DE60212710T2

DE60212710T2 - Pharmazeutische zubereitungen enthaltend epothilone und deren verwendung bei der behandlung von karzinoid

Info

Publication number: DE60212710T2
Application number: DE60212710T
Authority: DE
Inventors: David John Randolph ROTHERMEL; Howard Eric Belle Mead RUBIN
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-12-13
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2022-12-13
Also published as: KR20040066893A; CN1602192A; RU2341261C2; CA2468994A1; HUP0402537A3; CY1105459T1; PL209147B1; NO332773B1; KR101010767B1; JP4672257B2; NZ533378A; EP1463504B1; US20050020647A1; MXPA04005712A; TW200301113A; WO2003049734A1; ES2266610T3; RU2004121687A; IL162166A0; AU2002366531A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Epothilons der Formel I, wie dies später definiert ist, alleine oder in Kombination mit zumindest einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Somatostatin oder einem synthetischen Derivat hiervon, Interferon, 5-Fluoruracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Streptozotocin und einem Standardantidiarrhoemittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des carcinoiden Syndroms oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors und einer Kombination, die eine Verbindung der später definierten Formel I und zumindest einer Verbindung umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Somatostatin oder einem synthetischen Derivat hiervon, Interferon, 5-Fluoruracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Streptozotocin und einem Standardantidiarrhoemittel.
Die Epothilone, speziell die Epothilone A, B und D stellen eine neue Klasse an Mikrotubuli stabilisierenden cytotoxischen Mitteln dar (siehe K. Gerth et al., J. Antibiot. 49, 560–563 (1996) oder Hoefle et al., DE 41 38 042 ).
Die WO 01 92 255 beschreibt sechszehngliedrige, makrocyclische Verbindungen der Formel (I)
Diese Verbindungen sind cytotoxische Mittel und können zur Behandlung von krebsartigen und nicht-krebsartigen Störungen verwendet werden, die durch eine zelluläre Hyperproliferation gekennzeichnet sind.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass Epothilonderivate der Formel I
worin A für O oder NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R' für Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl oder Methylthio steht und Z für O oder eine Bindung steht, eine nützliche Wirkung bei der Behandlung des carcinoiden Syndroms und/oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors hervorrufen.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin A für O oder NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R' für Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl oder Methylthio steht und Z für O oder eine Bindung steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des carcinoiden Syndroms oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors.
Das carcinoide Syndrom ist eine nicht-metastasierende Erkrankung mit einem unbekannten Mechanismus. Der Ausdruck „carcinoides Syndrom" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, insbesondere auf die Manifestierung einer fortgeschrittenen Erkrankung, deren Symptome rotanlaufende Haut, Diarrhoe und palpierbare Abdominalansammlungen oder Hepatomegalie umfassen. Bei dieser Erkrankung hängt die Harnkonzentration an 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) typischerweise direkt mit dem Tumorvolumen zusammen und korreliert mit der Überlebenswahrscheinlichkeit. Eine Menge von > 8 mg/24 Stunden an 5-HIAA ist ein empfindliches Maß für das carcinoide Syndrom in 75 % aller Fälle. Ein weiterer Tumorindikator für das Syndrom ist ein erhöhter Plasmaserotoninspiegel, insbesondere ein Plasmaserotoninspiegel, der höher als etwa 250, speziell 350 ng/ml ist.
Der Ausdruck „neuroendokriner Tumor", wie er hierin verwendet wird, umfasst unter anderem einen Inselzelltumor, ein Gastrinom, ein VIPom und einen carcinoiden Tumor. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neuroendokriner Tumor ein carcinoider Tumor. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein neuroendokriner Tumor ein Inselzelltumor, ein Gastrinom oder ein VIPom.
