheint jedoch anerkannt zu sein, dass Dopamin eine zentrale Rolle spielt. Es ist jedoch auch ersichtlich, dass Noradrenalin und Serotonin, die unter anderem als Modulatoren und/oder Regulatoren der Aktivität von dopaminergen Neuronen in den zerebralen Zonen wirken, welche an den Abhängigkeitsphänomenen beteiligt sind, herausragende Ziele von therapeutischen Interventionen darstellen.
  • In der Tat wurde das Vorliegen eines Bindeglieds zwischen gewissen Unterarten der Bindungsstelle von Serotonin, darunter unter anderem der Untertyp 5-HT1A, und der Morphin-Abhängigkeit bereits Ende der 80er Jahre in der wissenschaftlichen Literatur erörtert. In der Folge wurde das potentielle Anwendungsgebiet von Verbindungen, die eine Affinität zum 5-HT1A-Rezeptor aufweisen, mehr oder weniger systematisch auf die Behandlung des Entzugssyndroms und/oder des Missbrauchs und/oder der Drogenabhängigkeiten von psychoaktiven Substanzen, einschließlich Ethanol und Nikotin, ausgedehnt.
  • So beansprucht die Firma Bristol-Myers Co. in der europäischen Anmeldung EP 356 997 die Verwendung von Azapironen wie beispielsweise Buspiron bei der Behandlung des Missbrauchs von psychoaktiven Substanzen.
  • Die Firma American Home Products Corporation beschreibt in den internationalen Anmeldungen WO 0035892, WO 0035874, WO 0035878 Derivate von Piperazinethylamiden, Arylpiperidinen bzw. 1,4-Piperazinen als Agonisten und Antagonisten des 5-HT1A-Rezeptors, die bei der Behandlung der Gewöhnung an Drogen nützlich sind. In der internationalen Anmeldung WO 9938864 beschreibt die gleiche Firma Oxazol-Derivate als Agonisten des 5-HT1A-Rezeptors, die bei der Behandlung des Entzugssyndroms und der Gewöhnung an Drogen nützlich sind. In den Anmeldungen WO 9808817 und WO 9717343 sind Derivate von 4-Aminoethoxyindolen bzw. Benzodioxanmethylaminen als Liganden des 5-HT1A-Rezeptors beansprucht, welche bei der Behandlung des Missbrauchs und der Abhängigkeit nützlich sind. In der internationalen Anmeldung WO 0035875 sind Arylpiperidin-Derivate als Antagonisten des 5-HT1A-Rezeptors beansprucht, welche bei der Behandlung der Gewöhnung an Drogen nützlich sind.
  • Die Firma Knoll beansprucht in den internationalen Anmeldungen WO 9723485, WO 9702269, 9703071 Derivate von Heteroarylcarboxamiden, von Thiazolen bzw. von Heterocyclylcarboxamiden als nicht-selektive Liganden des 5-HT1A-Rezeptors, die bei der Behandlung des Missbrauchs und der Gewöhnung an psychoaktive Substanzen nützlich sind.
  • Die Firma Pharmacia & Upjohn S.P.A. berichtet in der internationalen Anmeldung WO 9730050 über Derivate von Heterocyclylergolinen als selektive Liganden des 5-HT1A-Rezeptors, die bei der Behandlung des Entzugs und der Gewöhnung an Drogen nützlich sind; gleichermaßen sind in der Anmeldung WO 9741858 Piperazin-Derivate als nicht-selektive Liganden des 5-HT1A-Rezeptors beschrieben, die bei der Behandlung des Missbrauchs von psychoaktiven Substanzen nützlich sind.
  • Die Firma Pfizer Products Inc. beschreibt in den Anmeldungen EP 982 030 und EP 928 792 Derivate von 2,7-substituierten Octahydropyrrolo-1,2-pyrazinen bzw. von Bicyclo(3.1.0)hexanen als Liganden des 5-HT1A-Rezeptors, die bei der Behandlung von Abhängigkeit nützlich sind.
  • Die Firma R.P. Scherer Limited beansprucht in der internationalen Anmeldung WO 9842344 die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen 5-HT1A-Agonisten wie beispielsweise Buspiron umfasst, bei der Behandlung des Missbrauchs und der Gewöhnung an gewisse Substanzen.
  • Die Firma Synthélabo beschreibt in der Anmeldung WO 9706155 Derivate von Naphthalin-1-ylpiperazinen als Liganden des 5-HT1A-Rezeptors, die bei der Behandlung von Störungen aufgrund des Entzugs oder des Missbrauchs von Suchtmitteln nützlich sind.
