ES2210864T5 - Uso de un interferon de consenso para reducir los efectos secundarios del tratamiento con interferon en hepatitis virica. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE PROLIFERACION CELULAR, INFECCIONES VIRALES Y OTRAS CONDICIONES SIN PROVOCAR EFECTOS SECUNDARIOS SIGNIFICATIVOS NORMALMENTE ASOCIADOS CON LA TERAPIA DE INTERFERONA, QUE IMPLICA ADMINISTRAR A UN PACIENTE QUE LO REQUIERE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE INTERFERONA DE LEUCOCITOS HUMANOS DE CONSENSO. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE INTERFERONA DE LEUCOCITOS HUMANOS DE CONSENSO.
Description
Uso de un interferón de consenso para reducir
los efectos secundarios del tratamiento con interferón en hepatitis
víricas.
La presente invención definida en las
reivindicaciones se refiere al uso de un interferón de consenso de
leucocito humano para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades.
Los interferones son una subclase de citoquinas
que presentan tanto actividad antivírica como actividad
antiproliferativa. En base a las propiedades bioquímicas e
inmunológicas, los interferones humanos se agrupan en tres clases:
interferón alfa (leucocito), interferón beta (fibroblasto) e
interferón gamma (inmune). Al menos catorce interferones alfa
(agrupados en los subtipos de la A a la H), que tienen secuencias de
aminoácidos diferenciadas, se han identificado mediante aislamiento
y secuenciación del ADN que codifica estos polipéptidos. Los
interferones alfa han recibido una considerable atención como
agentes terapéuticos potenciales debido a su inhibición del
crecimiento antivírico y antitumoral.
La purificación del interferón de leucocitos
humanos aislados de la fracción de capa leucocitaria de la sangre
total se describe en el documento de Patente U.S. Nº 4.503.035. El
interferón de leucocito humano preparado de esta manera contiene
una mezcla de diferentes secuencias de aminoácidos de interferón de
leucocito humano. El material purificado tiene una actividad
específica de 0,9 x 10^{8} a 4 x 10^{8} unidades/mg de proteína
cuando se ensaya en la línea celular bovina MDBK y de 2 x 10^{6} a
7,6 x 10^{8} unidades/mg de proteína cuando se ensaya en la línea
celular humana Ag 1732. El ensayo de la inhibición del efecto
citopático usada para determinar la actividad antivírica del
interferón se describe en el documento de Patente U.S. Nº 4.241.174.
Se calibró la medición de la actividad del interferón frente a un
patrón de referencia para el interferón de leucocito humano,
proporcionado por The National Institutes of
Healh.
Healh.
La construcción de los plásmidos de ADN
recombinante, que contienen secuencias que codifican al menos parte
del interferón de leucocito humano, y la expresión en E. coli
de un polipéptido de interferón de leucocito humano que tiene
actividad inmunológica o biológica se describe en el documento de
Patente U.S. Nº 4.530.901.
La construcción de los genes de interferón alfa
híbridos que contienen combinaciones de secuencias de diferentes
subtipos (por ejemplo, A y D, A y B, y A y F) se describe en los
documentos de Patente U.S. Nº 4.414.150, 4.456.748 y 4.678.751.
Los documentos de Patente U.S. Nº 4.695.623 y
4.897.471 describen nuevos polipéptidos de interferón de leucocito
humano que tienen secuencias de aminoácidos que incluyen los
aminoácidos comunes o predominantes encontrados en cada posición
entre los polipéptidos del subtipo de interferón alfa que se da de
forma natural y se denominan interferón de consenso de leucocito
humano (IFN-con). Las secuencias de aminoácidos del
IFN-con descritas se denominan:
IFN-con_{1}, IFN-con_{2} e
IFN-con_{3}. También se describe la preparación de
los genes fabricados que codifican el IFN-con y la
expresión de dichos genes en E. coli.
