DE69333321T3 - Verwendung eines Consensus-Interferons zur Reduzierung der Nebeneffekte in der Interferon Behandlung von viralen Hepatiten. - Google Patents

Verwendung eines Consensus-Interferons zur Reduzierung der Nebeneffekte in der Interferon Behandlung von viralen Hepatiten. Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung, die in den Ansprüchen definiert ist, betrifft die Verwendung eines Consensus-Humanleukozyten-Interferons zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Interferone sind eine Unterklasse von Cytokinen, die sowohl antivirale als auch antiproliferative Aktivität zeigen. Auf der Grundlage biochemischer und immunologischer Eigenschaften werden Human-Interferone in drei Klassen eingruppiert: Interferon-Alpha (Leukozyt), Interferon-Beta (Fibroblast) und Interferon-Gamma (Immun). Wenigstens 14 Alpha-Interferone (eingruppiert in die Untertypen A bis H), die unterschiedliche Aminosäuresequenzen aufweisen, sind durch Isolieren und Sequenzieren von DNA, die diese Polypeptide kodiert, identifiziert worden. Alpha-Interferone haben Mittel aufgrund ihrer Antivirus- und Antitumorwachstums-Inhibition beträchtliche Aufmerksamkeit als potentielle therapeutische erfahren.
  • Die Reinigung von Interferon aus Humanleukozyten, isoliert aus der Leukozyten- und Thrombozytenschichtfraktion von Vollblut, ist beschrieben in U.S.-Patent Nr. 4,503,035 . Humanleukozyten-Interferon, das auf diese Weise hergestellt ist, enthält eine Mischung unterschiedlicher Humanleukozyten-Interferon-Aminosäuresequenzen. Das gereinigte Material hat eine spezifische Aktivität von 0,9 × 108–4 × 108 Einheiten/mg Protein, wenn getestet auf der MDBK-Rinderzelllinie, und von 2 × 106–7,6 × 108 Einheiten/mg Protein, wenn getestet auf der Ag-1732-Humanzelllinie. Der Test auf Inhibition des zytopathischen Effekts, der verwendet wird, um antivirale Aktivität von Interferon zu bestimmen, ist offenbart in U.S.-Patent Nr. 4,241,174 . Die gemessene Interferon-Aktivität wurde gegen einen Referenzstandard für Humanleukozyten-Interferon kalibriert, der zur Verfügung gestellt wurde von den National Institutes of Health.
  • Die Konstruktion von rekombinanten DNA-Plasmiden, die Sequenzen enthalten, die wenigstens einen Teil von Humanleukozyten-Interferon kodieren, und die Expression in E. coli eines Polypeptids mit immunologischer oder biologischer Aktivität von Humanleukozyten-Interferon ist offenbart in U.S.-Patent Nr. 4,530,901 .
  • Die Konstruktion von hybriden Alpha-Inerferon-Genen, die Kombinationen von unterschiedlichen Untertyp-Sequenzen enthalten (z. B. A und D, A und B und A und F), ist offenbart in den U.S.-Patenten Nm. 4,414,150 , 4,456,748 und 4,678,751 .
  • U.S.-Patente Nrn. 4,695,623 und 4,897,471 offenbaren neuartige Humanleukozyten-Interferon-Polypeptide mit Aminosäuresequenzen, die übliche oder vorherrschende Aminosäuren einschließen, zu finden an jeder Position unter natürlich vorkommenden Alpha-Interferon-Untertyp-Polypeptiden, und diese werden als Consensus-Humanleukozyten-Interferon (IFN-con) bezeichnet. Die offenbarten IFN-con-Aminosäuresequenzen werden mit IFN-con1, IFN-con2 und IFN-con3 bezeichnet. Die Herstellung von künstlich hergestellten Genen, die IFN-con kodieren, und die Expression besagter Gene in E. coli sind ebenfalls offenbart.
  • Eine Reinigung von IFN-con1, produziert in E. coli, ist beschrieben in Klein et al. (J. Chromatog. 454, 205–215 (1988)). Es wird berichtet, dass IFN-con1, das auf diese Weise gereinigt ist, eine spezifische Aktivität von 3 × 109 Einheiten/mg Protein besitzt, gemessen im Test auf Inhibition des zytopathischen Effekts unter Verwendung der T98G-Humanzelllinie (Fish et al., J. Interferon Res. 9, 97–114 (1989)). Gereinigtes IFN-con1 umfasst drei Isoformen, wie bestimmt durch isoelektrisches Fokussieren, die identifiziert worden sind als Methionyl-IFN-con1, Desmethionyl-IFN-con1 und Desmethionyl-IFN-con1, mit einem durch eine Acetyl-Gruppe blockierten N-Terminus. (Klein et al. Arch. Biochem. Biophys. 276, 531–537 (1990)).
