DE69833225T2

DE69833225T2 - Verwendung von histamin um die blutkonzentration des histamins zu erhöhen

Info

Publication number: DE69833225T2
Application number: DE69833225T
Authority: DE
Inventors: Kristoffer Hellstrand; Svante Hermodsson; R. Kurt Encinitas GEHLSEN
Original assignee: Maxim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Maxim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-11-13
Filing date: 1998-11-10
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2018-11-11
Also published as: CN1285744A; IL135872A0; CN1128618C; DE69833225D1; AU760068B2; EP1047422A1; HK1035330A1; DK1047422T3; US6613788B1; PT1047422E; ES2256971T3; JP2001522885A; ATE315393T1; EP1047422B1; CA2310255A1; KR20010031979A; AU1395599A; US6071942A; WO1999025341A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Histamin zur Herstellung eines transdermalen Pflasters zur Behandlung von Krebs oder Infektionskrankheiten, wobei Histamin in Verbindung mit zusätzlichen Mitteln verabreicht wird. Das zusätzliche Mittel kann ein Mittel sein, das die proliferative und/oder cytotoxische Aktivität von natürlichen Killer(NK)zellen und cytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) auf synergistische Weise mit Histamin stimuliert. Alternativ kann das zusätzliche Mittel ein chemotherapeutisches Mittel, antivirales Mittel, Vakzine und antibiotisches Mittel sein. Eine Verwendung, die Histamin, Mittel, die synergistisch mit Histamin zur Erhöhung der Cytotoxizität von NK-Zellen und CTLs wirken, und chemotherapeutische Mittel kombiniert, wird ebenfalls in Erwägung gezogen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Histamin zur Herstellung eines transdermalen Pflasters zur Erhöhung der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf während eines verlängerten Zeitraums in Individuen mit verringerten Histamin-Spiegeln im Blutkreislauf. Solche verringerten Spiegel können aufgrund von Krebs, Viren und anderen infektiösen Mitteln oder pathologischen Zuständen vorliegen.
Die Erfindung basiert auf der überraschenden Beobachtung, dass es trotz früherer Berichte über eine kurze Histamin-Halbwertszeit im Körper möglich ist, stabile günstige Spiegel von Histamin im Blutkreislauf zu erhalten, und diese günstigen Spiegel während Stunden oder Tagen nach der letzten Verabreichung von Histamin aufrechtzuerhalten. Diese Feststellung erleichtert Behandlungen, bei denen eine Histamin-Verabreichung zum Erhalt günstiger Histamin-Spiegel im Blutkreislauf mit der Behandlung mit anderen Mitteln kombiniert wird. Die Erfindung betrifft auch Verbesserungen im Verfahren der Verabreichung von Histamin. Eine kurze Zusammenstellung der Beobachtungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wird nachstehend angegeben, um die vorliegende Erfindung im Zusammenhang zu verstehen.
A. Bei der Ausbildung der Immunantwort beteiligte Zell-Arten
Jüngste Antikrebs- und Antivirus-Strategien haben sich auf die Verwendung des Wirt-Immunsystems als Mittel einer Krebs- oder antiviralen Behandlung oder Therapie konzentriert. Das Immunsystem entwickelte komplexe Mechanismen zur Erkennung und Zerstörung fremder Zellen oder Organismen, die im Körper des Wirts vorhanden sind. Die Nutzbarmachung der Immunmechanismen des Körpers ist ein attraktiver Versuch, um eine wirksame Behandlung von Malignomen und viralen Infektionen zu erzielen. Eine breite Gruppe von Effektorzellen, von denen jede ihre eigenen Charakteristika und Rollen aufweist, bilden die Immunantwort aus. Eine Art von Effektorzelle, die B-Zelle, bildet gegen fremde Antigene, die im Wirt vorhanden sind, gerichtete Antikörper aus. In Kombination mit dem Komplementsystem lenken Antikörper die Zerstörung von Zellen oder Organismen, die das angezielte Antigen tragen.
Eine andere Art von Effektorzelle, die T-Zelle, wird in Unterarten eingeteilt, die eine verschiedene Rolle bei der Immunantwort spielen. Helfer-T-Zellen sekretieren Cytokine, die die Proliferation anderer Zellen, die zur Ausbildung einer effektiven Immunantwort notwendig sind, stimulieren, während Suppressor-T-Zellen die Immunantwort abschwächen. Eine dritte Art von T-Zelle, die cytotoxische T-Zelle (CTL), ist dazu fähig, eine angezielte Zelle, die ein fremdes Antigen auf ihrer Oberfläche aufweist, direkt zu lysieren.
Eine zusätzliche Art von Effektor-Zelle ist die natürliche Killer(NK-)zelle, eine Art von Lymphozyten, die die Fähigkeit besitzen, spontan viral infizierte Zellen und eine Vielzahl von malignen Zellarten zu erkennen und zu zerstören. Diese Eigenschaft von NK-Zellen macht sie zu attraktiven Kandidaten zur Nutzbarmachung bei Antikreb- und viralen Behandlungen und Therapien auf der Basis der Verwendung des Immunsystems des Wirts als Waffe gegen maligne Tumore und Viren.
B. Cytokine, die am Zustandekommen der Immunantwort beteiligt sind
Die Wechselwirkung zwischen den verschiedenen vorstehend angegebenen Effektorzellen wird durch die Aktivitäten einer großen Vielzahl chemischer Faktoren beeinflusst, die dazu dienen, die Immunantwort, wie erforderlich, zu erhöhen oder zu verringern. Solche chemischen Modulatoren können durch die Effektorzellen selbst produziert werden und können die Aktivität von Immunzellen der gleichen oder verschiedenen Art als den Faktor produzierende Zellen beeinflussen.
Eine Art chemischer Mediatoren der Immunantwort sind Cytokine, Moleküle, die eine proliferative Antwort in den Zellkomponenten des Immunsystems stimulieren.
Interleukin-2 (IL-2) ist ein durch T-Zellen synthetisiertes Cytokin, das zuerst im Zusammenhang mit seiner Rolle bei der Expansion von T-Zellen als Reaktion auf ein Antigen identifiziert wurde (Smith, K. A., Science 240: 1169 (1988)). Es ist allgemein bekannt, dass für eine volle Entwicklung von cytotoxischen Effektor-T-Zellen (CTLs), die eine wichtige Rolle bei der Verteidigung des Wirts gegen Viren spielen, eine IL-2-Sekretion erforderlich ist. Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass IL-2 Antitumorwirkungen aufweist, die es zu einem attraktiven Mittel zur Behandlung von Malignomen machen (siehe z.B. Lotze, M. T. et al. in „Interleukin 2", Hg. K. A. Smith, Academic Press, Inc., San Diego, CA, S. 237 (1988); Rosenberg, S., Ann. Surgery 208: 121 (1988)). Tatsächlich wurde IL-2 zur Behandlung von Personen, die unter malignem Melanom, renalem Zellkarzinom und akuter myeloischer Leukämie leiden, verwendet (Rosenberg, S. A. et al., N. Engl. J. Med. 316: 889–897 (1978); Bukowski, R. M. et al., J. Clin. Oncol. 7: 477–485 (1989); Foa, R. et al., Br. J. Haematol. 77: 491–496 (1990)).
Es scheint wahrscheinlich zu sein, dass NK-Zellen für die Antitumorwirkungen von IL-2 verantwortlich sind. IL-2 erhöht z.B. rasch und effektiv die Cytotoxizität isolierter menschlicher NK-Zellen in vitro (Dempsey, R. A. et al, J. Immunol. 129: 2504 (1982); Phillips, J. H. et al., J. Exp. Med. 170: 291 (1989)). Die cytotoxische Aktivität von mit IL-2 behandelten NK-Zellen ist deshalb größer als die in unbehandelten Zellen beobachteten konstitutiven Cytotoxizitätswerte. Außerdem eliminiert die Abreicherung von NK-Zellen in Tieren die IL-2-Antitumoreffekte (Mule, J. J. et al., J. Immunol. Invest. 139: 285 (1987); Lotze, M. T. et al., supra). Ein zusätzlicher Nachweis für die Rolle von NK-Zellen ergibt sich aus der Beobachtung, dass NK-Zellen die einzigen verbleibenden menschlichen peripheren Blutlymphozyten sind, die den IL-2-Rezeptor an ihrer Zelloberfläche exprimieren. (Caliguri, M. A. et al., J. Clin. Invest. 91: 123–132 (1993)).
Ein anderes Cytokin, das als Antikrebs- und antivirales Mittel vielversprechend ist, ist Interferon-α. Interferon-α (IFN-α) wurde zur Behandlung von Leukämie, Myelom und renalen Zellkarzinomen verwendet. Isolierte NK-Zellen zeigen eine erhöhte Cytotoxizität in Gegenwart von IFN-α. IFN-α wirkt somit, wie IL-2, auch zur Erhöhung der NK-Zellen-vermittelten Cytotoxizität. (Trinchieri, G., Adv. Immunol. 47: 187–376 (1989)).
C. In vivo-Resultate von Histamin- und Histaminagonisten-Behandlungen
Histamin ist ein biogenes Amin, d.h., eine Aminosäure, die durch pharmakologische Rezeptoren nach Decarboxylierung vermittelte biologische Aktivität besitzt. Die Rolle von Histamin bei anaphylaktischer Überempfindlichkeit ist allgemein anerkannt (Plaut, M. und Lichtenstein, L. M., 1982 Histamine and immune responses. In Pharmacology of Histamine Receptors, Ganellin, C. R. und M. E. Parsons, Hg. John Wright & Sons, Bristol, S. 392–435).
Die Prüfung, ob Histamin oder Histaminantagonisten bei der Behandlung von Krebs angewendet werden können, haben sich widersprechende Resultate ergeben. Einige Berichte nehmen an, dass die Verabreichung von Histamin allein das Tumorwachstum in Wirten mit Malignomen unterdrückte (Burtin, Cancer Lett. 12: 195 (1981)). Auf der anderen Seite wurde berichtet, dass Histamin das Tumorwachstum in Nagetieren beschleunigt (Nordlund, J. J. et al., J. Invest. Dermatol. 81: 28 (1983)).
