-
BESCHREIBUNG
DES STANDS DER TECHNIK
-
Hepatische Dekomposition oder Leberzerfall ist
ein Leberdefekt, der sich, aus einer chronischen oder chronisch
aktiven Infektion eines Patienten einstellen kann, der mit dem Hepatitis-B-Virus
befallen ist.
-
Von mehreren bekannten therapeutischen Mitteln,
die zur Verwendung bei der Behandlung von Hepatitis B vorgeschlagen
wurden, ist das am höchsten
eingeschätzte
Alpha-2b-Interferon (im Folgenden „α-Interferon" genannt), das im Handel als INTRON® A
erhältlich
ist.
-
Unglücklicherweise betrug die Ansprechrate chronischer
Hepatitis-B-Patienten
auf α-Interferon weniger
als 50%. Mit der Einführung
der Lebertransplantation als einem physikalisch-technischen Therapiemittel
für vielfältige Leberkrankheiten,
wurden neue Erwartungen für
eine Heilung von Leberzerfall geweckt, der von einer Hepatitis-B-Infektion
herrührt. Unglücklicherweise
ist es jetzt, nach einigen Jahren der Erfahrung mit Lebertransplantation
klar, dass die Wiederauftrittsrate der Hepatitis-B-Infektion nach
der Transplantation hoch ist.
-
Bei Patienten, die einer Lebertransplantation unterzogen
wurden, wobei die DNS des Hepatitis-B-Virus im Serum des Patienten
vor der Transplantation nachweisbar war, war das Wiederauftreten einer
Hepatitis-B-Infektion innerhalb eines Jahres nach der Transplantation
praktisch allgemein üblich. Angesichts
dessen wird deshalb in der praktischen Medizin in vielen Transplantationszentren
eine Lebertransplantation bei Patienten ausgeschlossen, die eine
chronische Hepatitis-B-Infektion
haben und seropositiv für
die DNS des Hepatitis-B-Virus sind.
-
Die meisten Patienten mit chronischer
Hepatitis-B-Leberzerfallserkrankung konnten durch eine Behandlung
mit α-Interferon
nicht erfolgreich für
die DNS des Hepatitis-B-Virus seronegativ gemacht werden. Und tatsächlich weist
ein Beipackzettel zu INTRON® A darauf hin, dass α-Interferon
bei Patienten kontraindiziert ist, die Symptome von Leberversagen aufweisen,
und dass es das Risiko klinischer Dekompensation tatsächlich erhöhen kann.
Es ist auch bekannt, dass α-Interferon zu einem
Grad an Dekompensation führen
kann, der zum Tod führt.
-
Zusätzlich zu α-Interferon ist ein weiteres Medikament,
das zur Behandlung von Hepatitis B bei Patienten vorgeschlagen wurde,
Thymosin α1 („Tα1"). Angesichts der
veröffentlichten
Warnhinweise, das erhöhte
Risiko hepatischer Dekompensation betreffend, wenn Hepatitis B mittels α-Interferon
behandelt wird, würde
es jedoch als negative Motivation erscheinen, Thymosin α1 bei
Patienten einzusetzen, die Symptome einer Leberzerfallserkrankung
aufweisen.
-
Es besteht im Stande der Technik
ein Bedarf nach Verfahren zur Behandlung von Patienten mit hepatischer
Dekompensation, um solche Patienten für eine Lebertransplantation
geeignet zu machen.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur
Verwendung bei der Behandlung eines Hepatitis-B-Patienten mit Leberzerfall
bereit, die eine pharmazeutische Dosiereinheit umfasst, die eine
Hepatitis-B-Virus reduzierende Menge an Tα1 enthält, welche
pharmazeutische Dosiereinheit Hepatitis-B-infizierten Patienten
mit Leberzerfallserkrankung verabreicht werden kann, um das Serum
des Patienten für die
DNS des Hepatitis-B-Virus negativ zu machen.
-
Die vorliegende Erfindung ist durch
die Ansprüche
1 bis 3 definiert und bezieht sich auf die Verwendung pharmazeutischer
Dosiereinheiten, eine Hepatitis-B-Virus reduzierende Menge an Tα1 enthaltend,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hepatitis B
bei einem Patienten mit Leberzerfall, wobei jede Dosiereinheit 1,6
mg Tα1 oder die pharmazeutische Dosiereinheit
von 4 mg Tα1 umfasst.
