DE3875859T2 - Zubereitungen zur verbesserung der adcc-therapien. - Google Patents
Zubereitungen zur verbesserung der adcc-therapien.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel und deren Verwendung zur selektiven Unterdrückung des Wachstums von Tumorzellen in menschlichen Patienten und insbesondere die gemeinsame Verwendung von M-CSF und/oder GM-CSF mit bestimmten monoclonalen Antikörpern zur Zerstörung von Tumorzellen.
- Die Erkennung und Verwendung von Antikörper-abhängiger Zell- Cytotoxizitäts-(ADCC)-Reaktion wurde bei der Entwicklung von Krebs-Therapien verwendet, wobei die Antikörper allein oder als Hilfsmittel zum Lenken der daran gekoppelten cheinotherapeutischen Agentien an die Stelle des Krebses verwendet werden.
- Siehe beispielsweise die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 194,851, die die Behandlung eines Patienten mit beta- 1,3-Glucan-Lentinan mit nachfolgender Verabreichung von monoclonalen anti-Tumor-Antikörpern offenbart. Die PCT-Anmeldung Nr. WO87/00054 offenbart die Anheftung monoclonaler Antikörper an mit gamma-interferon und/oder IL-2 stirnulierte Effektorzellen und die Wiedereinbringung dieser Kombination in den Patienten. Für allgemeine Informationen bezüglich der ADCC-Reaktion siehe auch A.F. Lopez et al., J. Immunol. 131(6) (1983), 2983-2988; M.A. Vadas et al., J. Immunol. 130(2) (1983), 795-799; T.J. Kipps et al., J. Exp. Med. 161 (1985), 1-17. Lopez et al., a.a.O. und Vadas et al., a.a.O. beschreiben beispielsweise die Auswirkungen von CSFs auf Granulocyten in ADCC-Tests gegen mit TNP gekoppelten Zellen. Metcalf et al., Blood 67(1) (1986), 37-45 beschreibt ADCC-Tests unter Verwendung von recombinantem menschlichem GM-CSF.
- Ähnliche Kombinations-Therapien wurden van Houghton et al., in Betracht gezogen, der vermutete, daß "Interferone, Interleukin-2, Tumor-Nekrose-Faktor und andere Lymphokine die Aktivität von Effektorzellen, die durch MAbs zu dem Tumor geführt werden, verstärken können" (Houghton A.N. & D.A. Scheinberg, Sein. Oncol. 13 (1984) 165-179). Ungeachtet dieser allgemeinen optimistischen Vermutung haben sich viele dieser Faktoren, auf die sich Houghton et al. bezieht, zur Verstärkung von immun-vermittelter Tumorzerstörung als unwirksam herausgestellt.
- Die Anmelder haben überraschenderweise gefunden, daß M-CSF und GM-CSF die Cytolyse von Tumorzellen durch Monocyten in einem ADCC-Verfahren um eine Vielfaches steigern können. Insbesondere werden M-CSF und GM-CSF in Arzneimitteln formuliert, die Macrophagen so stimulieren, daß sie die Fähigkeit erlangen in vivo Tumorzellen selektiv zu lysieren. Die Arzneimittel bestehen aus zwei Präparationen, die örtlich getrennt vorliegen. Die eine Präparation ist der Kolonie-stimulierende-Faktor ("das CSF"), M-CSF und/oder GM-CSF. Die andere Präparation stellt einen monoclonalen Antikörper dar, der gegen ein Antigen gerichtet ist, das mit den zu lysierenden Tumorzellen verbunden ist. Die vorliegende Erfindung zieht weiterhin die Verwendung von M-CSF und GM-CSF zur Stimulierung von Macrophagen entweder in vivo oder ex vivo in Betracht.