Der Ausdruck „carcinoider Tumor", wie er hierin verwendet wird, betrifft einen neuroendokrinen Tumor, der aus enterochromaffinen Zellen entsteht, wobei die Zellen hauptsächlich über den Dünndarm und die Hauptbronchien verteilt sind. Peptide, die von carcinoiden Tumoren synthetisiert werden, umfassen 5-Hydroxytryptamin und 5-Hydroxytryptophan. Der carcinoide Tumor kann auch Metastasen bilden. Das vorliegende Verfahren ist speziell zur Behandlung von Metastasen geeignet, die durch einen carcinoiden Tumor gebildet werden.
Falls nichts anderes angegeben ist, enthalten in der vorliegenden Beschreibung organische Reste und Verbindungen, die mit „Nieder" bezeichnet werden, nicht mehr als 7, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome.
Eine Verbindung der Formel I, worin A für O steht, R für Wasserstoff steht, R' für Methyl steht und Z für O steht, ist als Epothilon A bekannt, eine Verbindung der Formel I, worin A für O steht, R für Methyl steht, R' für Methyl steht und Z für O steht, ist als Epothilon B bekannt, eine Verbindung der Formel I, worin A für O steht, R für Wasserstoff steht, R' für Methyl steht und Z für eine Bindung steht, ist als Epothilon C bekannt, eine Verbindung der Formel I, worin A für O steht, R für Methyl steht, R' für Methyl steht und Z für eine Bindung steht, ist als Epothilon D bekannt.
Epothilonderivate der Formel I, worin A für O oder NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R' für Methyl steht und Z für O oder eine Bindung steht und Verfahren zur Herstellung solcher Epothilonderivate sind insbesondere allgemein und spezifisch in den Patenten und Patentanmeldungen WO 93 10 121 A, US 6 194 181 A , WO 98 25 929 A, WO 98 08 849 A, WO 99 43 653 A, WO 98 22 461 A und WO 00 31 247 A beschrieben, wobei jeweils insbesondere die Verbindungsansprüche und die Endprodukte der Arbeitsbeispiele, die Beschreibung der Endprodukte, die pharmazeutischen Präparationen und die Ansprüche hiermit eingeführt sind. Umfasst werden auch die entsprechenden Stereoisomere wie auch die entsprechenden Kristallmodifikationen, beispielsweise Solvate und Polymorphe, die hierin beschrieben sind. Epothilonderivate der Formel I, spe ziell Epothilon B, kann als Teil der pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die in WO 99 39 694 A beschrieben sind, wobei insbesondere Epothilon B formuliert in Polyethylenglycol 300 (PEG 300) verwendet werden kann, wobei die Zusammensetzung in 0,9 % Natriumchloridlösung vorverdünnt werden kann, um eine Konzentration von 1 mg/ml zu erreichen.
Epothilonderivate der Formel I, worin A für O oder NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R' für Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl oder Methylthio steht, und Z für O oder eine Bindung steht und Verfahren zur Herstellung und Verabreichung solcher Epothilonderivate sind insbesondere allgemein und spezifisch in WO 99 67 252 A beschrieben, die hiermit eingeführt ist. Es werden auch die entsprechenden Stereoisomere wie auch die entsprechenden Kristallmodifikationen, beispielsweise Solvate und Polymorphe umfasst, wie sie hierin beschrieben sind.
Die Umwandlung von Epothilon B zum entsprechenden Lactam wird in Schema 21 (Seite 31, 32) und Beispiel 3 der WO 99 02 514 A (Seiten 48–50) beschrieben. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, die sich von Epothilon B unterscheidet, zum entsprechenden Lactam kann analog erreicht werden. Entsprechende Epothilonderivate der Formel I, worin R_N für Niederalkyl steht, können durch in der Technik bekannte Verfahren, wie einer reduktiven Alkylierungsreaktion, ausgehend vom Epothilonderivat hergestellt werden, worin R_N für Wasserstoff steht.
Die Ausdrücke „Behandlung" oder „behandeln", wie sie hierin verwendet werden, umfassen die Behandlung von Patienten mit carcinoidem Syndrom und/oder zumindest einem neuroendokrinen Tumor oder solcher, die sich in einem Vorstadium dieser Erkrankung befinden, wobei die Behandlung eine vollständige Reaktion, partielle Reaktion oder stabile Erkrankung in diesen Patienten bewirkt.