  • Die Firma Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. berichtet in der internationalen Anmeldung WO 9429293 über Derivate von Fluorchromanen als Liganden des 5-HT1A-Rezeptors, die bei der Behandlung der Drogenabhängigkeit nützlich sind.
  • Die Firma Eli Lilly and Company beschreibt in der US 5 741 789 , dass Heterooxyalkanamine Agonisten oder partielle Agonisten des 5-HT1A-Rezeptors sind, welche bei der Behandlung des Missbrauchs von Substanzen nützlich sind. In der internationalen Anmeldung WO 0000196 berichtet die gleiche Firma, dass Pyrrolidine und Pyrroline nicht-selektive Antagonisten des 5-HT1A-Rezeptors sind, die bei der Behandlung des Missbrauchs von Substanzen nützlich sind.
  • Jedoch ist in jeder der vorstehend angeführten Patentanmeldungen die Nützlichkeit von 5-HT1A-Liganden bei der Behandlung von Drogenabhängigkeiten von psychoaktiven Substanzen, die von Ethanol verschieden sind (WO 9741858), nicht durch pharmakologische Daten gestützt. Darüber hinaus haben die 5-HT1A-Agonisten, die klinisch bei der Behandlung der Abhängigkeit bestimmter Suchtmittel wie beispielsweise Kokain getestet wurden, negative Ergebnisse gebracht. Der Einfluss von Verbindungen, die eine pharmakologische Wirkung des 5-HT1A-Agonisten-Typs aufweisen, auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit von Opioiden existiert demgemäß bis heute nicht. Gemäß dem derzeitigen Stand der Technik ist die potentielle Nützlichkeit von neuen 5-HT1A-Agonisten bei der Behandlung der Drogenabhängigkeit von Opioiden schwierig vorherzusagen.
  • Die Erfinder haben überraschend entdeckt, dass die Verbindungen, die von der Anmelderin in dem Patent WO 98/22495 beansprucht und durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00030001
    in der:
    u ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn u ein Methylrest ist, dann v und w ein Wasserstoffatom darstellen;
    v ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn v ein Methylrest ist, dann u und w ein Wasserstoffatom darstellen;
    w ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn w ein Methylrest ist, dann u und v ein Wasserstoffatom darstellen;
    x ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt;
    y ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt;
    z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt;
    A darstellt:
    • – ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom;
    • – einen (C1-C5)-Alkylrest, d.h. einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl oder 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 2-Ethylpropyl;
    • – einen Fluoralkylrest, wie Monofluormethyl (-CH2F) oder Difluormethyl (-CHF2) oder Trifluormethyl (-CF3) oder 1-Fluor-1-ethyl (-CHFCH3) oder 1,1-Difluor-1-ethyl (-CF2CH3);
    • – einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest;
    • – eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 Kettengliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, jedoch ohne dass mehr als ein Sauerstoff- und/oder Schwefelatom in dem Heterocyclus A vorliegt,
    • – eine Alkoxy-(R1O-) oder Alkylthiogruppe (R1S-), in welcher der Rest R1 darstellt: – einen (C1-C5)-Alkylrest, wie vorstehend definiert, – einen Monofluormethyl- oder Trifluormethylrest, – einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest;
    • – eine Aminogruppe vom Typ II
      Figure 00040001
      in der R2 und R3, identisch oder verschieden, Wasserstoff oder einen (C1-CS)-Alkylrest, wie vorstehend definiert, oder eine Cyclopropylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen;
    • – eine gesättigte cyclische Aminogruppe vom Typ III
      Figure 00040002
      in der n die ganzen Werte 1 oder 2 annehmen kann;
    • – eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe (CH3OCO-) oder eine Ethoxycarbonylgruppe (CH3CH2OCO); sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren bei der Behandlung der Drogenabhängigkeit von Opioiden unerwartet potentiell wirksam sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bekannte selektive Agonisten der 5-HT1A-Rezeptoren und ihre Verwendung auf anderen Gebieten der Medizin sind in der internationalen Anmeldung WO 98/22459 beschrieben. In der vorliegenden Erfindung ist die bevorzugte Verbindung der Formel (I) (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanonfumarat, das heißt: A = H, u = CH3, v und w = H, x = F, y = Cl und z = F in der allgemeinen Formel (I). Die betreffende Verbindung wird nachstehend als Verbindung F bezeichnet.
  • Die einzige Figur zeigt die Auswirkung der Verbindung F auf die Morphin-Abhängigkeit.