  • Alpha-Interferon befindet sich gegenwärtig in den Vereinigten Staaten und anderen Ländern im Zulassungsverfahren zur Behandlung von Haarzellleukämie, venerischen Warzen, Kaposi-Sarkom (einer Krebserkrankung, die üblicherweise Patienten befällt, die an erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) leiden) und chronischer Nicht-A,Nicht-B-Hepatitis. Zwei Varianten von Alpha-Interferon haben die Zulassung erhalten für therapeutische Verwendung: Interferon-Alpha-2a, vermarktet unter dem Markennamen Roferon®-A, und Interferon-Alpha-2b, vermarktet unter dem Markennamen INTRON® A. Die Aminosäuresequenzen von Roferon®-A und INTRON® A unterscheiden sich in einer einzigen Position, sind ansonsten aber identisch mit der Aminosäuresequenz von Alpha-Interferon Untertyp 2 (Untertyp A).
  • Zusätzlich zu den angegebenen Indikationen wird Alpha-Interferon, allein oder zusammen mit Chemotherapeutika, bei einer Vielzahl von anderen Zellproliferationserkrankungen verwendet oder evaluiert, einschließlich chronischer myelogener Leukämie, multiplem Myelom, oberflächlichem Blasenkrebs, Hautkrebserkrankungen (Basalzellkarzinom und malignem Melanom), Nierenzellkarzinom, Eierstockkrebs, langsam wachsendem lymphozytischem und kutanem T-Zell-Lymphom und Gliom. Alpha-Interferon kann wirksam sein in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zur Behandlung von soliden Tumoren, die aus Lungen-, Dickdarm-, Mastdarm- und Brustkrebs stammen (siehe Rosenberg et al. ”Principles and Applications of Biologic Therapy” in Cancer: Principles and Practices of Oncology, 3rd, Devita et al., Hrg. S. 301–547 (1989), Balmer DICP, Ann Pharmacother 24, 761–768 (1990)).
  • Es ist bekannt, dass Alpha-Interferone eine Vielzahl von Zellfunktionen beeinflussen, einschließlich DNA-Replikation und RNA- und Protein-Synthese sowohl in normalen als auch abnormen Zellen. So sind die zytotoxischen Effekte von Interferon nicht beschränkt auf Tumor- oder Virus-infizierte Zellen, sondern werden auch ebenso manifestiert in normalen, gesunden Zellen. Als ein Ergebnis treten während der Interferon-Therapie unerwünschte Nebenwirkungen auf, insbesondere wenn hohe Dosen erforderlich sind. Die Verabreichung von Interferon kann zu Myelosuppression führen, was zu verringerten Spiegeln an roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen und Thrombozyten führt. Höhere Dosen von Interferon führen üblicherweise zu grippeähnlichen Symptomen (z. B. Fieber, Ermüdung, Kopfschmerzen und Schüttelfrost), gastrointestinalen Erkrankungen (z. B. Anorexie, Übelkeit und Diarrhöe), Schwindeligkeit und Husten. Es wäre nützlich, die unerwünschten Nebenwirkungen der Interferon-Therapie zu vermindern oder zu eliminieren, ohne die therapeutischen Vorteile einer solchen Therapie zu verringern.
  • Daher ist eine Aufgabe dieser Erfindung, therapeutische Mittel zur Behandlung von Zuständen bereitzustellen, die auf eine Behandlung mit einem Interferon ansprechen, wobei die unerwünschten Nebenwirkungen, die normalerweise mit Alpha-Interferon-Behandlung assoziiert sind, signifikant verringert werden, verglichen mit gegenwärtig praktizierten Handlungsregimes, oder vollständig eliminiert werden. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, erhöhten therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Erkrankungen mit Interferon zu erreichen, verglichen mit gegenwärtig praktizierten Regimes, mit im wesentlichen keinem entsprechenden Anstieg in der Häufigkeit oder Schwere von unerwünschten Nebenwirkungen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung ist die Verwendung eine Consensus-Humanleukozyten-Interferons, das ausgewählt ist aus IFN-con1, IFN-con2 und IFN-con3, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einem Zustand, der mit einem Interferon behandelbar ist, während eine oder mehrere Nebenwirkungen, die mit Interferon-Verabreichung assoziiert sind, reduziert oder eliminiert werden, wobei der Zustand Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C oder Hepatitis Delta ist. Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass IFN-con nicht denselben Grad an Nebenwirkungen bei Patienten bewirkt, wie dies Alpha-Interferone tun.