Der Ausdruck „vollständige Reaktion" meint, wie er hierin verwendet wird, insbesondere die Aufhebung der messbaren oder evaluierbaren Erkrankung.
Der Ausdruck „partielle Reaktion" meint, wie er hierin verwendet wird, insbesondere eine Verringerung der messbaren oder evaluierbaren Erkrankung um größer oder gleich 50 %, wobei keine Progression an einer Erkrankungsstelle stattfindet.
Der Ausdruck „stabile Erkrankung" meint, wie er hierin verwendet wird, insbesondere weniger als 50 % Abnahme oder weniger als 25 % Abnahme der messbaren oder evaluierbaren Erkrankung.
Es ist verständlich, dass bei der Diskussion der Verfahren Angaben über die Wirkstoffe auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen. Falls diese Wirkstoffe beispielsweise mindestens ein basisches Zentrum haben, können sie Säureadditionssalze bilden. Es können auch entsprechende Säureadditionssalze gebildet werden, die ein zusätzlich vorkommendes basisches Zentrum aufweisen. Die Wirkstoffe mit einer Säuregruppe (beispielsweise COOH) können auch Salze mit Basen bilden. Der Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon kann auch zur Bildung eines Hydrats verwendet werden oder umfasst andere Lösemittel, die zur Kristallisation verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Epothilonderivat der Formel I verwendet, worin A für O steht, R für Niederalkyl, speziell Methyl, Ethyl oder n-Propyl oder für Wasserstoff steht, R' für Methyl steht und Z für O oder eine Bindung steht. Bevorzugter wird ein Epothilonderivat der Formel I verwendet, worin A für O steht, R für Methyl steht, R' für Methyl steht und Z für O steht, wobei die Verbindung auch als Epothilon B bekannt ist.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Epothilonderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Behandlung eines Warmblüters mit einem carcinoiden Syndrom und/oder zumindest einem neuroendokrinen Tumor, worin das carcinoide Syndrom und/oder zumindest ein neuroendokriner Tumor gegenüber einer systemischen Standardchemotherapie resistent ist oder eine Progression nach einer Bestrahlungstherapie gezeigt hat.
Der Ausdruck „systemische Standardchemotherapie" umfasst unter anderem ein Behandlungsverfahren, das die Verabreichung eines Mittels umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Interferon, 5-Fluoruracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Streptozotocin.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Behandlung eines Warmblüters mit einem carcinoiden Syndrom und/oder zumindest einem neuroendokrinen Tumor, worin der Warmblüter eine Konzentration an 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn von mindestens 8 mg pro 24 Stunden aufweist, wenn die Behandlung begonnen wird.
Die Behandlung eines Warmblüters mit einem carcinoiden Syndrom und/oder zumindest einem neuroendokrinen Tumor, wie sie hierin beschrieben ist, kann als Monotherapie oder zusätzlich zu einer etablierten Therapie angewendet werden, die beispielsweise die Verabreichung einer Verbindung umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Somatostatin oder einem synthetischen Derivat hiervon, Interferon, 5-Fluoruracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Streptozotocin und einem Standardantidiarrhoemittel.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Kombination, die eine Verbindung der Formel I, worin A für NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl oder vorzugsweise O steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl, vorzugsweise Methyl steht, R' für Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl oder Methylthio, vorzugsweise Methyl steht und Z für eine Bindung oder vorzugsweise O steht und zumindest eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Somatostatin oder einem synthetischen Derivat hiervon, Interferon, 5-Fluoruracil (5-FU), Doxorubicin, Cyclophosphamid (auch bekannt als N,N-Bis(2-chlorethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amin-2-oxid), Streptozotocin (auch bekannt als Streptozocin) und einem Standardantidiarrhoemittel, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen und optional zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung umfasst, speziell für eine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines carcinoiden Syndroms und/oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors.