Sich widersprechende Resultate wurden ebenfalls bei der Bewertung der Wirksamkeit von Histamin-Rezeptor-Antagonisten erhalten. Einige Studien berichten, dass Histamin-Rezeptor-Antagonisten die Tumorentwicklung in Nagetieren und Menschen unterdrücken (Osband, M. E. et al., Lancet 1 (8221): 636 (1981)). Andere Studien berichten, dass eine solche Behandlung das Tumorwachstum erhöht und sogar Tumore induzieren kann (Barna, B. P. et al., Oncology 40: 43 (1983)).
D. Synergistische Wirkungen von Histamin und IL-2
Trotz der widersprüchlichen Resultate bei der Verabreichung von Histamin allein, haben jüngste Berichte klar gezeigt, dass Histamin mit Cytokinen synergistisch unter Verstärkung der Cytotoxizität von NK-Zellen und CTLs wirkt. Therapien, die die Kombination von Histamin und Cytokinen verwenden, stellen deshalb einen attraktiven Schritt zu Antikrebs-Strategien auf der Basis der Verwendung des Wirt-Immunsystems zur Bekämpfung der Malignität dar. Antivirale Behandlungen unter Verwendung irgendeines der allgemein bekannten antiviralen Mittel werden ebenfalls in Betracht gezogen.
Untersuchungen unter Verwendung von Histamin-Analogen legen nahe, dass die synergistischen Wirkungen von Histamin durch an der Zelloberfläche von phagozytischen Zellen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen und Granozyten, exprimierten H₂-Rezeptoren bewirkt werden. Der H₂-Rezeptor-Antagonist Dimaprit war z.B. dazu fähig, die NK-Zell-mediatierte Cytotoxizität zu erhöhen, während strukturell eng verwandte Analoga, denen die biologische Aktivität fehlt, keinen Effekt hervorriefen. Zusätzlich blockierten H₂-Rezeptor-Antagonisten die Wirkungen von Histamin und Dimaprit, was den H₂-Rezeptor mit der Transduktion der Histamin-Reaktion in Verbindung bringt (Hellstrand, K. et al., J. Immunol. 137: 656 (1986)).
Die synergistische Wirkung von Histamin bei der Kombination mit Cytokinen ist nicht das Ergebnis einer direkten positiven Wirkung von Histamin auf NK-Zellen- und CTL-Cytotoxizität. Die synergistischen Effekte resultieren vielmehr aus der Suppression einer Verringerung der durch andere Zell-Typen, die zusammen mit den cytotoxischen Zellen vorhanden sind, vermittelten Abschwächung der Cytotoxizität. Die nachstehende Diskussion zeigt einige Beweise, die nahe legen, dass die synergistischen Effekte von Histamin aus der Suppression von durch andere Zell-Typen hervorgerufenen negativen Signalen resultiert.
US-Patent Nr. 5 348 739, das durch Bezugnahme darauf Bestandteil dieser Beschreibung ist, beschreibt die synergistischen Wirkungen von Histamin und Interleukin-2. Wie vorstehend erläutert, ruft IL-2 normalerweise eine cytotoxische Reaktion in NK-Zellen hervor. In vivo-Untersuchungen mit NK-Zellen allein bestätigten, dass die Cytotoxizität stimuliert wird, wenn IL-2 verabreicht wird. In Gegenwart von Monozyten wird jedoch die IL-2-induzierte Erhöhung der Cytotoxizität von NK-Zellen unterdrückt.
In Abwesenheit von Monozyten besitzt Histamin keine Wirkung oder schwach unterdrückte NK-vermittelte Cytotoxizität (US-Patent 5 348 739; Hellstrand, K. et al., J. Immunol. 137: 656 (1986); Hellstrand, K. und Hermodsson, S., Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 92: 379–389 (1990)). Histamin und IL-2 in Gegenwart von Monozyten ausgesetzte NK-Zellen zeigen jedoch erhöhte Cytotoxizitätsgrade in Bezug auf die, die erhalten werden, wenn NK-Zellen nur IL-2 in Gegenwart von Monozyten ausgesetzt werden. Id. Die synergistische Verstärkung der NK-Zellen- Cytotoxizität durch eine kombinierte Histamin- und Interleukin-2-Behandlung resultiert somit nicht aus der direkten Wirkung von Histamin auf NK-Zellen, sondern vielmehr aus der Suppression eines durch Monozyten hervorgerufenen inhibitorischen Signals.
Ohne auf einen bestimmten Mechanismus beschränkt zu sein, wird angenommen, dass die inhibitorischen Wirkungen von Monozyten auf cytotoxische Effektorzellen, wie z.B. NK-Zellen und CTLs, aus der Ausbildung von H₂O₂ durch Monozyten resultieren. Es wurde berichtet, dass die Bildung von H₂O₂ durch Monozyten die NK-Zellen-Cytotoxizität unterdrückt (Van Kessel, K. P. M. et al., Immunology, 58: 291–296 (1986); El-Hag, A. und Clark, R. A., J. Immunol. 133: 3291–3297 (1984); Seaman, W. E. et al., J. Clin. Invest. 69: 876–888 (1982)). Ein weiterer Beweis für die Rolle von H₂O₂ bei der Suppression der NK-Zellen-Cytotoxizität resultiert aus in vitro-Untersuchungen, die zeigen, dass der Zusatz von Katalase, einem Enzym, das zur Entfernung von H₂O₂ wirkt, zu IL-2 ausgesetzten Zubereitungen aus Monozyten und NK-Zellen die inhibitorischen Wirkungen der Monozyten eliminiert (Seaman, supra). Histamin kann deshalb seine synergistischen Wirkungen durch Verringerung des durch Monozyten produzierten H₂O₂-Gehalts ausüben (Hellstrand, K., Asea, A., Hermodsson, S., Histaminergic regulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity of granulocytes, monocytes and natural killer cells, J. Leukoc. Biol. 55: 392–397 (1994)).
Monozyten sind nicht nur die einzige Zell-Art, die die NK-Zellen- und CTL-Cytotoxizität einreguliert. Experimente haben gezeigt, dass Granulozyten sowohl die konstitutive als auch die IL-2-induzierte cytotoxische Wirkung von NK-Zellen in vitro unterdrückt. Wie die vorstehend diskutierte Monozyten- vermittelte Suppression wird eine Granulozyten-vermittelte Suppression synergistisch durch Behandlung mit IL-2 und Histamin überwunden (US-Patent Nr. 5 348 739; Hellstrand, K., Asea, A., Hermodsson, S., Histaminergic regulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity of granulocytes, monocytes and natural killer cells, J. Leukoc. Biol. 55: 392–397 (1994)).
Es scheint, dass der H₂-Rezeptor an der Übertragung der synergistischen Wirkungen von Histamin zur Überwindung der Granulozyten-vermittelten Suppression beteiligt ist. Die Wirkung von Histamin auf Granulozyten-vermittelte Suppression einer Antikörper-abhängigen Cytotoxizität von NK-Zellen wurde z.B. durch den H₂-Rezeptor-Antagonisten Ranitidin blockiert und durch den H₂-Rezeptor-Agonisten Dimaprit nachgeahmt. Im Gegensatz zur vollständigen oder nahezu vollständigen Aufhebung der Monozyten-vermittelten NK-Zell-Suppression durch Histamin und IL-2 eliminierte eine solche Behandlung nur teilweise die Granulozyten-vermittelte NK-Zell-Suppression (US-Patent Nr. 5 348 739; Hellstrand, K. et al., Histaminergic regulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity of granulocytes, monocytes and natural killer cells, J. Leukoc. Biol. 55: 392–397 (1994)).
Wie durch die obigen Experimente nahegelegt, sind Therapien, die Histamin und Cytokine verwenden, wirksame Antikrebs-Strategien. US-Patent Nr. 5 348 739 beschreibt, dass Mäuse, denen vor der Inokulierung mit Melanom-Zelllinien Histamin und IL-2 verabreicht wurde, gegen die Entwicklung von Lungenmetastase-Herden geschützt waren. Dieser Effekt war eine Folge der synergistischen Wechselwirkung zwischen Histamin und IL-2, wie dies durch die signifikante Verringerung der Metastase-Herde in Mäusen, denen Histamin und IL-2 verabreicht wurde, im Vergleich zu Mäusen, denen Histamin oder IL-2 allein verabreicht wurde, gezeigt wird.
Zusätzlich zu den bei der Analyse von Lungenmetastase-Herden beobachteten synergistischen Wirkungen wurden synergistische Wirkungen einer Histamin-plus-IL-2-Behandlung ebenfalls in Untersuchungen beobachtet, bei denen NK-Zell-Cytotoxizität durch Bestimmen der Fähigkeit von Mäusen, von Menschen und Mäusen abgeleitete maligne Zelllinien abzutöten, denen diese injiziert wurden, festgestellt wurde. Id.
In Untersuchungen zur Ermittlung der Rolle von Histamin in einem NK-Zellen-abhängigen Schutz gegen Herpes simplex-Virus (HSV), Typ 2, wurde festgestellt, dass eine einzige Dosis von Histamin die Überlebensdauer in intravenös mit HSV inokulierten Tieren verlängern konnte, und es wurde ein synergistischer Effekt im Hinblick auf die Überlebensdauer von Tieren, die mit einer Kombination von Histamin und IL-2 behandelt wurden, beobachtet (Hellstrand, K. et al., Role of histamine in natural killer cell-dependent protection against herpes simplex virus type 2 infection in mice, Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2: 277–280 (1995)).
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass Strategien, die eine Kombination von Histamin und IL-2 verwenden, wirksame Mittel zur Behandlung von Malignomen und viraler Infektion sind.
E. Synergistische Wirkungen von Histamin und Interferon-α
Zur Überwindung der Suppression von NK-Zell-Cytotoxizität durch Monozyten wirkt Histamin auch mit Interferon-α synergistisch (Hellstrand, K. et al., Regulation of the NK cell response to interferon-alpha by biogenic amines, J. Interferon Res. 12: 199–206 (1992)). Wie IL-2 verstärkt Interferon-α die NK- Zellen-konstitutive NK-Zell-Cytotoxizität. Id. Monozyten unterdrücken die Interferon-α-vermittelte Erhöhung der NK-Zellenabtötung von malignen Zielzellen in vitro. Eine Monozyten-vermittelte Suppression der NK-Zellentoxizität wurde durch Behandlung mit Histamin und Interferon-α überwunden. Die Wirkungen von Histamin wurden durch H₂-Rezeptor-Antagonisten blockiert und durch H₂-Rezeptor-Agonisten nachgeahmt. Verbindungen, die eine strukturelle Ähnlichkeit zum H₂-Rezeptor-Agonisten Dimaprit haben, aber keine Aktivität des Agonisten zeigten, waren nicht im Stande, mit Interferon-α synergistisch zu wirken (Hellstrand et al., J. Interferon Res. 12: 199–206 (1992)).