- Die bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung verwendet den Monocyten-Kolonie-stimulierenden-Faktor und Macrophagen-stimulierenden-Faktor als Kolonie-stimulierenden-Faktor M-CSF, auch bekannt als CSF-1. Wing et al., J. Clin. Invest. 69 (1982), 270-276 beschreibt die Auswirkung von Maus-CSF auf gegen Tumorzellen gerichtete Maus-Macrophagen. M-CSF induziert Kolonien, die hauptsächlich Macrophagen enthalten. Er wurde in Wong et al., Science 235 (1987), 1504-1508 und in Veröffentlichungen von E.R. Stanley beschrieben. Seine Herstellung mittels rekombinanter DNA-Techniken wird in US-A-4,879,227 beschrieben. Eine verkürzte Version ist in PCT/U586/00238 beschrieben.
- Ein weiteres, in Bereich dieser Erfindung fallendes CSF, stellt GM-CSF dar, auch als Granulocyten-Macrophagen-stimulierender-Faktor bekannt. Er wurde ausführlich in Wong et al., Science 228 (1985) 810-815 beschrieben. Wong et al. lehrt auch seine Herstellung mittels recontbinanter DNA-Techniken. Obwohl erkannt wurde, daß GM-CSF in vitro deutliche Aktivität auf diverse hämatopoietische Vorläuferzellen zeigt, bleibt seine Verwendung in der Behandlung unter klinischen Bedingungen abzuwarten. Siehe auch Europäische Veröffentlichung Nr. 0 183 350 und PCT-Anmeldung WO87/02060.
- M-CSF zeigt im Vergleich zu anderen Lymphokinen, die auf Nonocyten und Macrophagen in ADCC-Experimenten einwirken, bei der Stimulierung dieser Zellen zur Lyse von Tumor-Zielzellen eine überraschende Wirksamkeit. In diesem Zusammenhang bezieht sich der Ausdruck "Stimulieren" oder "stimulierter Macrophage" auf die Wirkung auf einen gegenüber einem Lymphokin empfindlichen Macrophagen. Der Macrophage wird stimuliert und kann infolgedessen, wenn er einem monoclonalen Antikörper ausgesetzt wird, vollständig cytolytisch (oder aktiviert) werden. [Siehe z.B. D. Adams Ann. Rev. Immunol. (1984)].
- Es wurde gefunden, daß M-CSF in der Lage ist, Macrophagen dazu zu stimulieren, Tumorzellen in wesentlich kürzerer Zeit zu zerstören als andere Immunregulatoren, wobei die Effektorzellen weniger monoclonale Antikörper zur Zerstörung benötigen. In ähnlicher Weise zeigt in einem derartigen Verfahren auch GM-CSF wirksame Ergebnisse.
- Eine Präparation bestehend aus einem monoclonalen Antikörper, der gegen Antigene gerichtet ist, die mit den zu lysierenden Tumorzellen verbunden sind (z.B. ein Oberflächenantigen) stellt eine andere wichtige Komponente dieser Erfindung dar. Dieser monoclonale Antikörper kann ausgewählt werden aus Maus-Antikörpern der Isotypen IgG3, IgG2A, IgG2B und menschlichen Antikörpern des Isotyps IgG1.
- Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Arzneimittel zur selektiven Zerstörung von Tumorzellen in einem menschlichen Patienten zur Verfügung, indem Macrophagen mittels Vorinkubation mit M-CSF und/oder GM-CSF stimuliert werden, und indem die stimulierten Zellen dem Patienten zusammen mit den oben angegebenen monoclonalen Antikörpern verabreicht werden, die gegen die mit einem Tumor verbundenen Antigene gerichtet sind, d.h. daß die Stimulierung der Macrophagen ex vivo vor sich geht.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt ein Arzneimittel zur selektiven Zerstörung von Tumorzellen in einem menschlichen Patienten zur Verfügung, wobei keine extrakorporale Behandlung benötigt wird. Dies wird durch direkte, gleichzeitige Verabreichung einer wirksamen Dosis M-CSF und/oder GM- CSF und einer wirksamen Dosis eines aus den oben angegebenen Isotypen ausgewählten monoclonalen Antikörpers erreicht, d.h. die Stimulierung der Macrophagen geschieht in vivo.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten M-CSF und GM- CSF sind vorzugsweise gereinigte menschliche Proteine, die nicht mit anderen verunreinigenden Proteinen verbunden sind.