Ein Nutzen solcher Kombinationen ist, dass geringere Dosen der einzelnen Wirkstoffe verwendet werden können, beispielsweise dass die Dosierungen oft nicht nur geringer sein müssen, sondern auch seltener angewendet werden, wobei dieser Ansatz das Vorkommen von Nebenwirkungen verringern kann. Dies stimmt mit den Wünschen und Anforderungen der zu behandelnden Patienten überein.
Der Ausdruck „Interferon" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf eine Familie an speziesspezifischen Vertebratenproteinen, die eine unspezifische Resistenz gegenüber einem breiten Bereich an viralen Infektionen vermitteln, die Zellproliferation beeinflussen und die Immunreaktion modulieren, beispielsweise Interferon-α, Interferon-β und Interferon-γ.
Der Ausdruck „Somatostatin" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf einen die Wachstumshormonfreisetzung hemmenden Faktor, wie dies beispielsweise in US 4 356 270 A beschrieben ist. Synthetische Derivate von Somatostatin sind beispielsweise die, welche von Brazeau et al. in Endocrinology 94, 184 (1974) beschrieben wurden.
Der Ausdruck „Standardantidiarrhoemittel" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, unter anderem auf natürliche Opide, wie eine Tinktur aus Opium, Tinctura opii camphorata und Kodein, synthetische Opiode, wie Diphenoxylat, Difenoxin und Loperamid, Wismuthsubsalicylat, Octreotid, Motilinantagonisten und traditionelle Antidiarrhöe Medikamente, wie Kaolin, Pektin, Berberin und muskarinische Mittel. Das Antidiarrhöemittel wird als präventive Maßnahme während des Behandlungszyklus oder bei Bedarf verabreicht, wenn eine Diarrhöe auftritt. Das Antidiarrhoemittel wird verabreicht, um die Diarrhöe zu verhindern, zu kontrollieren oder zu eliminieren, die manchmal mit der Verabreichung von Epothilonen, speziell Epothilon B assoziiert ist, die aber auch eine der Symptome des carcinoiden Syndroms ist.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die mit dem carcinoiden Syndrom assoziierte Diarrhöe trotz der Tatsache, dass die Verbindungen der Formel I manchmal selbst eine Diarrhöe verursachen, nicht oder nicht stark durch eine Verbindung der Formel I erhöht wird.
Die Struktur der Wirkstoffe, die durch Codenummern, generische Namen oder Handelsnamen identifiziert werden, können aus der aktuellen Ausgabe des Standardwerks „The Merck Index" oder aus Datenbanken, beispielsweise Patents International (beispielsweise IMS World Publications) entnommen werden. Der entsprechende Inhalt hiervon wird hiermit eingeführt. Jeder Fachmann ist in der Lage, die Wirkstoffe zu identifizieren und basierend auf den Literaturangaben auch zu deren Herstellung und Testung der pharmazeutischen Indikationen und Eigenschaften in Standardtestmodellen sowohl in vitro als auch in vivo befähigt.
Eine Kombination, die eine Verbindung der Formel I, worin A für O oder NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R' für Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl oder Methylthio steht und Z für O oder eine Bindung steht und zumindest eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Somatostatin oder einem synthetischen Derivat hiervon, Interferon, 5-Fluoruracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Streptozotocin und einem Standardantidiarrhoemittel, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorkommen und wahlweise zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, wird hierin später als eine erfindungsgemäße Kombination bezeichnet.
Die erfindungsgemäße Kombination kann eine kombinierte Präparation oder eine pharmazeutische Zusammensetzung sein.