Una purificación del
IFN-con_{1} producido en E. coli se
describe en Klein et al. (J. Chromatog. 454,
205-215 (1988)). Se ha informado que el
IFN-con_{1} purificado de esta manera tiene una
actividad específica de 3 x 10^{9} unidades/mg de proteína cuando
se mide en el ensayo de la inhibición del efecto citopático usando
la línea celular humana T98G (Fish et al. J. Interferon
Res. 9, 97-114 (1989)). El
IFN-con_{1} purificado comprende tres isoformas
cuando se determina mediante isoelectroenfoque, las cuales han sido
identificadas como: metionil IFN-con_{1},
des-metionil IFN-con_{1} y
des-metionil IFN-con_{1} con sus N
terminales bloqueados por un grupo acetilo. (Klein et al.
Arch. Biochem. Biophys. 276, 531-537
(1990)).
El interferón alfa actualmente está autorizado
en los Estados Unidos y en otros países para el tratamiento de:
leucemia de células pilosas, verrugas venéreas, Sarcoma de Kaposi
(un cáncer que comúnmente afecta a pacientes que sufren del
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)) y hepatitis crónica
no A o no B. Dos variantes del interferón alfa han conseguido
autorización para el uso terapéutico: el interferón alfa 2a,
comercializado con el nombre comercial de Roferon® A, y el
interferón alfa 2b, comercializado con el nombre comercial de
INTRON® A. Las secuencias de aminoácidos del Roferon® A y del
INTRON® A se diferencian en una única posición pero, por otro lado,
son idénticos a la secuencia de aminoácidos del interferón alfa
subtipo 2 (subtipo A).
Además de las marcas registradas, el interferón
alfa se está usando o evaluando sólo o junto a agentes
quimioterapéuticos en una diversidad de otros trastornos de
proliferación celular, que incluyen: leucemia mielocítica crónica,
mieloma múltiple, cáncer de vejiga superficial, cánceres de piel
(carcinoma de células basales y melanoma maligno), carcinoma de
célula renal, cáncer de ovario, linfoma de célula T cutáneo y
linfocítico de bajo grado, y glioma. El interferón alfa puede ser
eficaz en combinación con otros agentes de quimioterapia para el
tratamiento de tumores sólidos que proceden del pulmón, de cáncer
colorrectal y de cáncer de mama (véase Rosenberg et al.
"Principles and Applications of Biologic Therapy" en Cancer:
Principles and Practices of Oncology, 3ª ed., Devita et
al., eds. pp. 301-547 (1989), Balmer
DICP, Ann Pharmacother 24.
761-768 (1990)).
Se sabe que los interferones alfa afectan a una
diversidad de funciones celulares, incluyendo la replicación de ADN
y la síntesis de ARN y proteína, tanto en células normales como en
células anormales. Así, los efectos citotóxicos del interferón no
se restringen al tumor o a las células infectadas por virus sino que
también se manifiestan en las células normales y sanas. Como
resultado, los efectos secundarios no deseables surgen durante la
terapia con interferón, especialmente cuando se requieren dosis
elevadas. La administración de interferón puede conducir a la
mielosupresión que da como resultado niveles reducidos de glóbulos
rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Comúnmente, dosis más elevadas
de interferón dan lugar a síntomas como los de la gripe (por
ejemplo, fiebre, fatiga, dolores de cabeza y escalofríos),
trastornos gastrointestinales (por ejemplo, anorexia, nauseas y
diarrea), mareos y tos. Sería útil reducir o eliminar los
efectos secundarios no deseables de la terapia con interferón sin disminuir los beneficios terapéuticos de dicha terapia.
efectos secundarios no deseables de la terapia con interferón sin disminuir los beneficios terapéuticos de dicha terapia.
Por tanto, un objetivo de la presente invención
es proporcionar agentes terapéuticos para el tratamiento de las
enfermedades que son susceptibles a un tratamiento con un
interferón, en el que los efectos secundarios no deseables,
normalmente relacionados con el tratamiento del interferón alfa, son
significativamente disminuidos, en comparación con los regímenes de
tratamiento practicados actualmente, o enteramente eliminados. Otro
objetivo de la invención es conseguir un beneficio terapéutico
mejorado en el tratamiento de enfermedades con interferón en
comparación con los regímenes practicados actualmente,
sustancialmente sin un correspondiente incremento en la frecuencia
o en la gravedad de los efectos secundarios no deseables.