- Die so verwendeten M-CSF und GM-CSF umfassen die natürlichen Proteine, deren recombinante Versionen und deren Derivate und Analoga, die Aminosäuredeletionen, Substitutionen und/oder Insertionen enthalten können, die jedoch die charakteristische biologische Aktivität beibehalten und von cDNAs codiert werden, die mit cDNAs der natürlich vorkommenden Versionen hybridisieren können. Natürlich vorkommende Isotope oder allelische Variationen des Proteins oder seiner codierenden Sequenz, die sich aus der Expression des Proteins in verschiedenen Vertretern einer Art ergeben, sind ebenfalls eingeschlossen.
- Verschiedene spezifische monoclonale Antikörper des humanen Isotyps IgG1 und der Maus-Antikörper-Isotypen IgG2 und IgG3 werden in EP-A-194,851 beschrieben. Die Art der durch diese Methode zerstörten Tumorzellen hängt von dein besonderen Antigen ab, gegen das der monoclonale Antikörper gerichtet ist. Beispielsweise führt die gleichzeitige Verabreichung von M-CSF und/oder GM-CSF mit einem gegen humane Lungenkarzinomzellen entwickelten Maus-IgG3-Antikörper zu einer Ansammlung von stimulierten Macrophagen um diese Zellen und infolgedessen zur Lyse dieser Lungentumorzellen. Ähnliche Antikörper der Maus- Isotypen IgG2A und IgG2B oder des humanen Isotyps TgG1, die gegen andere Arten von Krebs wie Brust-, Darm- und Leberkrebs gerichtet sind, sind verfügbar, oder können durch den Fachmann entwickelt werden. Beispiele verfügbarer, gemäß der vorliegenden Erfindung möglicherweise nützlicher monoclonaler Antikörper umfassen: PM4E9917, ein gegen ein Leberkarzinom-Zelloberflächen-antigen (R.Carlson et al., J.Clin.Invest. 76 (1985), 40- 46) gerichtetes Maus IgG2A; 791T/36, ein gegen ein Darmkarzinom-Zelloberflächenantigen gerichtetes Maus IgG2b (L.G. Durrant, Cancer Res. 46 (1986), 3543-3549); und 083-17-1a, ein gegen ein Darmkarzinom-Zelloberflächenantigen gerichtetes Maus IgG2a (H. Koprowski et al., Somat.Cell.Genet. 5 (1979), 957- 972).
- Der Ausdruck "gleichzeitige Verabreichung" wie hier verwendet, umfaßt serielle oder sequentielle Verabreichung der Komponenten der Methode, einschließlich bevorzugter Vor-Verabreichung einer oder mehrerer Komponenten. Beispielsweise wird als erster Schritt der monoclonale Antikörper und nachfolgend M-CSF und/oder GM-CSF verabreicht, oder das CSF wird zuerst und nachfolgend ein monoclonaler Antikörper und das andere CSF verabreicht, oder das CSF wird vor dem monoclonalen Antikörper verabreicht, oder der monoclonale Antikörper und das CSF werden gleichzeitig verabreicht.
- Infolgedessen bewirkt das CSF, wenn der Antikörper und das M- CSF und/oder das GM-CSF dem Patienten getrennt verabreicht werden, die in vivo Stimulierung von Macrophagen im Körper und der Antikörper bindet an die Tumorzellen. Die stimulierten Macrophagen erkennen dann spezifisch die Tumorzelle/Antikörper-Kombination.
- Das M-CSF und das GM-CSF können andernfalls zur in vitro Stimulierung von Monocyten verwendet werden, wobei diese dann dem Patienten, der zuvor mit dem Antikörper behandelt wurde, wieder verabreicht werden, und sich die gleiche Cytolyse ereignen kann. In diesem Fall kann der Antikörper ebenso nach Verabreichung der in vitro stimulierten Monocyten mittels CSF gegeben werden.