Der Ausdruck „eine kombinierte Präparation", wie er hierin verwendet wird, definiert spezifisch einen „Teilekit" in dem Sinn, dass zumindest zwei wie oben definierte Wirkstoffe unabhängig oder durch die Verwendung von fixierten Kombinationen mit unterschiedlichen Mengen der Inhaltsstoffe dosiert werden können, das heißt gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Die Teile des Kits können dann beispielsweise gleichzeitig oder chronologisch versetzt verabreicht werden, das heißt zu verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen Zeitintervallen für jeden Teil des Kits. Vorzugsweise werden die Zeitintervalle so ausgewählt, dass der Effekt auf die behandelte Erkrankung bei der kombinierten Verwendung der Teile größer ist als der Effekt, den man durch die Verwendung nur eines der Wirkstoffe erhalten würde. Das Verhältnis der Gesamtmengen des zu verabreichenden Wirkstoffs 1 zum Wirkstoff 2 in der kombinierten Präparation kann variiert werden, um beispielsweise den Bedürfnissen einer zu behandelnden Patientensubpopulation gerecht zu werden oder den Bedürfnissen des einzelnen Patienten, wobei die unterschiedlichen Bedürfnisse aufgrund des Alters, des Geschlechts, des Körpergewichts etc. der Patienten beruhen können. Vorzugsweise gibt es zumindest einen nützlichen Effekt, beispielsweise eine gegenseitige Steigerung der Wirkung des ersten und zweiten Wirkstoffs, insbesondere eine Synergie, beispielsweise eine mehr als additive Wirkung, zusätzliche vorteilhafte Effekte, weniger Nebenwirkungen, einen kombinierten therapeutischen Effekt bei einer nicht-wirksamen Dosierung eines oder beider der ersten und zweiten Wirkstoffe und speziell eine Synergie des ersten und des zweiten Wirkstoffs.
Die erfindungsgemäße Kombination kann in einer Menge, die gemeinsam therapeutisch wirksam ist, zur Behandlung des carcinoiden Syndroms und/oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors bei einem Warmblüter verwendet werden, der dessen bedarf.
Der Fachmann ist vollkommen in der Lage, relevante Testmodelle auszuwählen, um die vorher und später erwähnten nützlichen Effekte auf das carcinoide Syndrom und/oder zumindest einen neuroendokrinen Tumor einer Verbindung der Formel I oder einer erfindungsgemäßen Kombination auszuwählen.
Die pharmakologische Aktivität einer Verbindung der Formel I, insbesondere Epothilon B, kann beispielsweise in einer Studie gezeigt werden, worin Patienten, die an malignen carcinoiden Tumoren leiden mit kontinuierlichen vierwöchigen Zyklen (drei Wochen mit Behandlung/eine Woche ohne) an Epothilon B behandelt werden, bis entweder eine Erkrankungsprogression oder unannehmbare Nebenwirkungen auftreten. Die anfängliche Reaktion kann nach den ersten zwei Zyklen evaluiert werden und kann auf unveränderten oder verbesserten Octreoscan-Bewertungen, Stabilisierung oder Verringerung der Serotoninspiegel und/oder Stabilisierung oder Verbesserung der klinischen Symptome basieren. Die Evaluierungen einer Reaktion können beispielsweise nach jeweils 2 Zyklen ausgeführt werden. Eine vollständige Reaktion würde in einer solchen Studie beispielsweise durch einen negativen Octreoscan, Serotoninspiegel innerhalb der normalen Grenzen oder der Verringerung aller klinischen Symptome auf den Grad 1 oder darunter erfüllt werden.
Die pharmakologische Aktivität einer erfindungsgemäßen Kombination kann beispielsweise in einer Tierstudie oder einer geeigneten klinischen Studie gezeigt werden. Geeignete klinische Studien sind beispielsweise nicht randomisierte, offen beschriftete Dosiseskalationsstudien oder Plazebokontrollierte Studien bei Patienten mit einem carcinoiden Syndrom. Solche Studien können insbesondere eine Synergie zeigen, die durch eine erfindungsgemäße Kombination hervorgerufen wird. Die nützlichen Effekte auf das carcinoide Syndrom können entweder direkt durch die Ergebnisse solcher Studien oder durch die Veränderungen im Studienentwurf bestimmt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise kann ein Kombinationspartner mit einer fixierten Dosis verabreicht werden und die Dosis des zweiten Kombinationspartners wird gesteigert, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) erreicht wird. Alternativ dazu kann eine Plazebo-kontrollierte, doppelt blinde Studie ausgeführt werden, um die Wirkungen der hierin erwähnten erfindungsgemäßen Kombination zu beweisen.