F. Behandlungen beim Menschen mit einer Kombination von Histamin, Interleukin-2 und Interferon-α
Die vorstehend besprochenen Ergebnisse in vitro und bei Tieren deuteten darauf hin, dass Histamin + IL-2 + Interferon-α eine vielversprechende Methode zur Behandlung von menschlichen Malignomen sein könnte. Tatsächlich erwiesen sich Behandlungen mit einer Kombination von Histamin, IL-2 und Interferon-α als wirksam bei der Behandlung einer Vielzahl menschlicher Malignome, wobei eine 75%-Reaktionsrate gezeigt wurde, die beträchtlich größer als die mit IL-2 allein beobachtete war (Hellstrand et al., Histamin in Immunotherapy of Advanced Melanoma: A Pilot Study, Cancer Immunology and Immunotherapy 39: 416–419 (1994)). In der vorstehenden Untersuchung erhielten Versuchspersonen eine konstante Infusion von IL-2 (Proleukin, Eurocetus), 18 × 10⁶ E/m² an den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 12, alle 4 bis 6 Wochen wiederholt, sowie Interferon-α (6 × 10⁶ E täglich, s.c.). Zusätzlich zum IL-2 erhielten acht der Versuchpersonen Histamindihydrochlorid (1 mg s.c.) zweimal am Tag. Id.
Nur eine Versuchsperson in der Gruppe, die IL-2 und Interferon-α erhielt, zeigte eine partielle oder gemischte Reaktion, eine Reaktionsrate von 14% (1 von 7). Im Gegensatz dazu zeigte die Gruppe, die IL-2, Interferon-α und Histamin erhielt, eine entsprechende Reaktionsrate von 75% (6 von 8). Nur zwei dieser Versuchspersonen zeigten keine Reaktion. Id.
Histamin + IL-2 + Interferon-α ist somit eine wirksame Antikrebstherapie.
G. Behandlung von Menschen mit Histamin + IL-2 + chemotherapeutischen Mitteln
Kürzlich wurde die Wirksamkeit von Behandlungen, die Histamin, IL-2 und chemotherapeutische Mittel verwendeten, bei Menschen, die an akuter myeloischer Leukämie (AML) litten, untersucht (Brune und Hellstrand, Remission Maintenance Therapy with Histamine and Interleukin-2 in Acute Myelogenous Leukamie, Br. J. Haematology, März 1996).
In einer Versuchsgruppe wurde das Abtöten von AML-Blasten durch NK-Zellen in vitro untersucht. IL-2 induzierte NK-vermittelte Cytotoxizität, diese Wirkung wurde aber durch Monozyten unterdrückt. Histamin beeinflusste die IL-2-induzierte cytotoxische Reaktion in Abwesenheit von Monozyten nicht, blockierte aber die suppressiven Wirkungen der Monozyten. In Gegenwart des H₂-Rezeptor-Antagonisten Ranitidin war Histamin jedoch nicht wirksam bei der Überwindung der Monozyten-Suppression. Id.
Zusätzlich wurden AML-Patienten mit vorübergehender Besserung (Remission) mit Histamin + IL-2 + den chemotherapeutischen Mitteln Cytarabin und Thioguanin behandelt, und die Dauer der vorübergehenden Besserung wurde bestimmt und mit der Länge der vorübergehenden Verbesserungen vor Beginn der Behandlung verglichen. Fünf der Patienten, die Histamin + IL-2 + Cytarabin + Thioguanin erhielten, zeigten eine vollständige Remission einer Dauer von 9 bis 27 Monaten zum Zeitpunkt der Veröffentlichung. Zwei Patienten erlitten nach einer Remission, die 8 und 33 Monate dauerte, einen Rückfall. Bei den fünf Patienten, die eine Remission, gefolgt von einem Rückfall vor dem Beginn des Histamin + IL-2 + Cytarabin + Thioguanin-Behandlungsplanes zeigten, überschritt die Dauer der Remissionen, die auf den Beginn des Behandlungsplanes folgten, die Dauer der früheren Remissionen. Id. Eine solche „Inversion der Remissionszeit" ist beim natürlichen Verlauf von AML selten und tritt nach Berichten nur bei einem kleinen Teil (< 10%) der AML-Patienten, die mit IL-2 als einziges Mittel behandelt wurden, auf (Shepherd et al., Phase II Study of Subcutaneous rHU IL-2 in Patients with Acute Myelogenous Leukemie in Partial or Complete Second Remission and Partial Relapse, Br. J. Haematol. 587, 205 (1994)). Histamin + IL-2 + chemotherapeutische Mittel ist deshalb eine wirksame Antikrebstherapie.
H. Optimierung der Histamin-Abgabe
Histamin ist ein sehr bioaktives Molekül mit starken biologischen Wirkungen. Es wurde festgestellt, dass Bolus-Dosen wirksamer Mengen von Histamin beträchtliche unerwünschte Nebenwirkungen besitzen, einschließlich Hitzewallungen (flushing), Unwohlsein, erhöhter Herz- und Atmungsfrequenz, Bluthochdruck und starker Kopfschmerzen. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass eine Histamin-vermittelte Therapie am wirksamsten ist, wenn sie in getrennten Dosen während eines kurzen Zeitraums im Gegensatz zu einer Infusion oder kontrollierten Abgabe während eines Zeitraums von Tagen oder Wochen durchgeführt wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Histamin zur Herstellung eines transdermalen Pflasters, wie in Anspruch 1 definiert. Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Behandlung eines Individuums mit Histamin-Mangel, das die Stufen aufweist: Identifizierung eines Individuums, das erhöhte Histamin-Spiegel im Blutkreislauf benötigt; und Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin während eines Zeitraums, der ausreicht, um stabile Gehalte von Histamin im Blutkreislauf zu erhalten, an das Individuum. Vorzugsweise wird das Histamin in mehreren Dosen verabreicht. Vorteilhafterweise wird das Histamin mit einer Rate von 0,025 bis 0,3 mg/Minute verabreicht. Insbesondere wird das Histamin in einer Rate von ca. 0,1 mg/Minute verabreicht. In einem Aspekt dieser bevorzugten Ausführungsform wird das Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 60 Minuten, vorzugsweise während eines Zeitraums von zwischen 1 und 30 Minuten, verabreicht. Vorteilhafterweise wird das Histamin mit einer täglichen Gesamtdosis von zwischen 0,4 und 10 mg verabreicht, insbesondere wird das Histamin in einer täglichen Gesamtdosis von zwischen 0,5 und 2 mg verabreicht. Die Verabreichung erfolgt transdermal.
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch ein transdermales Pflaster, das Histamin aufweist, wobei das Pflaster eine wirksame Menge von Histamin an ein Individuum in weniger als ca. 30 Minuten abgeben kann.
Die Erfindung beschreibt ferner eine Zusammensetzung, die zwischen 3 und 50 ml einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin in einem mit Septum verschlossenen Fläschchen umfasst. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung zwischen 10 und 20 ml der Lösung; insbesondere umfasst die Zusammensetzung 5 ml der Lösung. Vorzugsweise beträgt die Konzentration an Histamin in der Lösung zwischen 0,01 und 100 mg/ml. Insbesondere beträgt die Konzentration von Histamin zwischen 0,1 und 50 mg/ml. In erster Linie beträgt die Konzentration an Histamin zwischen ca. 1 und 10 mg/ml. Vorteilhafterweise weist das Fläschchen eine durchstechbare Membran auf. Vorzugsweise ist das Fläschchen steril. In einem anderen Aspekt dieser bevorzugten Ausführungsform enthält die Lösung einen isotonischen Träger oder ein Konservierungsmittel.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt, dass es möglich ist, stabile günstige Histamin-Werte im Blutkreislauf zu erhalten.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Vor der vorliegenden Erfindung wurde angenommen, dass Histamin im Blut eine extrem kurze Halbwertszeit in der Größenordnung von 5 Minuten aufweist (Beaven, M. A., Factors regulating availability of histamine at tissue receptors in Pharmacology of Histamine Receptors, C. R. Ganellin und M. E. Parsons, Hg. Wright PSG, Bristol, GB, S. 103–145 (1982)). Die vorliegende Erfindung ergab sich aus der unerwarteten Feststellung, dass es im Gegensatz zu früheren Berichten möglich ist, stabile Gehalte an Histamin im Blutkreislauf zu erhalten, die mehrere Stunden oder sogar Tage vom Zeitpunkt der Histamin-Verabreichung andauern. Die vorliegende Erfindung ist der erste Bericht über stabiles Histamin im Blutkreislauf. Unter Verwendung von Behandlungsplänen, die die Verabreichung von H₂-Rezeptor-Antagonisten und Histamin betreffen, konnte Burtin normale Histamin-Spiegel im Blutkreislauf bei Krebspatienten erhalten, die eine Stabilisierung der Erkrankung zeigten (Burtin et al., Eur. J. Clin. Oncol. 24: 161–167 (1988)). Die von Burtin berichteten normalen Spiegel waren jedoch sehr wahrscheinlich eine Folge der Stabilisierung des Krebses und nicht der Feststellung stabiler zirkulierender Histamin-Spiegel während eines auf die Verabreichung folgenden signifikanten Zeitraums. Ein Beweis dafür, dass die bei Burtin berichteten Spiegel eine Folge einer physiologischen Stabilisierung waren, folgt aus der Tatsache, dass die von Burtin berichteten normalen Histamin-Spiegel, wenn die Personen eine vorübergehende Besserung zeigten, vor dem Tod der Personen unter die normalen Spiegel fielen. Burtin gab den Zeitraum nach der Verabreichung, bei dem die zirkulierenden Histamin-Spiegel gemessen wurden, nicht an, aber es scheint wahrscheinlich zu sein, dass die von Burtin berichteten normalen Spiegel eher eine Konsequenz von endogen produziertem Histamin im Zusammenhang der Stabilisierung des Krebses waren, und weniger eine Konsequenz der Beobachtung der Beständigkeit von extrinsisch verabreichtem Histamin waren.