- In einer weiteren Ausführungsform werden M-CSF und/oder GM- CSF zur Stimulierung von Monocyten in vitro durch Inkubation mit dem CSF verwendet, und anschließend in vitro durch Anlagerung an den Antikörper "bewaffnet". In vitro Anlagerung der stimulierten Macrophagen an den monoclonalen Antikörper ("bewaffnen") kann auf herkömmliche Art und Weise durchgeführt werden (siehe beispielsweise Z. Steplewski et al., Science 221 (1983), 865-867). Die Kombination wird anschließend wieder dem Patienten zugeführt, um die gleiche spezifische Tumorzell- Cytolyse zu erhalten. Andere Arten der Verabreichung sind ebenso durch diesen Ausdruck umfaßt.
- Die Verwendung dieser Zusammensetzungen kann insbesondere als Therapie zur Kontrolle der Verbreitung von Tumorzellen-Metastasen nach der chirurgischen Entfernung des Primär-Tumors Anwendung finden. Neben den hierin spezifisch genannten Komponenten können in diesem Verfahren auch andere Substanzen, die mit Tumor-verbundenen monoclonalen Antikörpern aktiv sind, verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Komponenten können systemisch parenteral verwendet werden. Alternativ können diese Komponenten intravenös verabreicht werden. Wenn zur Behandlung erwünscht, können auch eine oder mehrere Komponenten des Verfahrens subkutan verabreicht werden. Bei systemischer Verabreichung liegen die therapeutischen Präparationen des monoclonalen Antikörpers und des CSFs und wahlweise des zweiten CSFs zur Verwendung in dieser Erfindung in Form von pyrogenfreien, parenteral verträglichen wäßrigen Lösungen vor. Die Herstellung einer derartigen parenteral verträglichen Proteinlösung mit entsprechender Berücksichtigung des pH-Wertes, der Isotonizität und der Stabilität liegt innerhalb des Standes der Technik.
- Die in der Verwendung dieser Arzneimittel zur Unterdrückung empfindlicher Tumore verwendete Dosierung wird durch den betreuenden Arzt unter Berücksichtigung verschiedener, die Wirkung der Arzneistoffe verändernder Faktoren bestimmt, wie beispielsweise Verfassung, Körpergewicht, Geschlecht und Eßgewohnheit des Patienten, der Schwere eventueller Infektionen, Zeit der Verabreichung und andere klinische Faktoren. Die CSF-Komponente sollte in einer Dosis verabreicht werden, die noch keine systemische toxische Reaktion verursacht, jedoch ausreichend ist, um die verstärkende Antwort auf die Effektorzellen zu bewirken.
- Im allgemeinen sollte sich die tägliche Dosis des CSF-Polypeptids im Bereich von 200 bis 1000 Microgramm, oder 50 bis 5000 Einheiten bewegen (d.h. eine Einheit stellt die Konzentration an Polypeptid dar, die die Hälfte der maximalen Antwort in einem in vitro Kolonie-bildenden Test oder einem Macrophagen- Aktivierungstests auslöst).
- Die oben angeführte Dosis kann je nach Verwendung von nur einein CSF oder einer Kombination von CSFs eingestellt werden. Die wirksamen Tages-Dosen des monoclonalen Antikörpers bewegen sich, je nach Einschätzung des Arztes bezüglich der Tumorgröße und des Ausmaßes von Metastasen im Bereich von 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht. Der Fortschritt des behandelten Patienten kann durch periodisch erfolgende Bestimmung von Metastasen verfolgt werden.
- Das folgende Beispiel illustriert die bedeutenden Vorteile der erfindungsgemäßen Verwendung von M-CSF in ADCC-Reaktionen.
- Periphere Blutmonocyten werden durch Adhärenz an Gewebekulturplatten mittels herkömmlicher Methoden hergestellt. Etwa 5x10&sup5; bis 5x10&sup6; adhärente Monocyten/Vertiefung werden bei 37ºC 24, 48 oder 72 Stunden mit 20 ng recombinantem M-CSF, wie durch Aminosäureanalyse bestätigt, pro Gewebekulturmedium inkubiert. Kontrollplatten von Monocyten wurden unter den gleichen Bedingungen und Zeiträumen, jedoch ohne Zugabe von M-CSF inkubiert.