  • Die Gültigkeit von Tiermodellen für die Untersuchung von neurobiologischen und Verhaltensmechanismen, die an der Drogenabhängigkeit beteiligt sind, stützt sich nunmehr auf mehr als zwanzig Jahre Forschung. Mehrere Aspekte des Verhaltens von abhängigen Personen können so beim Versuchstier reproduziert werden. Zum Beispiel induziert bei der Ratte, die durch chronische Morphinverabreichung abhängig gemacht worden ist, das plötzliche Absetzen von Morphin oder die Verabreichung eines Antagonisten der Opiat-Rezeptoren einen Zustand, der als hyperalgetisch bezeichnet wird und leicht mittels nozizeptiver Stimuli objektiviert werden kann. So stellt dieser Zustand der induzierten Hyperalgesie einen empfindlichen, robusten und breit anerkannten Marken der Opiat-Abhängigkeit dar. Folglich haben die Erfinder die Verwendung eines derartigen Markers gewählt, um die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zu bewerten, dem Auftreten eines Abhängigkeitssyndroms von Morphin entgegenzutreten.
  • Die Verbindung F wurde mit Gepiron und Lesopitron verglichen, welche als Bezugs-5-HT1A-Agonisten gewählt wurden. Gepiron [83928-76-1], das ein enges Strukturanalogon von Buspiron [33386-08-2] und Tandospiron [112457-95-1] ist, ist in klinischen Versuchen der Phase III ein 5-HT1A-Agonist. Lesopitron [132449-46-8] ist der einzige 5-HT1A-Agonist, der sich bei der Indikation Drogenabhängigkeit in der aktiven Entwicklung befindet (Pharmaprojects März 2001).
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, die pharmakologische Wirkung der Verbindung F und daher deren potentielle Nützlichkeit bei der in der Erfindung beanspruchten therapeutischen Indikation zu erläutern.
  • Beispiel 1: Messung der Affinität der Verbindung F und der Bezugssubstanzen zum 5-HT1A-Rezeptor
  • Die Untersuchung der Bindung an den 5HT1A-Rezeptor wurde gemäß einer Standardmethode (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco. 1991, 343, 106) durchgeführt. Die Inhibierungskonstanten (Ki) der erfindungsgemäßen Substanzen werden aus Verdrängungsexperiment unter Verwendung des Programms für nicht-lineare Regression RADLIG Version 4 von EBDA (Equilibrium Binbing Data Analysis) (Biosoft, Cambridge, UK, Mc Pherson, 1985) abgeschätzt. Die Dissoziationskonstanten der bei den Berechnungen verwendeten radioaktiven Liganden sind 0,31 nMol bei 3H-8-OH-DPAT. Die Werte des pKi (-logKi) sind in Form des Mittels ± SEM von mindestens 3 Experimenten angegeben.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle eingetragen.
    Figure 00050001
    • a) Gewebe: Zerebralkortex der Ratte.
  • Beispiel 2: Auswirkung der Verbindung F und der Bezugssubstanzen auf die Morphin-Abhängigkeit
  • Die Substanzen werden mittels osmotischer Minipumpen (Modell 2ML2; Durchsatz 5 μl/h; Alza Corporation, Palo Alto, USA) verabreicht, die am ersten Versuchstag subkutan implantiert und zwei Wochen später entfernt werden. Die Pumpe wird durch einen transversalen Einschnitt, der in der Haut des dorsalen Gesichts der Ratte vorgenommen wird, mit der Freisetzungsöffnung gegen den Kopf hin gerichtet an ihren Ort eingebracht.
  • Morphinhydrochlorid wird mit 5 mg/Ratte/Tag (41,7 mg/ml) in destilliertem Wasser gelöst verabreicht. Die Verbindung F wird mit 0,63 mg/Ratte/Tag (5,25 mg/ml) in destilliertem Wasser gelöst verabreicht. Gepiron und Lesopitron werden mit 2,5 mg/Ratte/Tag (20,8 mg/ml) in destilliertem Wasser gelöst verabreicht. Die bei den Vergleichstieren implantierten Pumpen setzen 0,12 ml 0,9 %-iges NaCl (Kochsalzlösung)/Ratte/Tag frei; die Dosen beziehen sich auf das Gewicht der nicht in ihr Salz überführten Verbindung.
  • Die Studie besteht aus zwei Phasen: einer Phase der chronischen Behandlung, die 2 Wochen dauert, und einer Entzugsphase, die 1 Woche dauert.