Personen, die an Krebs leiden, zeigen häufig verminderte Spiegel von Histamin im Blutkreislauf (Burtin et al., Decreased blood histamine levels in subjects with solid malignant tumors, Br. J. Cancer 47: 367–372 (1983)). Die Beobachtung stabiler und vorteilhafter Blut-Histamin-Spiegel, die Stunden oder Tage nach Histamin-Verabreichung andauern, findet eine Anwendung bei Krebs- und antiviralen Behandlun gen auf der Basis synergistischer Wirkungen zwischen Histamin und Mitteln, die die durch cytotoxische Effektorzellen vermittelte Cytotoxizität erhöhen. In solchen Protokollen wird die cytotoxische Aktivität von NK-Zellen und CTLs durch eine kombinierte Verabreichung von Histamin erhöht, um einen stabilen Gehalt an zirkulierendem Histamin zu erzielen, der ausreicht, um die Aktivität eines Mittels, das synergistisch mit Histamin wirkt, um die Cytotoxizität mit der Verabreichung des Mittels zu erhöhen, zu verstärken.
Zusätzlich können chemotherapeutische Behandlungen, die auf die Zerstörung der Malignität gerichtet sind, zu erniedrigten Blut-Histamin-Spiegeln führen. Das nachfolgende Beispiel 1 beschreibt die Verringerung der Blut-Histamin-Spiegel nach einer Behandlung mit den chemotherapeutischen/cytostatischen Mitteln Cytarabin und Thioguanin. α-IFN verursacht ebenfalls eine Verringerung der Histamin-Spiegel.
BEISPIEL 1
Bei fünf Patienten mit AML in Remission wurden die Histamin-Spiegel in Vollblutproben 1 bis 5 Tage vor und 1 bis 2 Wochen nach der Behandlung mit Cytarabin (60 mg/m²/Tag subkutan) und Thioguanin (40 mg/Tag oral) während 21 Tagen oder bis die Plättchenzählung ≤ 50 × 10⁹/l betrug, analysiert. Histamin wurde in heparinisiertem venösen Blut unter Verwendung des von Biomerica Inc., Newport Beach, CA 92663 (Katalog Nr. 1051), erhältlichen Radioimmunoassays gemäß den Assay-Kit begleitenden Instruktionen analysiert.
Bei allen Patienten fielen die Histamin-Spiegel nach der Behandlung mit Cytostatika ab (siehe die nachstehende Tabelle).
Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um günstige stabile Blut-Histamin-Spiegel bei Personen, deren Blut-Histamin-Spiegel als Folge einer Chemotherapie abgesunken waren, wieder herzustellen oder aufrechtzuerhalten.
Günstige Spiegel von zirkulierendem Histamin können erzielt werden, indem man Histamin vor, während oder nach der Behandlung mit Mitteln, die die Cytotoxizität natürlicher Killerzellen erhöhen, oder mit chemotherapeutischen Mitteln verabreicht.
Mit der Erfindung ist es deshalb möglich, die Aktivität eines Mittels, das die cytotoxische Effektorzellen-Cytotoxizität erhöht, zu erhöhen, indem man Histamin so verabreicht, dass eine stabile Blut-Histamin-Konzentration erreicht wird, die ausreicht, um den die Cytotoxizität verstärkenden Effekt dieses Mittels zu erhöhen, und eine zweckmäßige Menge dieses Mittels verabreicht, wobei die die Cytotoxitzität erhöhenden Wirkungen dieses Mittels verstärkt werden. Der hier verwendete Ausdruck „Histamin" umfasst Histamin, sein Dihydrochloridsalz (Histamindihydrochlorid), Histamindiphosphat, andere Histaminsalze, Ester oder Prodrugs, und H₂-Rezeptor-Agonisten. Serotonin und 5HT-Agonisten werden ebenfalls in Betracht gezogen. Die Verabreichung von Verbindungen, die die Freisetzung von endogenem Histamin aus den eigenen Geweben des Patienten induzieren, fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung; der Ausdruck „Histamin", wie er hier verwendet wird, umfasst deshalb auch diese Verbindungen.
In einem Aspekt wird das Histamin vor der Verabreichung des Mittels, das die NK-Zellen- und CTL-Cytotoxizität erhöht, verabreicht. In einer anderen Ausführungsform wird das Histamin nach der Verabreichung des Mittels, das die Cytotoxizität verstärkt, verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird das Histamin während des Verlaufs der Verabreichung des Mittels, das die Cytotoxizität verstärkt, verabreicht. In einer anderen Ausführungsform wird das Histamin vor, während und nach der Verabreichung des Mittels, das die Cytotoxizität verstärkt, verabreicht.
In einer Ausführungsform wird das Histamin mindestens 1 Tag vor der Verabreichung des Mittels, das die Cytotoxizität verstärkt, verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform werden durch Verabreichung von Histamin in einer Dosis von 0,4 bis 10 mg/Tag günstige stabile Gehalte an zirkulierendem Blut-Histamin erhalten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 4 Wochen in sich wiederholenden Zyklen bis zu 52 Wochen lang verabreicht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen in sich wiederholenden Zyklen bis zu 52 Wochen verabreicht. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform beträgt der günstige stabile Gehalt der Konzentration an zirkulierendem Blut-Histamin mindestens 0,2 μMol/l.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das die Cytotoxizität verstärkende Mittel mindestens ein Cytokin. Vorzugsweise ist das Cytokin Interleukin-2. In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird das Interleukin-2 in einer Menge von 0,5 bis 50 bis 80 μg/kg/Tag verabreicht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Interleukin-2 während eines Zeitraums von 1 Tag bis zu 4 Wochen in sich wiederholenden Zyklen bis zu 12 Monate lang verabreicht.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Cytokin Interferon-α. Das Interferon-α wird vorzugsweise in einer Dosierung von 10.000 bis 200.000 E/kg/Tag verabreicht. Zur Behandlung von primärem Melanom beträgt die bevorzugte Dosis von Interferon-α 200.000 E/kg/Tag. Zur Behandlung anderer Krebsarten ist die bevorzugte Dosis von Interferon-α 50.000 E/kg/Tag. In einer weiteren Ausführungsform wird das Interferon-α während eines Zeitraums von bis zu 18 Monaten verabreicht. Vorzugsweise wird das Interferon-α während eines Zeitraums von zwischen 2 bis 6 Wochen in sich wiederholenden Zyklen bis zu 12 Monate lang verabreicht.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das die Cytotoxizität verstärkende Mittel Interferon-α und Interleukin-2.
In einem weiteren Aspekt wird ein Individuum mit einer Malignität mit Histamin und einem zweiten zweckmäßigen Mittel behandelt, wobei die Aktivität des zweiten zweckmäßigen Mittels durch Histamin verstärkt wird, indem man eine pharmazeutische annehmbare Form von Histamin so verabreicht, dass ein günstiger Blut-Histamin-Spiegel erzielt wird, und das zweite zweckmäßige Mittel verabreicht.
In einer Ausführungsform dieses Aspektes wird das Histamin vor dem zweiten zweckmäßigen Mittel verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes wird das Histamin mindestens 1 Tag vor der Verabreichung des zweiten zweckmäßigen Mittels verabreicht.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Histamin nach dem zweiten zweckmäßigen Mittel verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird das Histamin während des Verlaufes der Verabreichung des zweiten zweckmäßigen Mittels verabreicht. In einem anderen Aspekt wird das Histamin vor, während und nach dem zweiten zweckmäßigen Mittel verabreicht.
Vorzugsweise wirkt das zweite zweckmäßige Mittel so, dass es die cytotoxische Aktivität von NK-Zellen und CTLs stimuliert.
In einem dritten Aspekt wird die cytotoxische Aktivität von NK-Zellen und CTLs verstärkt durch

a) Messen der Blut-Histamin-Spiegel in einem Individuum, um zu bestimmen, ob die cytotoxische Aktivität der NK-Zellen und CTLs des Individuums durch Erhöhen der Blut-Histamin-Spiegel in diesem Individuum erhöht werden könnte;
b) Verabreichen einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin an ein Individuum, von dem die Messstufe zeigte, dass die cytotoxische Aktivität der NK-Zellen und CTLs dieses Individuums durch Erhöhen der Blut-Histamin-Spiegel dieses Individuums so verstärkt werden könnte, dass zweckmäßige Blut-Histamin-Spiegel erzielt werden; und
c) Verabreichen eines zweiten Mittels an das Individuum mit zweckmäßigen Blut-Histamin-Spiegeln, damit die cytotoxische Aktivität der NK-Zellen und CTLs des Individuums verstärkt wird.

In einem Aspekt wird das Histamin vor dem zweiten Mittel verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes wird das Histamin mindestens 1 Tag vor der Verabreichung des zweiten Mittels verabreicht.
In einem weiteren Aspekt wird Histamin nach dem zweiten Mittel verabreicht. In einer anderen Ausführungsform wird Histamin während der Verabreichung des zweiten Mittels verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird das Histamin vor, während oder nach der Verabreichung des zweiten Mittels verabreicht. In jedem Fall umfasst eine Ausführungsform der Erfindung ein antivirales oder antimikrobielles Mittel als zweites Mittel.
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch ein Verfahren zur Behandlung von Malignität, das umfasst: Behandeln eines Individuums mit Malignität mit einem chemotherapeutischen Mittel und Erreichen und Aufrechterhalten eines zweckmäßigen stabilen Histamin-Spiegels im Blutkreislauf durch Verabreichen von Histamin in einer Dosis, die ausreicht, um diese zweckmäßigen stabilen Histamin-Spiegel im Blutkreislauf zu erzielen.
In einer Ausführungsform wird das Histamin vor dem chemotherapeutischen Mittel verabreicht. In einer anderen Ausführungsform wird das Histamin nach dem chemotherapeutischen Mittel verabreicht. In einem anderen Aspekt wird das Histamin während der Behandlung mit dem chemotherapeutischen Mittel verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird das Histamin vor, während und nach der Behandlung mit dem chemotherapeutischen Mittel verabreicht.