  • Mit IFN-con behandelbare virale Erkrankungen sind Hepatitis A, Hepatitis C, Hepatitis B und Hepatitis Delta.
  • Obgleich es bereits anerkannt worden ist, dass die obigen Erkrankungen mit Alpha-Interferon behandelt werden können, haben Nebenwirkungen, die eine solche Behandlung begleiten, die Nützlichkeit einer solchen Behandlung insgesamt beschränkt. In einigen Fällen haben Nebenwirkungen, die Alpha-Interferon-Behandlung begleiten, eine Behandlung unter Verwendung von Alpha-Interferon praktisch ausgeschlossen. So können, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, Zustände, die mit IFN-con behandelt werden können, diejenigen Zustände einschließen, in denen Alpha-Interferon-Behandlung eine gewisse Wirksamkeit zeigt, die aber nicht mit bekannten Interferonen behandelbar sein könnten, weil die negativen Nebenwirkungen die Vorteile der Behandlung überkompensieren. Es ist nunmehr entdeckt und hierin offenbart worden, dass eine Behandlung mit nicht natürlich vorkommendem Interferon, ausgewählt aus Consensus-Humanleukozyten-Interferonen (IFN-con), zu wesentlich verringerten oder eliminierten Nebenwirkungen führt, verglichen mit einer Behandlung mit Alpha-Interferon. Es wird erwartet, dass die Verringerung oder Eliminierung von Nebenwirkungen ungeachtet der zu behandelnden Erkrankung belegt werden kann. Die Verringerung oder Eliminierung von Nebenwirkungen, die für IFN-con entdeckt worden ist, konnte auf der Grundlagen der im Stand der Technik berichteten Ergebnisse nicht vorhergesagt werden. Die tatsächlichen klinischen Ergebnisse, die hierin vorgelegt werden, belegen nicht nur deutlich, dass IFN-con verringerte oder nicht-existierende Nebenwirkungen beim selben Dosisniveau wie Alpha-Interferon bewirkt, sondern dass 3- bis 5-mal mehr IFN-con verabreicht werden kann, ohne dosisbeschränkende Nebenwirkungen hervorzurufen.
  • Zusätzlich ist unten gezeigt worden, dass IFN-con ähnliche oder höhere Aktivität besitzt als INTRON® A bei den oben beschriebene Indikationen. Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von IFN-con führt zu schnellerer oder umfassenderer Behandlung einer zellulären proliferativen Erkrankung, verglichen mit gegenwärtig praktizierten Verfahren, wobei kein entsprechender Anstieg der Häufigkeit oder Schwere von assoziierten oder unerwünschten Nebenwirkungen auftritt. Zusätzlich kann eine therapeutisch wirksame Menge von IFN-con niedriger sein als die Menge eines Interferons, die in gegenwärtig praktizierten Regimes verwendet wird. Als ein Ergebnis ergibt eine verminderte Dosis IFN-con in einigen Fällen denselben therapeutischen Nutzen wie höhere Dosen anderer Interferone, aber mit einer Verringerung oder Eliminierung von unerwünschten Nebenwirkungen, die mit gegenwärtig praktizierter Interferon-Therapie assoziiert sind.
  • IFN-con ist ein nicht natürlich vorkommendes Polypeptid mit antiproliferativer Aktivität. IFN-con ist ein Polypeptid mit der Aminosäuresequenz von IFN-con1, IFN-con2 oder IFN-con3. Am bevorzugtesten hat IFN-con die Aminosäuresequenz von IFN-con1.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Consensus-Humanleukozyten-Interferon (IFN-con) ein nicht natürlich vorkommendes Polypeptid mit der mit IFN-con1, IFN-con2 oder IFN-con3 bezeichneten Aminosäuresequenz, die in den U.S.-Patenten 4,695,623 und 4,897,471 , mit gemeinsamen Inhaber, offenbart sind, deren gesamte Offenbarungen hierdurch durch Bezugnahme miteinbezogen sind. DNA-Sequenzen., die IFN-con kodieren, können synthetisiert werden, wie in den oben genannten Patenten oder anderen Standardverfahren beschrieben.