-
BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
-
Überraschenderweise
wurde herausgefunden, dass Thymosin α1 („Tα1") Hepatitis-B-Patienten mit
Leberzerfallserkrankung seronegativ für die DNS des Hepatitis-B-Virus
machen kann, wodurch sich diese Patienten für eine Lebertransplantation
eignen. Das ist überraschend,
da das einzige zugelassene Medikament zur Behandlung von Hepatitis
B, α-Interferon,
zur Verwendung bei Patienten mit Leberzerfallserkrankung kontraindiziert
ist.
-
Die Begriffe „Thymosin α1", „Thymosin
alpha 1" und „Tα1", wie sie hier verwendet
werden, umfassen nicht nur natives (d.h. natürlich vorkommendes) Tα1,
sondern auch synthetisches Tα1 und rekombiniertes Tα1 mit
der Aminosäuresequenz
des nativen Tα1, Aminosäuresequenzen,
die diesem im Wesentlich ähnlich
sind, oder eine verkürzte Aminosäuresequenz
von diesem, und deren biologisch aktiven Äquivalente (einschließlich mutierter
Proteine) mit substituierten, deletierten, verlängerten, ausgetauschten oder
anderweitig modifizierten Sequenzen, die eine Bioaktivität besitzen,
die im Wesentlichen ähnlich
derjenigen von Tα1 ist.
-
Hepatitis-B-Virus reduzierende Mengen
an Thymosin α1 sind in der Dosiereinheit von 0,4 bis 4 mg
enthalten.
-
Hepatitis-B-Patienten mit Leberzerfallserkrankung
wird Thymosin α1 verabreicht, bis die Patienten seronegativ
für die
DNS des Hepatitis-B-Virus sind,
d.h. Patienten, in deren Serum in zwei aufeinanderfolgenden monatlichen
Untersuchungen keine DNS des Hepatitis-B-Virus nachgewiesen wird.
Eine Untersuchung zum Nachweis der DNS des Hepatitis-B-Virus im
Serum kann jede geeignete Untersuchung sein, z. B. ein Radioimmuntest,
wie er von Abbott Laboratories erhältlich ist.
-
Thymosin α1 wird
durch subkutane Injektion zweimal wöchentlich in pharmazeutischen
Dosiereinheiten verabreicht, die 4 mg oder 1,6 mg umfassen. Dennoch
können
die Thymosin α1 enthaltenden pharmazeutischen Dosiereinheiten
selbstverständlich auch
für eine
Verabreichung auf jedem geeigneten Weg auf jede geeignete Weise
formuliert werden. Geeignete Verabreichungswege können parenterale (einschließlich subkutane,
intramuskuläre,
intravenöse
und intradermale), orale und transdermale Verabreichungswege umfassen.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen
umfassen die parenterale Verabreichung.
-
Tα1 kann in separaten pharmazeutischen Dosiereinheiten
verabreicht werden. Die pharmazeutischen Dosiereinheiten der vorliegenden
Erfindung umfassen einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und
wahlweise weitere therapeutische Inhaltsstoffe. Der/die Träger sind
in dem Sinne „verträglich", als sie mit anderen
Inhaltsstoffen der Dosiereinheit kompatibel und für deren
Empfänger nicht
schädlich
sind.
-
Die Formulierungen der pharmazeutischen Dosiereinheit
können
mit allen geeigneten Verfahren zubereitet werden.
-
Die Verwendung der Zusammensetzung kann
den Schritt umfassen, den aktiven Tα1-Inhaltsstoff
separat mit seinem Träger
in Verbindung zu bringen, welcher einen oder mehr als einen Inhaltsstoff umfassen
kann. Im Allgemeinen werden die Formulierungen zubereitet, indem
der aktive Tα1-Inhaltsstoff gleichmäßig und gründlich mit flüssigen Trägern oder
fein verteilten festen Trägern
oder beiden in Verbindung gebracht wird. Feste Dosiereinheitformulierungen
können
auch den Schritt umfassen, das Produkt zu formen.