In Studien, bei denen nur ein Epothilon der Formel I verwendet wird wie auch in Studien, die eine erfindungsgemäße Kombination verwenden, sollte eine Antidiarrhöemedikation, die für den Gesamtzustand des Patienten geeignet ist, als begleitende Therapie beim ersten Anzeichen eines Abdominalkrampfs, lockerem Stuhlgang oder ausgebrochener Diarrhöe verabreicht werden. Die Tumoruntersuchungen können durch radiologische Techniken oder, falls dies geeignet ist, durch physische Untersuchung, beispielsweise subkutaner Knoten ausgeführt werden. Die radiologischen Untersuchungen müssen alle Läsionen berücksichtigen, die beim Screeniung vorhanden waren. Die Screeningevaluierungen umfassen CT Scan (oder MRI) der Brust, des Abdomes und des Beckens (ein Knochenscan, falls geeignet) und jede andere Evaluierung, die zur Etablierung des Vorkommens der zugrunde liegenden Erkrankung erforderlich ist. Weitere Evaluierungen der Reaktion auf die Behandlung umfassen

• ein Octreoscan^®,
• die Untersuchung von Tumor-spezifischen Mutationen und Genexpressionsveränderungen in Tumorzellen,
• die Bestimmung der Zeit bis zur Progression vom Beginn der Behandlung bis zur dokumentierten Erkrankungsprogression, dem Tod durch die Indikation der Studie oder dem Datum der Nachbearbeitung, falls andere Gründe vorliegen,
• der Dauer der gesamten Reaktion von dem Zeitpunkt an, zu dem Messkriterien für die vollständige Reaktion oder die partielle Reaktion erfüllt sind (welcher Status jeweils zuerst aufgezeichnet wird) bis zu dem Datum, an dem eine wiederkehrende oder progressive Erkrankung objektiv dokumentiert ist, und
• der gesamten Überlebenszeit vom Datum der ersten Verabreichung des Epothilons bis zum (1) dem Todesdatum oder (2) dem letzten Datum, von dem bekannt ist, dass der Patient am Leben ist.

Es ist ein Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Menge umfasst, die gemeinsam therapeutisch gegen das carcinoide Syndrom und/oder zumindest einen neuroendokrinen Tumor wirksam ist, welche die erfindungsgemäße Kombination umfasst. In dieser pharmazeutischen Zusammensetzung können die Kombinationspartner zusammen verabreicht werden, einer nach dem anderen oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur getrennten Verabreichung der Kombinationspartner und zur Verabreichung in einer fixierten Kombination, das heißt einer einzelnen galenischen Zusammensetzung, die zumindest 2 Kombinationspartner gemäß der Erfindung umfasst, können auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden und sind die, welche zur enteralen, wie oralen oder rektalen und parenteralen Verabreichung an Säuger (Warmblüter), einschließlich dem Menschen, geeignet sind und umfassen eine therapeutisch wirksame Menge von zumindest einem pharmakologisch wirksamen Kombinationspartner alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die speziell für eine enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind.
Die neue pharmazeutische Zusammensetzung enthält beispielsweise etwa 10 % bis etwa 100 %, vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 60 % der Wirkstoffe. Pharmazeutische Präparationen für die Kombinationstherapie zur enteralen oder parenteralen Verabreichung sind beispielsweise jene in Einheitsdosierungsformen, wie zuckerbeschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen und ferner Ampullen. Falls nichts anderes angegeben ist, werden diese auf eine an sich bekannte Weise hergestellt. Es ist ersichtlich, dass der Einheitsgehalt eines Kombinationspartners, der in einer individuellen Dosis jeder Dosierungsform enthalten ist, an sich keine wirksame Menge sein muss, da die erforderliche wirksame Menge durch die Verabreichung einer Mehrzahl an Dosierungseinheiten erreicht werden kann.