Es ist verständlich, dass die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf des Individuums während des Verlaufs der Behandlung beobachtet werden und auf zweckmäßige Spiegel verstärkt werden können, wenn die Spiegel unter günstige Spiegel fallen oder die unteren Grenzen günstiger Spiegel erreichen. In dieser Ausführungsform kann Histamin z.B. verabreicht werden, wenn die Histamin-Spiegel des Individuums unter 0,2 μMol/l fallen.
Alternativ ist es verständlich, dass Histamin in periodischen Intervallen in Dosen verabreicht werden kann, um zweckmäßige Spiegel zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
Die Verabreichungswege und Trägerzusammensetzungen zur Verabreichung von Histamin und Cytokinen wurden im US-Patent 5 348 739 beschrieben. Zusätzlich sind Methoden zur Verabreichung chemotherapeutischer Mittel allgemein bekannt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird Histamin einem Individuum verabreicht, das verringerte Histamin-Spiegel (d.h. geringer als ca. 0,2 μMol/l) im Blutkreislauf zeigt. Solche verringerten Histamin-Spiegel können resultieren aus oder ein dazu beitragender Faktor sein bei z.B. Krebs, viralen Infektionen oder anderen infektiösen Mitteln. Monozyten und Makrophagen produzieren Wasserstoffperoxid, das natürliche Killerzellen abschwächt und so die Fähigkeit des Immunsystems, gegen Infektionen, wie z.B. virale Infektionen, anzukämpfen, kompromitiert. Histamin inhibiert die Produktion von Wasserstoffperoxid durch Monozyten und Makrophagen. Eine Erhöhung stabiler Histamin-Spiegel im Blutkreislauf von Individuen, die eine solche Erhöhung brauchen, ist deshalb zur Stimulierung der Fähigkeit des Immunsystems gegen Infektionen anzukämpfen, geeignet. In einer bevorzugten Ausführungsform werden stabile Histamin-Spiegel im Blutkreislauf erhalten, indem man Histamin in einer Dosis von 0,2 bis 10 mg/Tag verabreicht. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform wird das Histamin während eines Zeitraums von ca. 1 bis 4 Wochen verabreicht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen verabreicht. Das Histamin kann bis zu 12 oder 18 Monate verabreicht werden. Histamin kann entweder allein oder in Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln, oder in einem Präparat zur
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verabreicht werden, die ausreichen, um zweckmäßige Spiegel davon einzustellen und aufrechtzuerhalten. Obwohl die Dosierungen abhängig von den Histamin-Spiegeln eines Individuums und anderen Faktoren abhängen wird, kann die Dosis unter Verwendung allgemein bekannter Dosis/Reaktions-Tests ermittelt werden.
Für die Zwecke der vorstehenden Behandlungen betragen die zweckmäßigen Blut-Histamin-Spiegel mindestens 0,2 μMol/l.
Stabile Histamin-Spiegel im zirkulierenden Blut (Blutkreislauf)
Wie vorstehend beschrieben, basiert die vorliegende Erfindung auf der Beobachtung, dass es möglich ist, zweckmäßige und stabile Histamin-Spiegel im Blutkreislauf zu erhalten. Beispiel 2 veranschaulicht die nach Histamin-Verabreichung erhaltenen stabilen zweckmäßigen Histamin-Spiegel im Blutkreislauf. Überraschenderweise blieben die zweckmäßigen Histamin-Spiegel im Blutkreislauf während eines beträchtlichen Zeitraums nach Beendigung der Histamin-Verabreichung bestehen.
BEISPIEL 2
Fünf Patienten mit AML in Remission erhielten eine Behandlung mit in sterilem Natriumchlorid verdünntem Histaminhydrochlorid, erhalten von Apoteksbolaget, Umea, Schweden, und menschlichem rekombinanten Interleukin-2 (Proleukin), erhalten aus der kommerziell erhältlichen Ampulle (Eurocetus, Niederlande). Histamin und IL-2 wurden am Morgen und am Abend durch getrennte subkutane Injektion während eines Zeitraums von 21 auf einander folgenden Tagen verabreicht. Histamin wurde als subkutane Injektion unter Verwendung von 1 ml-Spritzen, die 0,1 mg Hitamin/ml enthielten, verabreicht. Die Histamin-Behandlung wurde zweimal am Tag (morgens und abends) mit einer Dosis von 0,4 bis 0,7 mg Histamin pro Injektion (d.h., einer täglichen Gesamtdosis an Histamin von 0,8 bis 1,4 mg/Tag) vorgenommen.
Das IL-2 wurde als subkutane Injektion unter Verwendung getrennter 1 ml-Spritzen verabreicht. Die IL-2-Spritzen enthielten 50 μg IL-2/ml. Die IL-2-Behandlung wurde zweimal am Tag (morgens und abends) durchgeführt, und die Dosis betrug 35 bis 50 μg IL-2 pro Injektion, d.h. eine tägliche Gesamtdosis von 70 bis 100 μg/Tag.
Periphere Blutvenenproben wurden in 10 ml heparinisierten Teströhrchen vor dem Beginn der Behandlung und danach wochenweise entnommen. Die Proben wurden mindestens 8 Stunden nach den letzten Injektionen von Histamin und IL-2 entnommen. Die Konzentration an Histamin in den Vollblutproben wurde bestimmt unter Verwendung eines doppelten Antikörper-Radioimmunoassay-Kits, erhalten von Biomerica, Inc., Newport Beach, CA 92663 (Katalog Nr. 1051). Die mit dem Kit bereitgestellten Instruktionen des Herstellers, mit dem Datum Juni 1989, wurden befolgt. Blut-Histamin-Spiegel wurden zu den angegebenen Zeiten gemessen.
1 zeigt die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Versuche. Die Daten sind als Konzentrationen an Histamin in Mikromol/l (mittlere Standardabweichung des Mittelwerts) angegeben.
Die Individuen zeigten Blut-Histamin-Spiegel von weniger als 0,2 μMol/l zu Beginn des Versuchs. Nach Histamin-Verabreichung stiegen die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf zweckmäßige Werte. Überraschenderweise blieben die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf während längerer Zeiträume erhöht, sogar nach Abbrechen der Histamin-Verabreichung.
Behandlungen unter Verwendung einer Kombination von Histamin und Interleukin-2
Die vorstehend erörterten stabilen Blut-Histamin-Spiegel finden bei Behandlungen Anwendung, in denen die NK-Zellen- und CTL-Cytotoxizität durch die synergistischen Wirkungen von Histamin und Mitteln, die die cytotoxische Effektorzellen-Cytotoxizität verstärkt, erhöht wird. Wie vorstehend erläutert, ist einer der Verstärker der Cytotoxizität Interleukin-2. Die Beispiele 3 und 4 beschreiben Behandlungsmethoden, in denen ein stabiler und zweckmäßiger Histamin-Spiegel unter Verstärkung der Aktivität von IL-2 erreicht wird.
BEISPIEL 3
0,5 mg/Tag Histamin in einer pharmazeutisch annehmbaren Form werden subkutan in einer sterilen Trägerlösung an Individuen, die Malignität aufweisen, injiziert. 1 Woche später wird, nachdem die Hista min-Spiegel im Blutkreislauf sich auf mindestens 0,2 μMol/l erhöhten, eine Behandlung mit IL-2 begonnen. Menschliches rekombinantes IL-2 (Proleukin, Eurocetus) wird durch kontinuierliche Infusion von 27 μg/kg/Tag an den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 12 verabreicht.
Das vorstehende Verfahren wird alle 4 bis 6 Wochen wiederholt, bis eine objektive Rückbildung der Tumorerkrankung beobachtet wird. Bei Patienten mit vollständigen Reaktionen kann die Therapie mit längeren Intervallen zwischen den Zyklen durchgeführt werden.
Die Behandlung kann zusätzlich auch umfassen die periodische Kontrolle der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf und, wenn die zirkulierenden Histamin-Spiegel unterhalb von 0,2 μMol/l fallen, das Injizieren von 0,5 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin, um Histamin-Spiegel im Blutkreislauf von mehr als 0,2 μg/Mol wiederherzustellen.
Die Behandlung kann auch das periodische Verstärken der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf durch Verabreichen von 0,5 mg/Tag Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen in regulären Intervallen, wie z.B. 2-wöchig, umfassen, um Histamin-Spiegel im Blutkreislauf von über 0,2 μMol/l aufrechtzuerhalten.
BEISPIEL 4
Menschliches rekombinantes IL-2 (Proleukin, Eurocetus) wird durch kontinuierliche Infusion von 27 μg/kg/Tag an den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 12 an Patienten, die mit Herpes simplex-Virus (HSV), Typ 2, infiziert sind, verabreicht. 0,5 mg/Tag Histamin in einer pharmazeutisch annehmbaren Form wird subkutan in einer sterilen Trägerlösung injiziert, bis die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf mindestens 0,2 μMol/l erhöht sind.
Das obige Verfahren wird alle 4 bis 6 Wochen wiederholt, bis eine objektive Rückbildung der Erkrankung beobachtet wird. Die Therapie kann sogar dann fortgesetzt werden, nachdem eine partielle oder vollständige Reaktion beobachtet wurde.
Die Behandlung kann zusätzlich die periodische Kontrolle von Histamin-Spiegeln im Blutkreislauf umfassen, und, wenn die zirkulierenden Histamin-Spiegel unterhalb 0,2 μMol/l fallen, das Injizieren von 0,5 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf wieder auf 0,2 μMol/l zu bringen.
Die Behandlung kann auch die periodische Verstärkung von Histamin-Spiegeln im Blutkreislauf umfassen, indem man 0,5 mg/Tag Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen in regulären Intervallen, wie z.B. 2-wöchig, verabreicht, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf über 0,2 μMol/l zu erhalten.
Wenn erwünscht, können 0,5 mg/Tag Histamin in einer pharmazeutisch annehmbaren Form auch subkutan während ca. 1 Woche vor dem Beginn der Behandlung mit IL-2 injiziert werden, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf mindestens 0,2 μMol/l zu erhöhen.
Kombination von Histamin und Interferon-α
Ein weiterer Verstärker der NK-Zellen-Cytotoxizität ist Interferon-α. Beispiel 5 beschreibt Behandlungsmethoden, in denen ein stabiler und zweckmäßiger Histamin-Spiegel erreicht wird, der die Aktivität von Interferon-α verstärkt.