  • Am ersten Tag des Experiments werden den Ratten zwei osmotische Minipumpen implantiert. Sechs experimentelle Gruppen erhalten eine der folgenden Behandlungen: (a) Pumpe 1 = Kochsalzlösung und Pumpe 2 = Kochsalzlösung (n = 11); (b) Pumpe 1 = Kochsalzlösung und Pumpe 2 = Verbindung F mit 0,63 mg/Ratte/Tag (n = 11); (c) Pumpe 1 = Morphin mit 5 mg/Ratte/Tag und Pumpe 2 = Kochsalzlösung (n = 13); (d) Pumpe 1 = Morphin mit 5 mg/Ratte/Tag und Pumpe 2 = Verbindung F mit 0,63 mg/Ratte/Tag (n = 13); (e) Pumpe 1 = Morphin mit 5 mg/Ratte/Tag und Pumpe 2 = Gepiron mit 2,5 mg/Ratte/Tag (n = 13); (f) Pumpe 1 = Morphin mit 5 mg/Ratte/Tag und Pumpe 2 = Lesopitron mit 2,5 mg/Ratte/Tag (n = 13).
  • Nach zweiwöchiger chronischer Behandlung beginnt die Entzugsphase. Nach der Durchführung von Basalmessungen am Tag 14 erhalten alle Tiere eine subkutane Naloxon-Injektion mit 0,63 mg/kg. Anschließend wird 30 Minuten, 1 h, 2 h, 4 h und 8 h nach der Injektion eine weitere Reihe von Messungen vorgenommen. Nach der letzten Messung 8 h nach der Naloxon-Injektion werden die Pumpen explantiert. Eine Reihe von Messungen wird auch täglich 24 h bis 4 Tage nach der Naloxon-Injektion vorgenommen. Bei dieser Entzugsphase werden die nozizeptiven Schwellen gemessen, indem man die Methode von Randall und Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, CXI, 409) verwendet, bei der ein wachsender Druck auf die Hinterpfote bis zum Erreichen der Vokalisierungsschwelle angewandt wird. Die Ergebnisse werden in Gramm angegeben und es wird eine Grenze von 750 g auferlegt.
  • Für die Bewertung der nozizeptiven Schwellen werden die Flächen unter den Kurven (AUCs) bestimmt und mit einer Varianzanalyse (ANOVA) behandelt. Die post-hoc-Vergleiche (d.h., die der Varianzanalyse folgen, wenn diese signifikant ist) werden mit dem Test von Student-Newman-Keuls (SNK) für einen Vergleich der Gruppen unter sich durchgeführt. Eine statistisch signifikante Wirkung wird bei p < 0,05 definiert. Die Flächen unter den Kurven (AUCs), die zwischen 30 Minuten und 4 Tagen nach Einleitung des Entzugs durch Naloxon erhalten werden, sind in der im Anhang gezeigten Grafik dargestellt.
  • Ergebnisse
  • Das Ergebnis der in-vitro-Bindungstests (vgl. nachstehende Tabelle) zeigt, dass die Verbindung F eine starke Affinität zum Rezeptor des Untertyps 5-HT1A besitzt. Die Affinität der Verbindung F zu dieser Stelle ist darüber hinaus jenen der Bezugssubstanzen: Gepiron und Lesopitron, sehr überlegen.
  • In vivo zeigen die Werte der AUCs (siehe die Figur), die bei den Tieren signifikant schwächer sind, welche Morphin erhalten haben, als bei jenen, die physiologisches Serum erhalten haben, das erwartete Auftreten des Entzugssyndroms von Morphin [ANOVA, Behandlungseffekt, F(5,68) = 5,8; p < 0,001]. Die signifikante Verringerung (SNK; p < 0,05) der nozizeptiven Schwellen von Tieren, die Morphin erhalten haben, zeigt, dass dieses Syndrom klar durch die Messung der Amplitude der Hyperalgesie, die sich bei der Entzugsphase entwickelt, objektiviert werden kann. Die Tiere, die gleichzeitig mit Morphin und der Verbindung F behandelt wurden, zeigen im Gegensatz zu jenen, die mit Morphin allein behandelt wurden, und zu jenen, die gleichzeitig mit Morphin und Gepiron (SNK; p < 0,05) oder Lesopitron (SNK; p < 0,05) behandelt wurden, Werte der AUCs, die statistisch mit jenen vergleichbar sind (SNK; p > 0,05), die bei Vergleichstieren erhalten wurden. Die Verbindung F induziert selbst keinen Effekt, wie es die vergleichbaren Schwellen (p > 0,05) der Vergleichstiere und jener, die allein mit der Verbindung F behandelt wurden, zeigen. Es folgt daraus, dass nur die Tiere, die mit Morphin und der Verbindung F gleichzeitig behandelt werden, keine Hyperalgesie entwickeln und demgemäß kein Syndrom des Entzugs von Morphin aufweisen. Die Bezugs-5-HT1A-Agonisten (d.h. Gepiron und Lesopitron) weisen keine nachweisbare Wirkung auf die Hyperalgesie und demgemäß auf das Syndrom des Entzugs von Morphin auf. Aus diesem Grund ist im Gegensatz zu der Bezugsverbindung die Verbindung F potentiell in der Lage, einer Abhängigkeit von Morphin entgegenzutreten.