Beispielsweise kann die Behandlung eines carcinoiden Syndroms und/oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen (i) die Verabreichung eines Kombinationspartners (a) in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und (ii) Verabreichung eines Kombinationspartners (b) in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge in gemeinsam therapeutisch wirksame Mengen, vorzugsweise in synergistisch wirksamen Mengen, beispielsweise in Tagesdosen, die den hierin beschriebenen Mengen entsprechen. Ferner umfasst der Ausdruck Verabreichung auch die Verwendung eines Prodrugs eines Kombinationspartners, das in vivo in den Kombinationspartner als solchen umwandelt. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, dass sie alle Verabreichungspläne einer gleichzeitigen oder alternierenden Behandlung umfasst und der Ausdruck „Verabreichung" soll dementsprechend interpretiert werden.
Die wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I oder der in der erfindungsgemäßen Kombination verwendeten Verbindungen kann in Abhängigkeit der bestimmten verwendeten Verbindung oder der pharmazeutischen Zusammensetzung, des Verabreichungswegs, der Schwere des zu behandelnden carcinoiden Syndroms und/oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors variieren. Daher wird der Dosierungsplan der erfindungsgemäßen Kombination gemäß einer Vielzahl an Faktoren ausgewählt, einschließlich des Verabreichungswegs und der Nieren- und Leberfunktion des Patienten. Ein Allgemeinarzt, ein Klinikarzt oder ein Tierarzt kann leicht die wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder der einzelnen Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination bestimmen, die zur Prävention, Entgegenwirkung oder Anhalten des Fortschreitens des Zustands erforderlich ist. Die optimale Genauigkeit bei der Erzielung der Konzentration der Wirkstoffe innerhalb des Bereichs, der eine Wirksamkeit ohne Toxizität ergibt, erfordert einen Verabreichungsplan, der auf der Kinetik der Verfügbarkeit der Wirkstoffe an den Zielstellen basiert.
Falls der Warmblüter ein Mensch ist, liegt die Dosierung einer Verbindung der Formel I vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis 75, vorzugsweise 0,25 bis 50, beispielsweise 2,5 oder 6 mg/m² einmal wöchentlich für 2 bis 4, beispielsweise drei Wochen, gefolgt von 6 bis 8 Tagen Pause im Fall eines erwachsenen Patienten.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird Epothilon B wöchentlich in einer Dosis, die zwischen etwa 0,1 bis 6 mg/m², vorzugsweise zwischen 0,1 und 3 mg/m², beispielsweise 2,5 mg/m² liegt, für 3 Wochen nach einem Intervall von 1 bis 6 Wochen, speziell einem Intervall von einer Woche nach der vorangehenden Behandlung verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das Epothilon B vorzugsweise an einen Menschen alle 18 bis 24 Tage in einer Dosis, die zwischen etwa 0,5 und 7,5 mg/m², beispielsweise 5,4, 6,0 oder 7,0 mg/m² Epothilon B liegt, etwa alle 3 Wochen als fünfminütige Bolusinjektion verabreicht. Alternativ dazu können sogar höhere Dosen an Epothilon B, beispielsweise zwischen etwa 8,0 mg/m² und etwa 18,0 mg/m², beispielsweise etwa 12 mg/m², an einen Patienten alle 5 oder 6 Wochen verabreicht werden.
Wenn die Kombinationspartner, die in der erfindungsgemäßen Kombination verwendet werden, in der vermarkteten Form als einzelne Arzneimittel angewendet werden, kann ihre Dosierung und Verabreichungsart gemäß der auf dem Beipackzettel bereitgestellten Information des jeweiligen vermarkteten Arzneimittels stattfinden, um zum hierin beschriebenen nützlichen Effekt zu führen, falls hierin nichts anderes angegeben ist.
Darüberhinaus liefert die vorliegende Erfindung eine im Handel erhältliche Packung, die als Wirkstoffe die erfindungsgemäße Kombination zusammen mit Anleitungen zur simultanen, getrennten oder sequenziellen Verwendung hiervon bei der Behandlung des carcinoiden Syndroms und/oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors umfasst.
Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der wie hierin definierten Formel I und die Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination zur Behandlung des carcinoiden Syndroms und/oder mindestens eines neuroendokrinen Tumors und zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Erkrankung.