BEISPIEL 5
0,5 mg/Tag Histamin in einer pharmazeutisch annehmbaren Form werden subkutan in einer sterilen Trägerlösung an Individuen injiziert, die Malignität aufweisen, oder bei denen ein primärer Tumor chirurgisch entfernt wurde. 1 Woche später wird, nachdem die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf sich auf mindestens 0,2 μMol/l erhöhten, die Verabreichung von Interferon-α begonnen. Interferon wird in Dosen von 50.000 E/kg/Tag in einer geeigneten Trägerlösung während 2 bis 6 Wochen verabreicht.
Das vorstehende Verfahren wird dreimal pro Woche wiederholt, oder sogar einige Male täglich, bis zu 24 Monate, bis eine objektive Rückbildung des Tumors beobachtet wird. Die Therapie mit Histamin, IL-2 und Interferon kann sogar nachdem eine partielle oder vollständige Reaktion beobachtet wurde, fortgesetzt werden. In Patienten mit vollständigen Reaktionen kann die Therapie mit längeren Intervallen zwischen den Zyklen durchgeführt werden.
Die Behandlung kann zusätzlich die periodische Kontrolle der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf umfassen und, wenn die zirkulierenden Histamin-Spiegel unter 0,2 μMol/l fallen, Injizieren von 0,5 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf wieder auf 0,2 μg/Mol zu bringen.
Die Behandlung kann auch das periodische Verstärken der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf durch Verabreichen von 0,5 mg/Tag Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen in regelmäßigen Intervallen, wie z.B. 2-wöchig, umfassen, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf oberhalb von 0,2 μMol/l zu erhalten.
Zusätzlich kann die Frequenz der Interferon-α-Verabreichung abhängig von der Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung und dem Erfolg der Behandlung variiert werden. Interferon kann z.B. dreimal pro Woche, oder sogar täglich, während eines Zeitraums von bis zu 24 Monaten verabreicht werden. Für einen Fachmann auf diesem Gebiet ist es geläufig, Interferon-Behandlungen zu variieren, um zweckmäßige Ergebnisse und Erleichterung des Patienten zu erzielen.
Das Beispiel 6 beschreibt Behandlungsmethoden, bei denen ein stabiler und zweckmäßiger Histamin-Spiegel erzielt wird, der die Aktivität von Interferon-α bei antiviralen Therapien verstärkt.
BEISPIEL 6
0,5 mg/Tag Histamin in einer pharmazeutisch annehmbaren Form werden subkutan zusammen mit Interferon-α an mit Hepatitis C infizierte Patienten injiziert. 0,5 bis 2 mg/Tag Histamin wird verabreicht, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf oberhalb 0,2 μMol/l zu halten. Interferon wird in Dosen von 50.000 E/kg/Tag in einer geeigneten Trägerlösung verabreicht.
Das vorstehende Verfahren wird dreimal pro Woche wiederholt, oder sogar einige Male täglich, bis zu 24 Monate lang, bis normalisierte Leberenzyme und eine Clearance von viraler RNA aus dem Serum beo bachtet werden. Die Therapie mit Histamin und Interferon kann sogar fortgesetzt werden, nachdem eine partielle oder vollständige Reaktion beobachtet wurde.
Die Behandlung kann zusätzlich die periodische Kontrolle der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf umfassen und, wenn die zirkulierenden Histamin-Spiegel unter 0,2 μMol/l abfallen, Injizieren von zusätzlich 0,5 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf wieder auf 0,2 μg/Mol zu bringen.
Die Behandlung kann auch das periodische Verstärken der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf durch Verabreichen von 0,5 bis 2,0 mg/Tag Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen in regelmäßigen Intervallen, wie z.B. 2-wöchig, umfassen, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf oberhalb von 0,2 μMol/l zu halten.
0,5 ml/Tag Histamin in einer pharmazeutisch annehmbaren Form können auch subkutan während ca. 1 Woche vor dem Beginn der Behandlung mit Interferon subkutan injiziert werden, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf mindestens 0,2 μMol/l zu erhöhen.
Zusätzlich kann die Häufigkeit der Interferon-α-Verabreichung abhängig von der Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung und dem Erfolg der Behandlung variiert werden. Interferon kann z.B. dreimal pro Woche, oder sogar täglich, während eines Zeitraums von bis zu 24 Monaten verabreicht werden. Ein Fachmann auf diesem Gebiet ist mit der Variation der Interferon-Behandlungen vertraut, um gute Resultate und eine Erleichterung des Patienten zu erhalten.
Kombination von Histamin, IL-2 und Interferon-α
Zweckmäßige stabile Histamin-Spiegel im Blutkreislauf können auch zusammen mit Behandlungen, die verschiedene Verstärker der NK-Zellen-Cytotoxizität umfassen, angewendet werden. Beispiel 7 beschreibt, wie solche Behandlungen durchzuführen sind.
BEISPIEL 7
Individuen mit Malignität oder viraler Infektion, wie z.B. Hepatitis B, Hepatitis C, Human-Immunodeficiency-Virus (HIV), menschlichem Papilloma-Virus (HPV) oder Herpes simplex-Virus (HSV), Typ 1 oder 2, wird menschliches rekombinantes IL-2 (Proleukin, Eurocetus) durch kontinuierliche Infusion von 27 μg/kg/Tag an den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 12 verabreicht. Zusätzlich erhalten die Individuen auch eine tägliche Dosis von 6 × 10⁶ E Interferon-α durch subkutane Injektion und 0,5 bis 2,0 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin. Histamin wird während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen verabreicht, bis die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf einen Wert von über 0,2 μMol/l erreichen.
Das obige Verfahren wird alle 4 bis 6 Wochen wiederholt, bis eine objektive Rückbildung des Tumors beobachtet wird, oder bis eine Verbesserung der viralen Infektion auftritt. Die Therapie kann sogar fortgesetzt werden, nachdem eine partielle oder vollständige Reaktion beobachtet wurde. In Patienten mit vollständiger Reaktion kann die Therapie mit längeren Intervallen zwischen den Zyklen durchgeführt werden.
Die Behandlung kann zusätzlich die periodische Kontrolle der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf umfassen, und, wenn die zirkulierenden Histamin-Spiegel unter 0,2 μMol/l fallen, das Injizieren von 0,5 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf wieder auf über 0,2 μg/Mol zu bringen.
Die Behandlung kann auch das periodische Verstärken der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf durch Verabreichen von Histamin in regelmäßigen Intervallen, wie z.B. täglich, 2-wöchig oder wöchentlich, umfassen.
Histamin in einer pharmazeutisch annehmbaren Form, wie z.B. als sterile Trägerlösung, kann subkutan mit 0,5 bis 1,0 mg/Injektion ein- bis viermal am Tag, während 1 Woche vor dem Beginn der Behandlung mit IL-2 und Interferon subkutan injiziert werden, um den Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf mindestens 0,2 μMol/l zu erhöhen.
Zusätzlich kann die Häufigkeit der Interferon-α-Verabreichung abhängig von der Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung und dem Erfolg der Behandlung variiert werden. Interferon kann z.B. dreimal pro Woche, oder sogar täglich, während eines Zeitraums von bis zu 24 Monaten verabreicht werden. Ein Fachmann auf diesem Gebiet ist damit vertraut, die Interferon-Behandlungen zu variieren, um gute Ergebnisse und eine Erleichterung des Patienten zu erzielen.
Kombination von Histamin und chemotherapeutischen Mitteln
Histamin kann auch in Verbindung mit chemotherapeutischen Mitteln verwendet werden. Typischerweise sinken die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf während einer Chemotherapie. Niedrige zirkulierende Histamin-Spiegel können zu einer Suppression der NK-Zellen-Cytotoxizität durch Monozyten führen. Diese Monozyten-vermittelte Suppression kann durch Verabreichung von Histamin vor, während, nach oder über die gesamte Chemotherapie eliminiert werden, um die zirkulierenden Histamin-Spiegel wieder auf normale Werte zu bringen.
Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Wiederherstellung von Histamin-Spiegeln im Blutkreislauf auf normale Werte in Verbindung mit chemotherapeutischen Mitteln. Zusätzlich kann die Behandlung auch die Verabreichung von IL-2 und/oder Interferon-α umfassen.
Repräsentative Verbindungen, die in der Krebstherapie verwendet werden, umfassen Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan, Estramustin, Iphosphamid, Prednimustin, Busulphan, Tiottepa, Carmustin, Lomustin, Methotrexat, Azathioprin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluoruracil, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Etoposid, Teniposid, Dactinomucin, Doxorubin, Dunorubicin, Epirubicin, Bleomycin, Nitromycin, Cisplatin, Carboplatin, Procarbazin, Amacrin, Mitoxantron, Tamoxifen, Nilutamid und Aminoglutemid. Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen gegen Malignome sind allgemein bekannt. Zusätzlich können auch andere Verbindungen zur Krebstherapie in der erfindungsgemäßen Erfindung verwendet werden.
Malignome, gegen die sich die Behandlung richtet, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, primäre und metastatische maligne Tumorerkrankungen, hämatologische Malignome, wie z.B. akute und chronische myeoloische Leukämie, akute und chronische lymphatische Leukämie, multiples Myelom, Wal denström-Krankheit, Haarzellen-Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Polycytämia vera und essentielle Thrombocytose.
Wie vorstehend beschrieben, erwies sich Histamin + IL-2 als wirksame Kombination mit traditionellen chemotherapeutischen Methoden bei der Behandlung von akuter myeloischer Leukämie (Brune und Hellstrand, Br. J. Haemotology, März 1996)). Verfahren zur Verwendung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit chemotherapeutischen Mitteln und IL-2 sind in Beispiel 8 angegeben. Es ist verständlich, dass gute stabile Spiegel von zirkulierendem Histamin auch bei Behandlungen verwendet werden können, die nur chemotherapeutische Mittel verwenden.
BEISPIEL 8
Individuen mit AML in erster, zweiter, nachfolgender oder vollständiger Remission werden in 21-tägigem Verlauf mit IL-2 (35 bis 50 μg (Äquivalent zu 6,3 bis 9 × 10⁵ (IE) s.c. zweimal am Tag) wiederholt mit 6-wöchigen Aussetzzeiten kontinuierlich bis zum Rückfall, behandelt. Im Zyklus #1 erhalten Patienten eine 3-wöchige Chemotherapie mit niedriger Dosis, die aus 16 mg/m²/Tag Cytarabin und 40 mg/Tag Thioguanin besteht. Danach werden die Patienten subkutan mit 0,5 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin während eines Zeitraums von 1 Woche injiziert, um das zirkulierende Histamin auf einen stabilen günstigen Wert oberhalb von 0,2 μMol/l zu verstärken. Danach erhalten die Patienten 100 μg Interleukin-2/Tag während 3 Wochen. Die zirkulierenden Histamin-Spiegel werden auf zweckmäßige Werte durch Verabreichen von 0,5 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin während der zweiten Woche dieses Zeitraums erhöht. Danach können die Individuen 1 bis 6 Wochen lang ausruhen.