  • IFN-con-Polypeptide sind vorzugsweise die Produkte der Expression von künstlich hergestellten DNA-Sequenzen, die in bakterielle Wirte, insbesondere E. coli, transformiert oder transfiziert worden sind. Das heißt, dass IFN-con rekombinantes IFN-con ist. IFN-con wird vorzugsweise in E. coli produziert und wird mit Verfahren gereinigt, die den Fachleuten bekannt und allgemein beschrieben sind für IFN-con1 in Klein et al., aaO (1988). Gereinigtes IFN-con kann eine Mischung von Isoformen umfassen, z. B. umfasst gereinigtes IFN-con1 eine Mischung des Methionyl-IFN-con1, Des-methionyl-IFN-con1, und Desmethionyl-IFN-con1 mit einem blockierten N-Terminus (Klein et al., aaO (1990)). Alternativ kann IFN-con eine spezifische, isolierte Isoform umfassen. Isoformen von IFN-con werden voneinander mit solchen Techniken wie isoelektrischem Fokussieren getrennt, die den Fachleuten bekannt sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Arzneimittel zur Behandlung eines mit Alpha-Interferon behandelbaren Zustandes zur Verfügung, während sie eine oder mehrere Nebenwirkungen verringert oder eliminiert, die typischerweise mit Alpha-Interferon-Behandlung assoziiert sind, wobei sie die Verabreichung einer therapeutischen wirksamen Menge IFN-con1, IFN-con2 oder IFN-con3 an einen Patienten umfasst. Am bevorzugtesten wird eine therapeutisch wirksame Menge IFN-con1 verabreicht.
  • Wir glauben, daß der Ausdruck ”Verringerung oder Eliminierung einer oder mehrerer Nebenwirkungen, die mit Interferon-Verabreichung assoziiert sind” klar und verständlich ist für die Fachleute im relevanten Gebiet der Technik. Allgemein kann man jede aus einer Vielzahl von Zahlenmaßen oder Schweregraden von Nebenwirkungen, die mit Interferon-Therapie assoziiert sind, verwenden, um zu bestimmen, ob das Nebenwirkungsprofil unterschiedlich von einem Interferon zu einem anderen ist. Ein geeignetes Interferon für Vergleichszwecke mit Consensus-Interferon ist Intron® A, Interferon-Alpha-2b, vertrieben von Schering-Plough.
  • Ein geeigneter Weg zur Bewertung der Schwere von Nebenwirkungen ist, eine Standardskala zu verwenden, wie etwa diejenige, die von der WHO (Weltgesundheitsorganisation) akzeptiert wird. Die Skala, die gegenwärtig im breiten Umfang von Klinikern verwendet wird, nutzt die folgenden Abstufungen von Nebenwirkungen: Stufe I, mild; Stufe II, mäßig; Stufe III, schwer; Stufe IV, lebensbedrohlich. Obgleich bei diesen Bewertungen eine gewisse Subjektivität involviert ist, kann, wenn derselbe klinische Arzt Gruppen von Patienten bewertet, ein Vergleich von Nebenwirkungsprofilen zwischen zwei Arzneimitteln valide und für Ärzte annehmbar sein. Um einen Vergleich zu machen, werden Ärzte häufig darauf schauen, ob die Verabreichung eines gegebenen Arzneimittels mit einem gegebenem Dosisniveau zu einer dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) führt. Eine DLT tritt auf, wenn ein Patient eine Nebenwirkung als nicht-tolerierbar bewertet. Wenn dies auftritt, kann ein Arzt entweder die Dosis reduzieren (typischerweise um 3 Millionen Einheiten im Falle von Intron® A oder Consensus-Interferon) oder das Arzneimittel bei dem Patienten für einen Zeitraum absetzen, gefolgt von der Wiederaufnahme der Verabreichung bei derselben oder einer niedrigeren Dosis. In jedem Fall kann, wenn man auf eine DLT trifft, das Ergebnis ein suboptimales Behandlungsregime mit weniger als optimaler Wirksamkeit sein. So ist ein weiterer Weg, eine Verringerung von Nebenwirkungen auszudrücken, sich auf eine verringerte Zahl von DLTs bei einem gegebenen Dosisniveau zu beziehen. Ein Vergleich von DLTs ist in Beispiel 3 für Intron® A und Consensus-Interferon angegeben. Obgleich andere Maßangaben von Nebenwirkungsprofilen verwendet worden sind, ist das Ergebnis das gleiche. Verglichen mit anderen Interferonen, insbesondere Alpha-Interferonen, wie etwa Intron® A und Roferon® (Hoffmann La Roche), führt Consensus-Interferon zu weniger DLTs und im allgemeinen einem Patienten, der sich bei allen Dosisniveaus, die nützlich sind, um Erkrankungen zu behandeln, besser fühlt.