La invención es el uso de un interferón de
consenso de leucocito humano seleccionado entre
IFN-con_{1}, IFN-con_{2} e
IFN-con_{3} para la fabricación de un medicamento
para tratar a un paciente que tiene una enfermedad tratable
mediante un interferón mientras que se reducen o eliminan uno o más
efectos secundarios asociados con la administración de interferón,
donde la enfermedad es hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C o
hepatitis Delta. La invención se basa en el descubrimiento de que el
IFN-con no causa el mismo grado de efectos
secundarios en pacientes como lo hacen los interferones alfa.
Las enfermedades víricas tratables con
IFN-con son: hepatitis A, hepatitis C, hepatitis B y
hepatitis Delta.
Aunque previamente se ha apreciado que las
enfermedades anteriores pueden tratarse con interferón alfa, los
efectos secundarios que acompañan a dicho tratamiento han limitado
gravemente la utilidad global de dicho tratamiento. En algunos
casos, los efectos secundarios que acompañan al tratamiento con
interferón alfa han imposibilitado prácticamente el tratamiento que
usa interferón alfa. Así, para los propósitos de la presente
invención, las enfermedades que pueden tratarse con
IFN-con incluyen aquellas enfermedades en las cuales
el tratamiento con interferón alfa muestra alguna eficacia, pero
las cuales no pueden ser tratadas con los interferones conocidos
porque los efectos secundarios negativos superan a los beneficios
del tratamiento. Ahora se ha descubierto y se describe en la
presente memoria que el tratamiento con un interferón que no se da
de forma natural, seleccionado entre los interferones de consenso
de leucocito humano (IFN-con), da como resultado
efectos secundarios sustancialmente reducidos, en comparación con
el tratamiento con interferón alfa, o eliminados. Se espera
demostrar la reducción o eliminación de los efectos secundarios sin
tener en cuenta la enfermedad que se está tratando. La reducción o
eliminación de los efectos secundarios descubiertos para el
IFN-con no podría haberse previsto en base a los
resultados presentados en la técnica anterior. Los resultados
clínicos actuales presentados en la presente memoria demuestran
claramente, no sólo que el IFN-con causa efectos
secundarios reducidos o inexistentes al mismo nivel de dosis que el
interferón alfa, sino que puede administrarse de 3 a 5 veces más
IFN-con sin causar efectos secundarios limitados
por la dosis.
Además, a continuación se muestra que el
IFN-con tiene una actividad similar o mayor que el
INTRON® A en las indicaciones anteriormente descritas. La
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de
IFN-con da como resultado un tratamiento más rápido
y más exhaustivo de un trastorno proliferativo celular en
comparación con los métodos practicados actualmente, en el que no
se da un incremento correspondiente en la frecuencia o en la
gravedad de los efectos secundarios no deseables asociados.
Además, una cantidad terapéuticamente eficaz de
IFN-con puede ser menor que la cantidad de un
interferón usado en los regímenes practicados actualmente. Como
resultado, en algunos casos, una dosis disminuida de
IFN-con da el mismo beneficio terapéutico que dosis
más elevadas de otros interferones pero con una disminución o una
eliminación de los efectos secundarios no deseables relacionados con
la terapia con interferón practicada actualmente.
El IFN-con es un polipéptido que
no se da de forma natural que tiene actividad antiproliferativa. El
IFN-con es un polipéptido que tiene la secuencia de
aminoácidos del IFN-con_{1},
IFN-con_{2} o IFN-con_{3}. Lo
más preferiblemente, el IFN-con tiene la secuencia
de aminoácidos del IFN-con_{1}.
Tal como se emplea en la presente memoria, el
interferón de consenso de leucocito humano (IFN-con)
se refiere a un polipéptido que no se da de forma natural, que
tiene la secuencia de aminoácidos denominada:
IFN-con_{1}, IFN-con_{2} o
IFN-con_{3}, las cuales se describen en los
documentos reconocidos de Patente U.S. 4.695.623 y 4.897.471, cuyas
descripciones completas están incorporadas en la presente memoria
por referencia. Las secuencias de ADN que codifican el
IFN-con pueden sintetizarse como se describe en los
documentos de patentes anteriormente mencionados o por otros
métodos estándar.