Nach der Ruheperiode am Ende des ersten Zyklus wird der Zyklus #2 begonnen. 0,5 mg/Injektion einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin in einer sterilen Trägerlösung werden zweimal am Tag subkutan injiziert, bis Histamin-Spiegel im Blutkreislauf von mindestens 0,2 μMol/l erreicht sind. Cytarabin (16 mg/m²/Tag s.c.) und Thioguanin (40 mg/Tag oral) werden 21 Tage lang (oder bis die Plättchenzählung 50 × 10⁹/l beträgt) verabreicht. In der mittleren Woche erhalten die Patienten 0,5 mg/Injektion einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin zweimal pro Tag, um das zirkulierende Histamin auf einen zweckmäßigen Wert zu verstärken. Am Ende der 3-wöchigen Chemotherapiebehandlung erhalten die Patienten 0,5 mg/Injektion einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin während 1 Woche zweimal am Tag. Danach erhalten die Patienten 100 μg/Tag Interleukin-2 während 3 Wochen. Die zirkulierenden Histaminwerte sind in der mittleren Woche der 3-wöchigen IL-2-Behandlung, wie vorstehend beschrieben, erhöht. Die Patienten können nun 2 bis 6 Wochen ausruhen.
Danach wird der Zyklus #3 begonnen. Zyklus #3 ist identisch mit Zyklus #2.
Alternativ können die zirkulierenden Histamin-Spiegel während des obigen Verfahrens periodisch kontrolliert werden, und Histamin kann verabreicht werden, wann immer die zirkulierenden Werte unter einen wünschenswerten Wert sinken, um einen zweckmäßigen Blut-Histaminwert von über 0,2 μMol/l aufrechtzuerhalten. Zusätzlich kann ein Histamin in regelmäßigen Intervallen während der Behandlung verabreicht werden, um zweckmäßige zirkulierende Spiegel aufrechtzuerhalten. Eine andere Alternative ist die Bereitstellung von Histamin in Depot-Form oder in Form einer kontrollierten Abgabe.
BEISPIEL 9
Individuen mit niedrigen Histamin-Spiegeln im Blutkreislauf (d.h. 0,2 μMol oder weniger), die z.B. mit einem Malignom oder einer Virusinfektion, wie z.B. Hepatitis B, Hepatitis C, Human-Immunodeficiency-Virus (HIV), menschlichem Papilloma-Virus (HPV) oder Herpes simplex-Virus (HSV), Typ 1 oder 2, behaftet sind, werden 0,2 bis 2,0 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin verabreicht. Histamin wird während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen verabreicht, bis die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf einen Wert von über 0,2 μMol/l erreichen.
Das obige Verfahren wird alle 4 bis 6 Wochen wiederholt, bis eine objektive Rückbildung des Tumors beobachtet wird, oder bis eine Verbesserung der Virusinfektion auftritt. Die Therapie kann sogar fortgesetzt werden, nachdem eine partielle oder vollständige Reaktion beobachtet wurde. In Patienten mit vollständiger Reaktion kann die Therapie mit längeren Intervallen zwischen den Zyklen durchgeführt werden.
Die Behandlung kann zusätzlich die periodische Kontrolle der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf umfassen, und, wenn die zirkulierenden Histamin-Spiegel unter 0,2 μMol/l fallen, das Injizieren von 0,2 bis 2,0 mg/Tag einer pharmazeutisch annehmbaren Form von Histamin während eines Zeitraums von 1 bis 2 Wochen, um die Histamin-Spiegel im Blutkreislauf wieder auf über 0,2 μg/Mol zu bringen.
Die Behandlung kann auch das periodische Verstärken der Histamin-Spiegel im Blutkreislauf durch Verabreichen von Histamin in regelmäßigen Intervallen, wie z.B. täglich, 2-wöchig oder wöchentlich, umfassen.
Histamin in einer pharmazeutisch annehmbaren Form, wie z.B. als sterile Trägerlösung, kann subkutan mit 0,5 bis 1,0 mg/Injektion ein- bis viermal am Tag injiziert werden, um den Histamin-Spiegel im Blutkreislauf auf mindestens 0,2 μMol/l zu erhöhen.
Optimierung der Histamin-Abgabe
Träger für eine kontrollierte Abgabe sind für einen Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet allgemein bekannt. Die Technologie und die Produkte auf diesem Gebiet werden variabel bezeichnet als solche mit kontrollierter Freisetzung, verzögerter Freisetzung, verlängerter Wirkung, Depot-Wirkung, Behälterwirkung, verzögerter Wirkung, verzögerter Freisetzung und zeitbestimmter Freisetzung; die Worte „kontrollierte Abgabe", wie sie hier verwendet werden, sollen jede der vorstehenden Technologien umfassen.
Es sind zahlreiche Träger für kontrollierte Abgabe bekannt, einschließlich von biologisch abbaubaren oder biologisch erodierbaren Polymeren, wie z.B. Polymilchsäure, Polyglykolsäure und regeneriertes Collagen. Bekannte Abgabeformen für eine kontrollierte Freisetzung umfassen Tabletten, Kapseln, Gele, Mikrokugeln, Liposome, Okulareinlagen, Minipumpen und andere Infusionsmittel, wie z.B. Pumpen und Spritzen. Implantierbare oder injizierbare Polymer-Matrices und transdermale Formulierungen, von denen die Wirkstoffe langsam freigesetzt werden, sind ebenfalls allgemein bekannt und können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Geeignete Infusionsmittel umfassen Spitzenpumpen, Autoinjektor-Systeme und Minipumpen. Beispielhafte Mittel umfassen Ambulatory Infusion Pump Drive, Modell 30, erhältlich von Microject Corp., Salt Lake City, Utah, und Baxa Syringe Infuser, erhältlich von Baxa Corporation, Englewood, Colorado. Jedes Mittel, das zur Abgabe von Histamin in der nachstehend beschriebenen Weise fähig ist, kann in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
Die Infusionsmittel weisen vorzugsweise eine wirksame Menge an Histamin, Histamindihydrochlorid, Histaminphosphat, Serotonin, 5HT-Agonisten, H₂-Rezeptor-Agonisten oder einer Substanz auf, die die Freisetzung einer wirksamen therapeutischen Menge von darin enthaltenem endogenen Histamin induziert. Das Mittel kann vor der Herstellung mit der gewünschten Substanz versehen werden, oder das Mittel kann mit der Substanz unmittelbar vor der Verwendung gefüllt werden. Vorgefüllte Infusionspumpen und Spritzenpumpen sind für einen Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Die Wirksubstanz kann Teil einer Formulierung sein, die, wenn erwünscht, einen Träger für eine kontrollierte Freisetzung umfasst. Zusammen mit dem Mittel kann eine Kontrolleinrichtung verwendet werden, um die Rate der Verabreichung und die Menge der zu verabreichenden Substanz zu steuern. Die Kontrolleinrichtung kann mit dem Mittel integriert sein, oder sie kann eine getrennte Einheit darstellen. Sie kann während der Herstellung voreingestellt werden, oder durch den Anwender kurz vor der Verwendung eingestellt werden. Solche Kontrolleinrichtungen und ihre Anwendung mit Infusionsmitteln sind für einen Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt.
Orale Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung sind ebenfalls allgemein bekannt. Der Wirkstoff wird in eine lösliche oder erodierbare Matrix eingearbeitet. Hydrophile Gummisubstanzen, wie z.B. Hydroxymethylcellulose, werden üblicherweise verwendet. Ein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Calciumstearat, kann als Hilfsmittel im Tablettierverfahren verwendet werden.
Für den Zweck einer parenteralen Verabreichung kann Histamin oder Verbindungen, die eine endogene Histamin-Freisetzung induzieren, mit destilliertem Wasser, vorzugsweise mit einem geeigneten pH-Wert gepuffert und mit einer geeigneten (z.B. isotonischen) Salzkonzentration, kombiniert werden. Histamin-Formulierungen können als Flüssigkeit oder als Pulver bereitgestellt werden, das vor der Anwendung rekonstituiert wird. Sie können als vorgepackte Ampullen, Spritzen oder Injektionssysteme zur Verfügung gestellt werden.
Histamin kann auch in mit Septum versiegelten Fläschchen in Volumina von ca. 3 bis 50 ml zur Verabreichung an ein Individuum, das erhöhte Histamin-Spiegel im Blutkreislauf benötigt, bereitgestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Fläschchen ein Volumen von 3, 5, 6, 8, 10 und 20 ml. Die Fläschchen sind vorzugsweise steril. Die Fläschchen können gegebenenfalls ein isotonisches Trägermedium und/oder ein Konservierungsmittel enthalten. Irgendeine gewünschte Histaminmenge kann verwendet werden, um eine gewünschte Endkonzentration an Histamin zu ergeben. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Histamin-Konzentration zwischen ca. 0,01 und 100 mg/ml. Besonders bevorzugt liegt die Histamin-Konzentration zwischen 0,1 und 50 mg/ml. Insbesondere liegt die Histamin-Konzentration zwischen ca. 1 und 10 mg/ml. Am unteren Ende des Volumenbereichs ist es bevorzugt, dass individuelle Dosen verabreicht werden, während es am oberen Ende bevorzugt ist, dass multiple Dosen verabreicht werden.
Präparate zur kontrollierten Freisetzung können unter Verwendung von Polymeren erzielt werden, um das Histamin zu komplexieren oder zu absorbieren. Die kontrollierte Abgabe kann durch Auswahl geeigneter Makromoleküle, wie z.B. Polyester, Polyaminosäuren, Polyvinylpyrrolidon, Ethylenvinylacetat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Protaminsulfat, erreicht werden, und die Konzentration dieser Makromoleküle sowie die Methoden des Einbaus werden zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs entsprechend ausgewählt.