  • Für die Behandlung mit IFN-con geeignete Erkrankungen sind die Viruserkrankungen Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C und Hepatitis Delta.
  • IFN-con kann allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung der hierin beschriebenen Indikationen verwendet werden. Zum Beispiel kann IFN-con zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Chemotherapeutika verabreicht werden, wie etwa Busulfan, 5-Fluoruracil (5-FU), Zidovudin (AZT), Leucovorin, Melphalan, Prednison, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Cisplatin und Dipyridamol. IFN-con kann auch zusammen mit solchen Cytokinen wie Interleukin-2 (IL-2) gegeben werden.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge IFN-con kann in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Faktoren verabreicht werden, die Myeloid-Differenzierung stimulieren, um die Wirkungen von Myelosuppression zu überwinden, die während Interferon-Behandlungen beobachtet werden. Solche Mittel schließen G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, Erythropoietin und SCF ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Stammzellfaktor (SCF) stimuliert die Proliferation früher hämatopoietischer Progenitorzellen und ist beschrieben worden in U.S. Serial No. 573,616 , deren Offenbarung hierdurch durch Bezugnahme miteinbezogen ist. Ein bevorzugtes Mittel ist G-CSF.
  • Das Beispiel zeigt Daten, die aus klinischen Versuche erhalten wurden, die Patienten involvierten, die mit Hepatitis infiziert waren.
  • Ebenfalls offenbart sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge IFN-con zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, Adjuvantien, Verdünnungsmitteln, Konservierungsstoffen und/oder Löslichmachern umfassen. Pharmazeutische Zusammensetzungen von IFN-con schließen Verdünnungsmittel aus verschiedenen Puffern (z. B. Tris-HCl, Acetat, Phosphat) mit einem Bereich von pH und Ionenstärke, Trägerstoffe (z. B. Humanserumalbumin), Löslichmacher (z. B. Tween, Polysorbat) und Konservierungsstoffe (z. B. Thimerosol, Benzylalkohol) ein. Im allgemeinen können Komponenten von pharmazeutischen Zusammensetzungen unter denjenigen ausgewählt werden, die üblicherweise mit Interferonen und antiproliferativen oder antiviralen Mitteln verwendet werden und die den Fachleuten bekannt sind. Eine pharmazeutische Zusammensetzung von IFN-con wird bereitgestellt als ein injizierbare Lösung oder als ein lyophilisiertes Pulver, das vor der Injektion in einem geeigneten Verdünnungsmittel rekonstituiert wird.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge IFN-con kann von einem Fachmann unter Berücksichtigung solcher Variablen wie der Halbwertszeit von IFN-con-Zubereitungen, des Verabreichungsweges und des zu testenden Zustandes bestimmt werden. Im allgemeinen wird eine therapeutisch wirksame Menge IFN-con für die Behandlung einer Zellproliferationserkrankung im Bereich von 2 × 106 bis 60 × 106 Einheiten pro Patient liegen, verabreicht mehrmals pro Woche. Dosen im unteren Teil des Bereiches sind wirksam bei der Behandlung von Haarzellleukämie, während Dosen im oberen Teil des Bereiches geeignet sind zur Behandlung von Kaposi-Sarkom. Therapeutisch wirksame Mengen IFN-con werden vorzugsweise zu einer Tumorremission von 20 bis 80% führen, in Abhängigkeit von dem spezifischen Tumortyp für einen Zeitraum von wenigstens sechs Monaten. Im Allgemeinen wird eine therapeutisch wirksame Menge IFN-con für die Behandlung eines viralen Zustandes im Bereich von 3 × 106 bis 30 × 106 Einheiten, vorzugsweise 6 × 106 bis 15 × 106 Einheiten, pro Patient liegen, verabreicht mehrmals (z. B. 2 bis 7, vorzugsweise 3) pro Woche.
  • Der Verabreichungsweg wird vorzugsweise über Injektion in das Blut eines Säugers sein, wobei die Injektion intravenös, intramuskulär, subkutan oder intraläsional sein kann. Verabreichung kann auch über orale oder nasale Wege erfolgen. Die Geeignetheit einer gegebenen pharmazeutischen Zusammensetzung für einen gegebenen Verabreichungsweg wird einem Fachmann klar sein.