-
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die
sich zur oralen Verabreichung eignen, können als einzelne Einheiten
wie Kapseln, Pillen oder Tabletten dargereicht werden, die eine
vorbestimmte Menge an aktivem Tα1-Inhaltsstoff enthalten; als Pulver oder Granulat;
als Lösung
oder Suspension in einer wässrigen
oder nicht wässrigen
Flüssigkeit;
oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion
oder Wasser-in-Öl-Emulsion,
etc.
-
Eine Tablette kann durch Kompression
oder Formung, wahlweise mit einem oder mehr als einem zusätzlichen
Inhaltsstoff hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können hergestellt
werden, indem in einer geeigneten Maschine frei fließendes Pulver oder
Granulat komprimiert wird, das wahlweise mit einem Bindemittel,
Gleitmittel, inaktivem Verdünnungsmittel,
Konservierungsmittel, einem oberflächenaktiven oder dispergierenden
Mittel gemischt wird. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem
in einer geeigneten Maschine ein Gemisch der pulverigen Verbindung,
das mit einem inaktiven flüssigen
Verdünnungsmittel
benetzt ist, geformt wird. Tabletten können wahlweise überzogen
oder mit eine Kerbe versehen werden und können so formuliert werden,
dass sie für
eine langsame oder kontrollierte Abgabe des darin enthaltenen aktiven
Inhaltsstoffs sorgen.
-
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen
umfassen wässrige
und nicht wässrige
sterile Injektionslösungen,
welche wahlweise Antioxidantien, Puffer, Bakteriostate und gelöste Stoffe enthalten
können,
die die Formulierung mit dem Blut des entsprechenden Empfängers isoton
machen; und wässrige
und nicht wässrige
sterile Suspensionen, die Suspensions- und Verdickungsmittel enthalten
können.
Die Formulierungen können
in Behältern mit
einer Einheitsdosis oder Mehrfachdosen dargereicht werden, beispielsweise
versiegelten Ampullen oder Phiolen, und können in einem gefriergetrockneten
(lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des
sterilen flüssigen
Trägers,
beispielsweise Wasser für
eine Injektion, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich macht. Extemporierte
Injektionslösungen
und -suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen
Art hergestellt werden.
-
Geeignete Dosiereinheiten von Tα1 können dem
Patienten täglich,
ein oder mehrmals am Tag verabreicht werden, z. B. zwei oder drei
Mal pro Tag, und Dosen können
einen oder mehrere Tage pro Woche, z. B. zwei, drei, vier, fünf, sechs
oder sieben Tage pro Woche verabreicht werden.
-
Wenn der Patient seronegativ für die DNS des
Hepatitis-B-Virus geworden ist, kann die zerfallene Leber des Patienten
entfernt und dem Patienten dann eine gesunde Leber eingepflanzt
werden.
-
Die Erfindung wird durch die folgenden
Beispiele weiter dargestellt.
-
Beispiel 1
-
Patient 1 war ein 48-jähriger Arzt,
der sich eine Hepatitis-B-Oberflächenantigen
(HBsAg) positive Hepatitis infolge einer Nadelstichverletzung zugezogen
hatte. Ca. 13 Jahre später
zeigte eine Leberbiopsie chronisch aktive Hepatitis und Zirrhose.
Er litt an signifikanter Erschöpfung.
Er wies Aszites und andere Zirrhoseerscheinungen auf. Leberenzyme
waren erhöht.
Serologische Standarduntersuchungen waren ungewöhnlich, zumal die DNS des Hepatitis-B-Virus,
HBeAg und HBsAg negativ erschienen. Durch den empfindlicheren PCR-Versuch
(PCR: Polymerasekettenreaktion) konnte die DNS des Hepatitis-B-Virus
jedoch nachgewiesen werden, und auch der Hepatitis-B-DNS-Test von
Lebergewebe, das bei der Biopsie gewonnen wurde, war positiv. Man
nahm an, dass er eine mutierte Form der Hepatitis-B-Virusinfektion
hatte. Auf α-Interferon
sprach er nicht an.