Hydrogele, worin die Histaminverbindung in einem wässerigen Bestandteil zur graduellen Freisetzung im Laufe der Zeit gelöst ist, können hergestellt werden durch Copolymerisieren von hydrophilen monoolefinischen Monomeren, wie z.B. Ethylenglykolmethacrylat. Matrix-Mittel, worin das Histamin in einer Matrix eines Trägermaterials dispergiert ist, können verwendet werden. Der Träger kann porös, nicht porös, fest, halbfest, permeabel oder nicht permeabel sein. Alternativ kann ein Mittel verwendet werden, das ein zentrales Reservoir von Histamin aufweist, das von einer Geschwindigkeits-kontrollierenden Membran umgeben ist, um die Freisetzung von Histamin zu kontrollieren. Geschwindigkeits-kontrollierende Membranen umfassen Ethylen/Vinylacetat-Copolymer oder Butylenterephthalat/Polytetramethylenetherterephthalat. Die Verwendung von Siliconkautschuk-Depotmitteln wird ebenfalls umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform können auch transdermale Pflaster, stationäre Behälter, die zwischen einer undurchlässigen Unterlage und einer Membranfläche sandwichartig vorhanden sind, und transdermale Formulierungen ebenfalls verwendet werden, um Histamin und Histamin-Agonisten abzugeben. Transdermale Verabreichungssysteme sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Okklusive transdermale Pflaster zur Verabreichung eines Wirkstoffs an die Haut oder Schleimhaut werden in den US-Patenten 4 573 996, 4 597 961 und 4 839 174 beschrieben. Eine Art eines transdermalen Pflasters ist eine Polymer-Matrix, in der der Wirkstoff gelöst ist, und durch welche der Wirkstoff zur Haut diffundiert. Solche transdermale Pflaster werden in den US-Patenten 4 839 174, 4 908 213 und 4 943 435 beschrieben.
Vorhandene transdermale Pflastersysteme sind so ausgestaltet, um kleinere Dosen während eines längeren Zeitraums, bis zu Tagen oder Wochen, abzugeben, während die vorliegende Erfindung spezifisch eine wirksame Dosis an Histamin in einem Bereich von zwischen 2 und 60 Minuten, abhängig von der Dosis, abgibt, wobei eine bevorzugte Dosis innerhalb von ca. 30 Minuten abgegeben wird. Diese Pflaster ermöglichen eine rasche und kontrollierte Abgabe von Histamin. Eine die Geschwindigkeit kontrollierende äußere mikroporöse Membran oder in einer Siliconpolymermatrix dispergierte Histamin-Mikrotaschen können verwendet werden, um die Abgaberate zu steuern. Solche Abgaberaten-kontrollierende Mittel werden im US-Patent 5 676 969 beschrieben. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das Histamin aus dem Pflaster in die Haut des Patienten in ca. 30 Minuten oder weniger freigesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Histamin vom Pflaster mit einer Rate zwischen 0,025 und 0,3 mg pro Minute für eine Dosis von zwischen 0,2 und 3 mg pro Pflaster freigesetzt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das Pflaster zwischen 0,7 und 1,5 mg. Diese transdermalen Pflaster und Formulierungen können mit oder ohne Verwendung eines Penetrationsverstärkers, wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Kombinationen von Sucrosefettsäureester mit einem Sulfoxid oder einem Phosphoroxid, Eugenol oder Azon, verwendet werden. Die Verwendung elektrolytischer transdermaler Pflaster liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Elektrolytische transdermale Pflaster werden in den US-Patenten 5 474 527, 5 336 168 und 5 328 454 beschrieben.
Eine andere mögliche Methode zur Kontrolle der Freisetzung von Histamin ist es, das Histamin in Teilchen eines polymeren Materials, wie z.B. Polyester, Polyaminosäuren, Hydrogele, Polymilchsäure oder Ethylenvinylacetat-Copolymere, einzubauen.
Alternativ ist es anstelle des Einbaus von Histamin in diese polymeren Teilchen möglich, das Histamin in Mikrokapseln einzuschließen, die z.B. durch Koazervationsverfahren oder durch Grenzflächenpolymerisation hergestellt wurden, z.B. Hydroxymethylcellulose- bzw. Gelatine-Mikrokapseln, oder in kolloiden Arzneistoffabgabesystemen, z.B. Liposomen, Albumin-Mikrokapseln, Mikroemulsionen, Nanopartikeln und Nanokapseln, oder in Makroemulsionen. Eine solche Technologie ist für einen Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannt.
Vorzugsweise wird das Histamin mit einer Rate von 0,025 bis 0,2 mg/min injiziert, infundiert oder in den Patienten freigesetzt. Eine Rate von ca. 0,1 mg/min ist bevorzugt. Das Histamin wird vorzugsweise während eines Zeitraums im Bereich von ca. 1, 3 oder 5 bis ca. 30 Minuten, wobei eine obere Grenze von ca. 20 Minuten bevorzugt ist, so abgegeben, dass die gesamte tägliche Erwachsenendosis an Histamin im Bereich von zwischen 0,4 bis 10,0 mg liegt, wobei 0,5 bis 2,0 mg bevorzugt sind. Es wurde gefunden, dass Histamin, das über längere Zeiträume, d.h. länger als ca. 30 Minuten, abgegeben wurde, zu einer geringeren oder fehlenden Wirksamkeit führen kann, während eine rasche Verabreichung während weniger als 1 bis 3 Minuten verstärkte und ernsthafte Nebenwirkungen hervorrufen kann, die einen anaphylaktischen Schock, Herzversagen, Bronchospasmus, verstärktes Flushing (Hitzewallungen), Unwohlsein, erhöhte Herz- und Atemfrequenz, Blutunterdruck und schwere Kopfschmerzen verursachen kann.
Die Verabreichung jeder Histamin-Dosis kann von einmal am Tag bis zu ca. viermal am Tag erfolgen, wobei zweimal am Tag bevorzugt ist. Die Verabreichung kann subkutan, intravenös, intramuskulär, intraokular, oral, transdermal, intranasal oder rektal erfolgen und kann eine direkte hypodermische oder andere Injektion oder Infusion sein, oder kann durch einen kontrollierten Freisetzungsmechanismus der vorstehend beschriebenen Art vermittelt werden. Ein Träger für eine kontrollierte Freisetzung oder ein Infusionsmittel, das zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an Histamin während eines Zeitraums im Bereich von 1 bis 30 Minuten fähig ist, kann verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die intranasale Verabreichung durch Verwendung einer Lösung von Histamin in einem Sprühapparat oder Zerstäuber durchgeführt, um einen feinen Nebel zu erzeugen, der in die Nasenlöcher eingeführt wird. Für eine rektale Abgabe wird Histamin unter Verwendung allgemein bekannter Methoden zu einem Suppositorium formuliert.
Zusätzlich zu Histamin, Histamindihydrochlorid, Histaminphosphat, anderen Histaminsalzen, Estern, gleichwertigen Stoffen, Prodrugs und H₂-Rezeptor-Agonisten sind auch die Verwendung von Serotonin, 5HT-Agonisten und Verbindungen, die eine Freisetzung von Histamin aus dem eigenen Gewebe des Patienten induzieren, ebenfalls vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst. Retinolsäure, andere Retinoide, wie z.B. 9-cis-Retinolsäure und All-trans-retinolsäure, IL-3 und ingestierbare Allergene sind Verbindungen, von denen es bekannt ist, dass sie die Freisetzung von endogenem Histamin induzieren.
Diese Verbindungen können dem Patienten auf oralem, intravenösem, intramuskulärem, subkutanem oder anderem bewährten Weg verabreicht werden. Die Rate der Verabreichung sollte jedoch zu einer Freisetzung von endogenem Histamin im Bereich von 0,05 bis 2,0 mg/min führen.
Die Verabreichung jeder Dosis einer Verbindung, die eine Histamin-Freisetzung induziert, kann einmal pro Tag bis zu ca. viermal pro Tag erfolgen, wobei zweimal am Tag bevorzugt ist. Die Verabreichung kann subkutan, intravenös, intramuskulär, intraokular, oral oder transdermal sein, und kann einen kontrollierten Abgabemechanismus der vorstehend beschriebenen Art umfassen. Jeder Träger zur kontrollierten Freisetzung, der dazu fähig ist, eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung abzugeben, die eine Histamin-Freisetzung während eines Zeitraums im Bereich von ca. 1 bis ca. 30 Minuten induziert, kann verwendet werden.

Claims

Verwendung von Histamin bei der Herstellung eines transdermalen Pflasters zur Behandlung eines Individuums mit Histamin-Mangel, das erhöhte Histamin-Spiegel im Blutkreislauf benötigt, wobei das transdermale Pflaster eine wirksame Menge einer pharmazeutischen annehmbaren Form von Histamin, gelöst in einer polymeren Matrix, aufweist, und worin das transdermale Pflaster Histamin während eines Zeitraums abgibt, der ausreicht, um stabile Histamin-Spiegel im Blutkreislauf in diesem Individuum zu erhalten.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Histamin über das transdermale Pflaster mit einer Rate von 0,025 bis 0,3 mg/Minute abgegeben wird.
Verwendung nach Anspruch 2, worin das Histamin über das transdermale Pflaster mit einer Rate von ca. 0,1 mg/Minute angegeben wird.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Histamin über das transdermale Pflaster über einen Zeitraum zwischen 1 und 60 Minuten abgegeben wird.
Verwendung nach Anspruch 4, worin das Histamin über das transdermale Pflaster über einen Zeitraum zwischen 1 und 30 Minuten abgegeben wird.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Histamin über das transdermale Pflaster in einer täglichen Gesamtdosis von zwischen 0,4 und 10 mg abgegeben wird.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Histamin über das transdermale Pflaster in einer täglichen Gesamtdosis von zwischen 0,2 und 2 mg abgegeben wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Individuum mit Histamin-Mangel gegen Krebs oder Infektionskrankheiten mit Histamin und einem zusätzlichen Mittel behandelt wird, das ausgewählt ist aus Mitteln, die die proliferative und/oder cytotoxische Aktivität von natürlichen Killer(NK)-Zellen und cytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) auf synergistische Weise mit Histamin stimulieren, chemotherapeutischen Mitteln, antiviralen Mitteln, Vakzina und antibiotischen Mitteln.