  • Das folgende Beispiel wird angeboten, um die Erfindung vollständiger zu veranschaulichen, aber nicht, um als den Schutzumfang derselben beschränkend angesehen zu werden.
  • BEISPIEL
  • IFN-con1 wurde in E. coli unter Verwendung von Methoden produziert, die in U.S.-Patent Nrn. 4,695,623 und 4,897,471 beschrieben sind. IFN-con1 wurde mit Verfahren gereinigt, die allgemein beschrieben sind in Klein et al., aaO (1988). Für subkutane Verabreichung in der gegenwärtigen Studie wurde IFN-con1 als eine sterile Proteinlösung in Natriumphosphatpuffer bereitgestellt. Falls erforderlich, wurde eine Verdünnung in sterile Kochsalzlösung hinein vorgenommen.
  • Zidovudin (AZT) wurde von Burroughs-Wellcome Co. bezogen und verwendet, wie auf der Packungsbeilage angegeben.
  • Intron® A wurde von Schering Corp. als sterile, lyophilisierte Formulierung bezogen, die in Verdünnungsmittel resuspendiert wurde, wie auf der Packungsbeilage angegeben.
  • r-metGCSF wurde in E. coli unter Verwendung von Methoden produziert, die allgemein beschrieben sind in U.S.-Patent Nr. 4,810,643 , dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist. r-metGCSF wurde als eine sterile Proteinlösung in 10 nM Natriumacetat, 5% Mannitol und 0,004% Tween 80 bei pH 4,0 bei einer Konzentration von 0,3 mg/ml hergestellt. Falls erforderlich, wurde eine Verdünnung in sterile 5%Glucose in Wasser (D5W) vorgenommen.
  • Sicherheit, Toleranz und Wirksamkeit von IFN-con1, verabreicht an Patienten mit Hepatitis C (HCV)
  • Verbesserte Dosistolerierbarkeit. Die Behandlung mit Interferonen vom Typ Eins verursacht mehrere Nebenwirkungen, die die absoluten Dosen beschränken können, die Patienten für die Behandlung einer spezifischen Erkrankung gegeben werden können. Diese Nebenwirkungen schließen ein: grippeähnlich Symptome, Diarrhöe, Myelosuppression, erhöhte Leberfunktionstest und Veränderungen des mentalen Status. Diese Toxizitäten werden gemäß der Skala der WHO (Weltgesundheitsorganisation) bewertet als: Stufe I (mild), Stufe II (mäßig), Stufe III (schwer) und Stufe IV (lebensbedrohlich). Toxizitäten aus Behandlung mit Interferon von Typ Eins können von Stufe I bis Stufe IV reichen. Jede Toxizität während einer Behandlung mit Interferon vom Typ Eins, die vom Patient oder Arzt als nicht-tolerierbar bewertet wurde, wird zu einer Dosisverringerung oder Dosisschema-Modifikation führen. Diese Dosis-Modifikationen können zu suboptimalen Behandlungsregimes führen, die zu weniger als optimaler Wirksamkeit führen. Consensuns-Interferon ermöglicht, dass optimale Dosierung erreicht und über den Verlauf der Behandlung gehalten werden kann, ohne begleitende dosisbeschränkende Toxizität irgendeiner Stufe.
  • Ein klinischer Versuch unter Verwendung von Consensus-Interferon, um eine Infektion mit chronischer Hepatitis C zu behandeln, wurde initiiert, um die Wirkungen mehrerer Dosen des Arzneistoffes zu untersuchen. Patientendaten von mit Consensus-Interferon behandelten Patienten wurden verglichen mit Daten von Patienten mit ähnlicher Erkrankung und ähnlichen demographischen Charakteristika, behandelt mit entweder Interferon-Alpha 2a (Roferon®) oder Interferon-Alpha-2b (Intron® A) vom selben hauptsächlichen Forscher.