Los polipéptidos del IFN-con son
preferiblemente los productos de la expresión de las secuencias de
ADN fabricadas, transformadas o transferidas en un huésped
bacteriano, especialmente E. coli. Es decir, el
IFN-con es un IFN-con recombinante.
El IFN-con se produce preferiblemente en E.
coli, se purifica mediante procesos conocidos por aquellos
expertos en la técnica y generalmente descritos en Klein et
al., supra (1998) para el IFN-con_{1}.
El IFN-con purificado puede comprender una mezcla de
isoformas, por ejemplo, el IFN-con_{1} purificado
comprende una mezcla de metionil IFN-con_{1},
des-metionil IFN-con_{1} y
des-metionil IFN-con_{1} con un
N-terminal bloqueado (Klein et al.,
supra (1990)). Alternativamente, el IFN-con
puede comprender una isoforma aislada específica. Las isoformas del
IFN-con se separan unas de las otras mediante
técnicas, tales como el isoelectroenfoque, que son conocidas por
los expertos en la técnica.
La invención objeto proporciona un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad tratable con interferón alfa
mientras reduce o elimina uno o más efectos secundarios típicamente
relacionados con el tratamiento con interferón alfa, que implica
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de
IFN-con_{1}, IFN-con_{2} o
IFN-con_{3} a un paciente. Lo más preferiblemente,
se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de
IFN-con_{1}.
Se cree que la frase "reducir o eliminar uno o
más efectos secundarios relacionados con la administración del
interferón" es clara y comprensible para aquellos con un
conocimiento normal de la técnica pertinente. Generalmente, se
puede usar cualquiera de una diversidad de medidas de número y grado
de gravedad de los efectos secundarios relacionados con la terapia
con interferón para determinar si el perfil del efecto secundario
es diferente de un interferón a otro. Un interferón adecuado para
los propósitos comparativos con el interferón de consenso es el
Intron® A, interferón alfa 2b, vendido por
Schering-Plough.
Una manera conveniente de valorar la gravedad de
los efectos secundarios es usar una escala estándar tal como la
aceptada por la OMS (Organización Mundial de la Salud). La escala,
la cual actualmente es usada ampliamente por los médicos, utiliza
los siguientes niveles de grado de los efectos secundarios: grado I,
leve; grado II, moderado; grado III, grave; grado IV, amenaza la
vida. Aunque hay implicada alguna subjetividad en estas
valoraciones, si el mismo médico valora los grupos de pacientes, una
comparación de perfiles de efectos secundarios entre dos fármacos
puede ser válida y aceptada por los médicos. Para realizar una
comparación, los médicos frecuentemente observarán si la
administración de un fármaco determinado, a un nivel de dosis
determinado, da como resultado una toxicidad limitante de la dosis
(TLD). Se da una TLD cuando un paciente considera un efecto
secundario como intolerable. Cuando esto ocurre, un médico puede o
reducir la dosis (generalmente hasta en 3 millones de unidades en
el caso de Intron® A o de interferón de consenso) o retirar el
fármaco al paciente durante un periodo de tiempo seguido de la
reanudación de la administración a la misma dosis o a una dosis
inferior. En cualquier caso, cuando se encuentra una TLD, el
resultado puede ser un régimen de tratamiento subóptimo con una
eficacia menor a la óptima. Así, otra forma de expresar una
reducción de los efectos secundarios es referirse a un número
reducido de TLD a un nivel de dosis determinado. En el Ejemplo se
presenta una comparación de TLD para Intron® A y para interferón de
consenso. Aunque pueden emplearse otras medidas de los perfiles del
efecto secundario, el resultado es el mismo: en comparación con
otros interferones, especialmente los interferones alfa tales como
el Intron® A y el Roferon® (Hoffmann La Roche), el interferón de
consenso da como resultado TLD menores y, por lo general, un
paciente que se siente mejor a todos los niveles de dosis que son
útiles para tratar las enfermedades.
Enfermedades adecuadas para el tratamiento con
IFN-con son las enfermedades víricas hepatitis A,
hepatitis B, hepatitis C y hepatitis Delta.