-
In einem Versuch, seine Hepatitis-B-Infektion
zu heilen, so dass er für
eine Transplantation in Frage käme,
begann seine Behandlung mit Thymosin alpha 1 mit einer zweimal wöchentlich
subkutan verabreichten Dosis von 1,6 mg. Nach ca. 3 Monaten berichtete
er über
weniger Erschöpfung.
Nach ungefähr
6 Monaten war eine PCR der Hepatitis-B-DNS negativ. Er bekam eine
Lebertransplantation und kehrte kurz nach dieser ins Arbeitsleben
zurück.
Bei seinem letzten Krankenhausbesuch fühlte er sich gut und wies keine
erhöhten
Aminotransferaseenzyme auf.
-
Beispiel 2
-
Patient 2 war ein 69-jähriger Mann
mit einer sehr weit fortgeschrittenen Zirrhose aufgrund einer seit
langer Zeit bestehenden chronischen Hepatitis-B-Infektion. Sein
Befund umfasste Ikterus, Schwäche,
starke Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom mit Nierenversagen
und portale Gastropathie infolge eines erhöhten Pfortaderdrucks. Er bekam
im Rahmen eines den Allgemeinzustand berücksichtenden Einsatzprotokolls
zweimal wöchentlich
Thymosin alpha 1 subkutan in einer Dosis von 1,6 mg in einem Versuch,
seine Hepatitis-B-Virusinfektion
zu heilen, so dass er eine Lebertransplantation bekommen könnte. Er
vertrug die Behandlung gut und es zeigten sich keine Nebenwirkungen,
er starb aber nach Magenblutung, Nierenversagen und Enzephalopathie
nach 3½ Wochen
der Behandlung. Sein Tod war mit Komplikationen portaler Hypertension und
Zirrhose verbunden und war nicht auf die Behandlung mit Thymosin
alpha 1 zurückzuführen.
-
Beispiel 3
-
Patient 3 war ein 53-jähriger Mann
mit chronischer Hepatitis-B-Infektion,
Zirrhose und Ösophagusvarizen.
Er hatte auch ein Hepatom, das nach einer Leberteilresektion wieder
auftrat. Aufgrund der begrenzten Menge an verbleibendem normalen
Lebergewebe war eine weitere kurative Resektion nicht möglich, und
die einzige Hoffnung des Patienten auf Heilung war eine Transplantation.
Er kam jedoch aufgrund der aktiven Infektion mit Hepatitis-B nicht
in Frage.
-
Seine Behandlung mit Thymosin alpha
1 begann mit einer zweimal wöchentlich
subkutan verabreichten Dosis von 1,6 mg, wobei man beabsichtigte, ihn
26 Wochen lang zu behandeln. Er vertrug die Behandlung gut und es
zeigten sich keine nachteiligen Wirkungen. Die Therapie wurde jedoch
nach 46 Injektionen aufgrund von Zirrhoseproblemen abgesetzt. Er
starb ca. drei Wochen nach seiner letzten Injektion. Sein Tod wurde
auf blutende Ösophagusvarizen
und Hepatom zurückgeführt. Sein
Leberfacharzt glaubte nicht, dass Thymosin alpha 1 zu seinem Tod beigetragen
hat.
-
Zusammenfassend bekamen die vorstehenden
drei Patienten mit Zirrhose und Leberzerfall in Zeiträumen, die
von 3½ Wochen
bis 6 Monaten variierten, Thymosin alpha 1 zweimal wöchentlich
subkutan in einer Dosis von 1,6 mg. In jedem Fall war es die Absicht
der Behandlung, die chronische Hepatitis-B-Virusinfektion zu heilen,
so dass der Patient für eine
Transplantation in Frage käme.
Keiner der Patienten berichtete über
negative Wirkungen aufgrund von Tα1. Bei einem dieser Patienten verschwand
die Hepatitis-B-Virusinfektion, während er Thymosin alpha 1 bekam,
und er hatte später
eine erfolgreiche Lebertransplantation ohne einen Hinweis auf Wiederinfektion
des Transplantats durch HBV. Zwei weitere Patienten, wovon beide
eine weit fortgeschrittene Erkrankung aufwiesen, starben an Zirrhosekomplikationen,
ohne dass ein Hinweis darauf bestanden hätte, dass Thymosin alpha 1
zu ihrem Tod beigetragen hatte.