Beispiel 1
Ein weiblicher, humaner Patient (31 Jahre alt), der 3 weiche Darmentleerungen jeden Tag, häufige Übelkeit und Anorexie erlebt, zeigt einen Plasmaserotoninspiegel von 361 ng/ml und ein Octreotidscan zeigt Foci abnormaler Aktivität in der Hüfte, der Leber, der oberen Brust und des Halses. Sie erhält 2,5 mg/m² an Epothilon B wöchentlich alle 3 bis 4 Wochen. Nach 6 Dosen an Epothilon B zeigt ein Octreotidscan einen minimalen Aktivitätsfokus nur im Becken. Nach etwa 2 weiteren Monaten unter einem solchen Behandlungsplan wird ein Plasmaserotoninspiegel von 62 ng/ml bestimmt (der innerhalb der normalen Grenzen liegt) und ein Octreotidscan zeigt keine Evidenz für die Erkrankung.
Die Beobachtungen im beschriebenen Beispiel machen es wahrscheinlich, dass die Tumorbelastung des Patienten signifikant als Ergebnis der Verabreichung von Epothilon B verringert wird.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin A für O oder NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R' für Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl oder Methylthio steht und Z für O oder eine Bindung steht, worin „Nieder" nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome meint, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des carcinoiden Syndroms oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors.
Verwendung nach Anspruch 1, worin in der Verbindung der Formel I die Brücke A für O steht, R für Methyl steht, R' für Methyl steht und Z für O steht.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das carcinoide Syndrom oder zumindest ein neuroendokriner Tumor gegen eine systemische Standardchemotherapie resistent ist oder nach einer Bestrahlungstherapie eine Progression zeigt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der neuroendokrine Tumor ein carcinoider Tumor ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der neuroendokrine Tumor ein Inselzelltumor, ein Gastrinom oder ein VIPom ist.
Verwendung eines Epothilonderivats der Formel I
worin A für O oder NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R' für Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl oder Methylthio steht und Z für O oder eine Bindung steht, worin „Nieder" nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome meint, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des carcinoiden Syndroms oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Warmblüter ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, worin ein Epothilonderivat der Formel I, worin A für O steht, R für Methyl steht, R' für Methyl steht und Z für O steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz verwendet wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin das carcinoide Syndrom und/oder zumindest ein neuroendokriner Tumor gegenüber einer systemischen Standardchemotherapie resistent ist oder nach einer Bestrahlungstherapie eine Progression zeigt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin der Warmblüter eine Konzentration an 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn von mindestens 8 mg pro 24 Stunden aufweist, wenn die Behandlung begonnen wird.
Kombination, die umfasst eine Verbindung der Formel I
worin A für O oder NR_N steht, worin R_N für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R' für Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl oder Methylthio steht und Z für O oder eine Bindung steht, worin „Nieder" nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome meint, und mindestens eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Somatostatin oder einem synthetischen Derivat hiervon, Interferon, 5-Fluoruracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Streptozotocin und einem Standardantidiarrhoemittel, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen und optional zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur simultanen, getrennten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung des carcinoiden Syndroms oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors.
Kombination nach Anspruch 11, worin im Epothilonderivat der Formel I die Brücke A für O steht, R für Methyl steht, R' für Methyl steht und Z für O steht.
Kombination nach einem der Ansprüche 11 oder 12, die ein Kombinationspräparat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 11 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des carcinoiden Syndroms oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Menge einer Kombination nach Anspruch 11 oder 12, die gemeinsam therapeutisch gegen das carcinoide Syndrom oder zumindest einen neuroendokrinen Tumor wirksam ist, und zumindest einen pharmazeutischen Träger umfasst.
Im Handel erhältliche Packung, die eine Kombination nach einem der Ansprüche 11 bis 13 zusammen mit einem Beipackzettel zur simultanen, getrennten oder sequentiellen Verwendung hiervon zur Behandlung des carcinoiden Syndroms oder zumindest eines neuroendokrinen Tumors umfasst.