  • Aufbau der Studie. Die Studie schloss 30 mit HCV infizierte Patienten ein, die erhöhte Spiegel von Alanin-Transferase (ALT: ein Leberenzym) zeigten (wenigstens das 1,5-fache der Obergrenze des Normalen); die Obergrenze des Normalen in dieser Studie beträgt 35 Millieinheiten pro Milliliter (35 mμ/ml). Zusätzlich wurde die Wirksamkeit von IFN-con1 durch Messen der antiviralen Aktivität über PCR-Analyse und durch Messen der ALT-Werte während des Verlaufes der Behandlung bewertet. Schließlich wurden historische Daten aus klinischen Studien zu HCV mit anderen rekombinanten Interferonen-Alpha, insbesondere rekombinantem Interferon-Alpha-2a (Roferon®) und -Alpha-2b (Intron® A) mit Daten verglichen, die aus dieser Studie stammten, im Hinblick auf Sicherheit und Veränderungen der ALT-Werte.
  • Geeignete Patienten wurden in IFN-con1-Dosisgruppen eingeordnet, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind. Tabelle 1
    IFN-con1-Dosis in Millionen Einheiten (MU) Dosen/7-Tage-Woche* Anzahl der Patienten
    3 3 5
    6 3 5
    9 3 5
    12 3 5
    15 3 5
    • * Dosen getrennt durch wenigstens 48 Stunden
  • Dosisgruppen wurden nacheinander mit zweiwöchigen Intervallen zwischen den Gruppen eingeteilt. Genauer wurden fünf Patienten in die erste Gruppe eingeordnet und für einen zweiwöchigen Sicherheitszeitraum bewertet, wenn keine Toxizität der Stufe III oder höher, die IFN-con1 zuschreibbar war, beobachtet wurde, fünf Patienten wurden in die nächste Gruppe (6 MU) eingeordnet. Wenn jedoch beobachtet wurde, dass irgendein Patient eine Toxizität der Stufe III oder höher, die IFN-con1 zuschreibbar war, zeigte, wurden drei zusätzliche Patienten in die erste Gruppe eingeordnet und wurden für zwei Wochen bewertet. Wenn keine zusätzliche Toxizität der Stufe III oder höher, die IFN-con1 zuschreibbar war, beobachtet wurde, wurden Patienten anschließend in die nächste Gruppe (6 Mu) eingeordnet, aber Patienten wurden, wenn irgendeine zusätzliche Toxizität der Stufe III oder höher, die IFN-con1 zuschreibbar ist, beobachtet wurde, nicht in die nächsthöhere Dosisgruppe (6 MU) eingeordnet. Ein Aufsteigen zu den Gruppen mit 9, 12, 15, 18 und 24 MU fand gemäß denselben Regeln, die oben umrissen sind, statt. Zusätzliche wurden, wenn zwei oder mehr Patienten eine Toxizität der Stufe III oder höher, die IFN-con1 zuschreibbar war, auf irgendeinem Dosisniveau erlebten, keine zusätzlichen Patienten in diese Gruppe eingeordnet, und Patienten, die in der Behandlungsstudie bereits in dieser Gruppe waren oder bei einem höheren Dosiniveau, wurden in der Dosis reduziert auf das Dosisniveau unterhalb derjenigen, bei der zwei oder mehr Toxizitäten der Stufe III oder höher auftraten. Zusätzliche Patienten können jedoch weiter bei dem Dosisniveau unterhalb desjenigen, bei dem zwei oder mehr Toxizitäten der Stufe III oder höher auftraten, eingeordnet werden (bis zu insgesamt 10 zusätzliche Patienten).
  • Wenn ein Patient in irgendeiner der Gruppen, die eine Toxizität der Stufe III, die IFN-con1 zuschreibbar war, während oder nach der zweiwöchigen anfänglichen Bewertung erlebten, wurde IFN-con1 zurückgehalten, bis die Toxizität sich auf Stufe II oder weniger verringerte. Die Behandlung wurde anschließend auf dem nächstniedrigeren Dosisniveau wieder aufgenommen. Wenn der Patient die 3-MU-Dosis zum Zeitpunkt der Toxizität der Stufe III erhielt, wurde die Behandlung bei 2 MU wieder aufgenommen. Wenn irgendein Patient eine Toxizität der Stufe IV, die IFN-con1 zuschreibbar war, erlebte, wurde der Patient aus der Studie genommen. Man ließ Patienten drei Dosisreduktionen während des Verlaufes der Behandlung der Studie durchlaufen (aber keine Dosisreduktion unter ein Dosisniveau von 2 MU). Jeder Patient, der eine vierte Dosisreduktion wegen Toxizität erforderte, wurde aus der Behandlungsstudie genommen. Fieber und Schüttelfrost, die für weniger als 24 Stunden andauerten, Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Toxizität der Stufe II oder weniger wurden nicht als dosisbeschränkende Toxizitäten angesehen, sofern nicht festgestellt wurde, dass sie für den einzelnen Patienten nicht-tolerierbar waren. Der Arzneistoff wurde zuhause verabreicht, entweder vom Patienten oder einem Dritten (nach erfolgreichem Abschluss eines Trainings).