El IFN-con puede usarse sólo o
en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de
las indicaciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, el
IFN-con puede administrarse junto a una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más agentes de quimioterapia tales
como: busulfano, 5-fluorouracilo
(5-FU), zidovudina (AZT), leucovorina, melfalán,
prednisona, ciclofosfamida, dacarbazina, cisplatino y dipiridamol.
El IFN-con puede también tomarse junto a citoquinas
tales como la interleuquina 2 (IL-2).
Una cantidad terapéuticamente eficaz de
IFN-con puede administrarse en combinación con una
cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más factores que
estimulen la diferenciación mieloide para superar los efectos de la
mielosupresión observados durante los tratamientos con interferón.
Dichos agentes incluyen, pero no están limitados a:
G-CSF, GM-CSF,
IL-1, IL-3, IL-6,
eritropoietina y SCF. El factor de célula madre (SCF del inglés
"Stem Cell Factor") estimula la proliferación de las primeras
células progenitoras hematopoyéticas y se ha descrito en la patente
U.S. con Nº de serie 573.616, cuya descripción está incorporada en
la presente memoria por referencia. Un agente preferido es el
G-CSF.
El ejemplo muestra los datos obtenidos a partir
de pruebas clínicas que implican a los pacientes infectados con
hepatitis.
También se describen composiciones farmacéuticas
que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de
IFN-con junto con vehículos, adyuvantes,
diluyentes, conservantes y/o solubilizantes farmacéuticamente
aceptables. Las composiciones farmacéuticas de
IFN-con incluyen diluyentes de diversos tampones
(por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) que
tienen un intervalo de pH y una fuerza iónica, vehículos (por
ejemplo, albúmina de suero humana), solubilizantes (por ejemplo,
tween, polisorbato), y conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol
bencílico). En general, los componentes de las composiciones
farmacéuticas pueden seleccionarse entre aquellos comúnmente
empleados con los interferones y con otros agentes
antiproliferativos o antivíricos y los cuales son conocidos por los
expertos en la técnica. Una composición farmacéutica de
IFN-con se proporciona como disolución inyectable o
como polvo liofilizado que se reconstituye en un diluyente apropiado
antes de la inyección.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de
IFN-con puede determinarse por un experto en la
técnica teniendo en cuenta tales variables como: la semivida de las
preparaciones de IFN-con, la vía de administración y
la enfermedad que se está ensayando. En general, una cantidad
terapéuticamente eficaz de IFN-con para el
tratamiento de un trastorno de proliferación celular estaría en el
intervalo de 2 x 10^{6} a 60 x 10^{6} unidades, por paciente,
administrada varias veces por semana. Las dosis en la parte inferior
del intervalo son eficaces en el tratamiento de leucemia de células
pilosas mientras que las dosis en la parte superior del intervalo
son adecuadas para el tratamiento del Sarcoma de Kaposi.
Preferiblemente, las cantidades terapéuticamente eficaces de
IFN-con darán como resultado una remisión del tumor
del 20-80%, dependiendo del tipo de tumor
específico, durante un periodo de al menos seis meses. En general,
una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con
para el tratamiento de una enfermedad vírica estará en el intervalo
de 3 x 10^{6} a 30 x 10^{6} unidades, preferiblemente de 6 x
10^{6} a 15 x 10^{6} unidades, por paciente, administrada varias
veces por semana (por ejemplo, 2-7, preferiblemente
3).
Preferiblemente, la vía de administración será
por inyección en la sangre de un mamífero donde la inyección puede
ser intravenosa, intramuscular, subcutánea o intralesional. La
administración también puede ser por vía oral o nasal. La idoneidad
de una determinada composición farmacéutica para una determinada vía
de administración será obvia para un experto en la técnica.
Se ofrece el siguiente ejemplo para ilustrar más
completamente la invención pero no para que se interprete como
limitante del alcance de la misma.
El IFN-con_{1} fue producido
en E. coli usando los métodos descritos en los documentos de
Patente U.S. Nº 4.695.623 y 4.897.471. Se purificó El
IFN-con_{1} mediante procesos descritos de manera
general en Klein et al., supra (1988). Para la
administración subcutánea en el estudio actual, se proporcionó el
IFN-con_{1} como una disolución de proteína
estéril en tampón fosfato sódico. Si era necesario, la disolución se
convertía en una disolución salina estéril.