- Die Monocyten jeder Platte werden einer ADCC-Versuchsanordnung zugegeben, die gemäß Herlyn et al., Cellular Immunology 92 (1985), 105-114, unter Verwendung monoclonaler Antikörper des Maus-Isotyps IgG3 gegen Darinkarzinom-Oberflächenantigene und die Darmkarzinom-Zellinie LS-174 [NeoRX Inc.] durchgeführt wurde. Die in der ADCC-Versuchsanordnung als Zielzellen verwendeten Darmkarzinom-Zellen wurden mit [³H]-Thymidin vormarkiert und die gesamte Zerstörung durch die Freisetzung von [³H]- Thymidin gemessen. Die ADCC-Reaktion wurde 5 Tage lang durchgeführt.
- Fig.1 zeigt die Ergebnisse der ADCC-Reaktion, indem Tage an ADCC gegen den Prozentsatz lysierter Zielzellen aufgetragen werden. Das Verhältnis Ziel- zu Effektorzellen in dem Experiment von Fig. 1 ist 1:100; die gleichen Ergebnisse können jedoch mit einem Z:E-Verhältnis von 1:10 erhalten werden. Die Antikörperkonzentration in dem Experiment von Fig.1 beträgt 100 ng/ml. Die mit M-CSF inkubierten adhärenten Monocyten bewirkten bei allen Vorinkubationszeiten deutlich mehr Zerstörung der Zielzellen als bei den Kontrollen. Im allgemeinen zerstören mit M-CSF vorbehandelte Monocyten etwa zweieinhalb mal mehr Zielzellen als unbehandelte Monocyten. Die adhärenten Monocyten, die in M-CSF 72 Stunden lang inkubiert wurden1ermöglichten in der ADCC-Reaktion die schnellste Zerstörungsrate, wobei die maximale Zerstörung innerhalb 24 Stunden erreicht wurde.
- Fig.2 zeigt, daß Monocyten, die 72 Stunden lang mit M-CSF vorbehandelt wurden, in dem ADCC-Verfahren, in einem Z:E- Verhältnis von 1:100 10 mal weniger Antikörper zur Zerstörung der Zielzellen benötigten als unbehandelte Monocyten. Ähnliche Ergebnisse wurden mit einem Z:E-Verhältnis von nur 1:10 gezeigt.
Claims (8)
1. Arzneimittel zur selektiven Lyse von Tumorzellen in
einem Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß das
Arzneimittel aus zwei räumlich getrennten Präparationen besteht,
umfassend:
(a) einen gegen ein mit den Tumorzellen verbundenes
Antigen gerichteter monoclonaler Antikörper,
ausgewählt aus Maus-Antikörper-Isotypen IgG3, IgG2A und
IgG2B und menschlichem Antikörper-Isotyp IgG1; und
(b) einen Kolonie-stimulierenden Faktor, ausgewählt aus
M-CSF und GM-CSF.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem der
Kolonie-stimulierende Faktor M-CSF ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem der
Kolonie-stimulierende Faktor GM-CSF ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel
sowohl M-CSF als auch GM-CSF enthält.
5. Verwendung
(a) eines gegen ein init Tumorzellen verbundenes Antigen
gerichteten monoclonalen Antikörpers, ausgewählt aus
Maus-Antikörper-Isotypen IgG3, IgG2A und IgG2B und
menschlichem Antikörper-Isotyp IgG1; und
(b) eines Kolonie-stiinulierenden Faktors, ausgewählt aus
M-CSF und GM-CSF
zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend eine
Kombination des monoclonalen Antikörpers und des
Koloniestimulierenden Faktors, die für eine getrennte,
sequentielle Verwendung des inonoclonalen Antikörpers und des
Kolonie-stimulierenden Faktors bei der Behandlung von
Krebs geeignet ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der
Kolonie-stimulierende Faktor M-CSF ist.
7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der
Kolonie-stimulierende Faktor GM-CSF ist.
8. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der
Kolonie-stimulierende Faktor M-CSF und GM-CSF ist.
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