  • Es geht aus dieser Studie hervor, dass die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren im Gegensatz zu 5-HT1A-Agonisten, die anderen chemischen Klassen angehören, potentiell bei der Behandlung der Opioid-Drogenabhängigkeit nützlich sind.
  • Es können pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die als Wirkstoff mindestens eines der Derivate der allgemeinen Formel (I) oder eines der Salze oder Hydrate von deren Salzen in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen oder Trägern enthalten.
  • Bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es sich beispielsweise um Zusammensetzungen handeln, die auf oralem, nasalem, sublingualem, rektalem oder parenteralem Weg verabreicht werden können. Als Beispiel für auf oralem Weg verabreichbare Zusammensetzungen kann man Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und orale Lösungen oder Suspensionen anführen.
  • Die geeigneten Formulierungen für die gewählte Form der Verabreichung sind bekannt und sind beispielsweise in: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, 1995, Mack Publishing Company, beschrieben.
  • Die wirksame Dosis einer Verbindung der Erfindung variiert als Funktion von zahlreichen Parametern wie beispielsweise dem gewählten Verabreichungsweg, dem Gewicht, dem Alter, dem Geschlecht, der oder den für die Krankheit verantwortlichen Substanz(en), der Empfindlichkeit des zu behandelnden Individuums. Folglich wird die optimale Dosierung individuell als Funktion der zutreffenden Parameter von einem Art bestimmt werden. Obwohl die wirksamen Dosen einer Verbindung der Erfindung in großem Maß variieren können, werden sich die täglichen Dosen zwischen 0,01 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Individuums bewegen. Eine tägliche Dosis einer Verbindung der Erfindung zwischen 0,10 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Individuums wird jedoch bevorzugt.

Claims (2)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00080001
    und ihrer therapeutisch annehmbaren Salze, in der: u ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn u ein Methylrest ist, dann v und w ein Wasserstoffatom darstellen; v ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn v ein Methylrest ist, dann u und w ein Wasserstoffatom darstellen; w ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn w ein Methylrest ist, dann u und v ein Wasserstoffatom darstellen; x ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt; y ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt; z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt; A darstellt: – ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom; – einen (C1-C5)-Alkylrest, d.h. einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl oder 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 2-Ethylpropyl; – einen Fluoralkylrest, wie Monofluormethyl (-CH2F) oder Difluormethyl (-CHF2) oder Trifluormethyl (-CF3) oder 1-Fluor-1-ethyl (-CHFCH3) oder 1,1-Difluor-1-ethyl (-CF2CH3); – einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest; – eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 Kettengliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, jedoch ohne dass mehr als ein Sauerstoff- und/oder Schwefelatom in dem Heterocyclus A vorliegt, – eine Alkoxy-(R1O-) oder Alkylthiogruppe (R1S-), in welcher der Rest R1 darstellt: – einen (C1-C5)-Alkylrest, wie vorstehend definiert, – einen Monofluormethyl- oder Trifluormethylrest, – einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest; – eine Aminogruppe vom Typ II
    Figure 00090001
    n der R2 und R3, identisch oder verschieden, Wasserstoff oder einen (C1-C5)-Alkylrest, wie vorstehend definiert, oder eine Cyclopropylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen; – eine gesättigte cyclische Aminogruppe vom Typ III
    Figure 00090002
    n der n die Werte von 1 oder 2 annehmen kann; – eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe (CH3OCO-) oder eine Ethoxycarbonylgruppe (CH3CH2OCO); für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung der Arzneimittel-/Drogenabhängigkeit von Opioiden bestimmt ist.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Wasserstoffatom darstellt, u ein Methyl darstellt, v und w ein Wasserstoffatom darstellen, x ein Fluor darstellt, y ein Chlor darstellt und z ein Fluor darstellt.
DE60215947T 2001-07-13 2002-07-11 Pyridin-2-yl-methylamin-derivate zur behandlung von opiatsucht Expired - Lifetime DE60215947T2 (de)

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