  • Die Patienten wurden nach drei Monaten auf Reaktionen auf der Grundlage von Veränderungen des ALT-Spiegels bewertet.
  • Ergebnisse:
  • Die Patienten wurden in die oben beschriebenen Gruppen eingeordnet. Während der ersten zwei Wochen wurden für die Gruppen mit einer Dosis von 3, 6, 9 bzw. 12 MU bei keinem Patienten irgendwelche dosisbeschränkenden Toxizitäten beobachtet. Eine dosisbeschränkende Toxizität wurden bei einem Patienten, der 15 MU erhielt, innerhalb der ersten zwei Wochen der Dosierung beobachtet. Die beobachtete Toxizität waren nicht-tolerierbare ”grippeähnliche” Symptome der Stufe II. Die Dosis bei diesem Patienten wurde auf 12 MU reduziert.
  • Dosisbeschränkende Toxizitäten für den 12-wöchigen Behandlungszeitraum für jede der Gruppen und die historischen IFN-Alpha-2-Patienten waren wie folgt: Tabelle 2
    Dosis von IFN-con1 (Millionen Einheiten) Prozent DLTs Toxizität
    n = 4 3 0 -
    n = 5 6 0 -
    n = 5 9 0 -
    n = 5 12 20% ”Grippeähnlich”
    n = 5 15 20% ”Grippeähnlich”
    n = 19 3 MU IFN-Alpha-2 32% ”Grippeähnlich”
  • Wie durch die obige Tabelle veranschaulicht, erlebten Patienten, die IFN-con1 bei Dosen zwischen 3 und 15 MU dreimal wöchentlich erhielten, weniger dosisbeschränkende Toxizitäten als Patienten, die IFN-Alpha 2 erhielten. Da IFN-Alpha 2 nur bis zu 3 MU für diese Indikation zugelassen ist, war es nicht möglich, einen klinischen Vergleich bei höheren Dosiniveaus von IFN-Alpha 2 durchzuführen. Es wird jedoch erwartet, dass die Zahl von DLTs für IFN-Alpha 2 bei höheren Dosisniveaus beträchtlich höher wäre. Tabelle 3 Reaktion nach 12 Wochen Behandlung
    Dosis von IFN-con1 (Millionen Einheiten) Reaktionsrate*
    n = 4 3 25%
    n = 5 6 60%
    n = 5 9 80%
    n = 5 12 60%
    n = 4 15 75%
    n = 19 3 MU IFN-Alpha 2 47%
    • * Vollständige plus teilweise Reaktionen
  • Wie durch die obige Tabelle veranschaulicht, hatten Patienten, die IFN-con1-Dosen zwischen 3 und 15 MU dreimal wöchentlich erhielten. ALT-Reaktionsraten, die wenigstens so gut waren wie diejenigen, die mit 3 MU IFN-Alpha 2 beobachtet wurden.
  • Das obige belegt, dass eine Behandlung mit IFN-con1 zu einem günstigen Wirkungsgrad mit höherer Arzneistoff-Tolerierbarkeit, verglichen mit einer Behandlung mit IFN-Alpha 2, führt.

Claims (9)

  1. Verwendung eines Consensus-Humanleukozyten-Interferons, das ausgewählt ist aus IFN-con1, IFN-con2 und IFN-con3, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einem Zustand, der mit einem Interferon behandelbar ist, während eine oder mehrere Nebenwirkungen, die mit Interferon-Verabreichung assoziiert sind, reduziert oder eliminiert werden, dadurch gekennzeichnet, dass der Zustand Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C oder Heptitis Delta ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Nebenwirkung ausgewählt ist aus Kopfschmerz, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Anorexie, Depression und Schlaflosigkeit.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Consensus-Humanleukozyten-Interferon IFN-con1 ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Consensus-Humanleukozyten-Interferon ein Produkt prokaryotischer Expression einer exogenen DNA-Sequenz ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für orale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale oder intraläsionale Verabreichung ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel von 2 × 106 bis 30 × 106 Einheiten pro Patient enthält.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel von 6 × 106 bis 15 × 106 Einheiten pro Patient enthält.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Patient ein Mensch ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel auch eine therapeutische wirksame Menge G-CSF enthält.
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