La Zidovudina (AZT) fue comprada a
Burroughs-Wellcome Co. y se usó como se indicaba en
el prospecto del paquete.
El Intron® fue comprado a Schering Corp. como
una formulación liofilizada y estéril la cual se resuspendió en un
diluyente como se indicaba en el prospecto del paquete.
El r-metGCSF fue producido en
E. coli usando métodos descritos de manera general en el
documento de Patente U.S. Nº 4.810.643, cuya descripción está
incorporada en la presente memoria por referencia. Se preparó el
rmet-GCSF como una disolución de proteína estéril en
acetato sódico 10 mM, manitol al 5% y Tween 80 al 0,004% a pH 4,0
en una concentración de 0,3 mg/ml. Si era necesario, la disolución
se realizaba en glucosa estéril al 5% en agua (D_{5}W).
Tolerancia aumentada a dosis: el
tratamiento con interferones del tipo uno causa varios efectos
secundarios los cuales pueden limitar las dosis absolutas que se
pueden administrar a los pacientes para el tratamiento de una
enfermedad específica. Estos efectos secundarios incluyen: síntomas
como los de la gripe, diarrea, mielosupresión, ensayos elevados de
la función del hígado y cambios del estado mental. Estas toxicidades
se valoran de acuerdo con la escala de la OMS (Organización Mundial
de la Salud) como: grado I (leve); grado II (moderado); grado III
(grave); grado IV (amenaza la vida). Las toxicidades del tratamiento
con el interferón tipo uno pueden oscilar entre el grado I y el
grado IV. Cualquier toxicidad durante el tratamiento con un el
interferón tipo uno, considerada intolerable por el paciente o por
el médico, dará como resultado una reducción de la dosis o una
modificación del horario de dosis. Estas modificaciones de la dosis
pueden conducir a unos regímenes de tratamiento subóptimos los
cuales dan lugar a una eficacia menor a la óptima. El interferón de
consenso permite que se consiga una dosis óptima y que se mantenga
en el transcurso del tratamiento sin la toxicidad acompañante
limitante de la dosis en cualquier grado.
Se inició una prueba clínica, que usaba el
interferón de consenso para tratar la infección de la Hepatitis C
crónica, para el estudio de los efectos de varias dosis del fármaco.
Los datos de paciente de los pacientes tratados con el interferón
de consenso se compararon con los datos de los pacientes con una
enfermedad y unas características demográficas similares, tratados
o con Interferón alfa 2a (Roferon®) o con Interferón alfa 2b
(Intron® A) por el mismo investigador principal.
Diseño del estudio: El estudio incluía al
menos 30 pacientes infectados con HCV que presentaban niveles
elevados (al menos 1,5 veces el límite superior de lo normal) de
alanina transferasa (ALT: una enzima del hígado); el límite
superior de lo normal en este estudio es de 35 miliunidades por
mililitro (35 mu/ml). Además, se evaluaba la eficacia del
IFN-con_{1} midiendo la actividad antivírica por
un análisis PCR y midiendo los valores de la ALT durante el
transcurso del tratamiento. Finalmente, los datos históricos de los
estudios clínicos de HCV de otros interferones alfa recombinantes,
especialmente el interferón alfa 2a (Roferon®) y el alfa 2b
(Intron® A) recombinantes, se comparaban con los datos resultantes
de este estudio con respecto a la seguridad y a los cambios en los
valores de la ALT.
Los pacientes adecuados se inscribían en uno de
las cohortes de dosis de IFN-con_{1} resumidas en
la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se inscribían secuencialmente las cohortes de
dosis con intervalos de dos semanas entre las cohortes.
Concretamente, se introducían cinco pacientes en la primera cohorte
y se evaluaban durante un periodo de seguridad de dos semanas; si
no se observaba una toxicidad de Grado III o superior atribuible al
IFN-con_{1}, los cinco pacientes se introducían
en la próxima cohorte (6 MU). Sin embargo, si se observaba que algún
paciente tenía una toxicidad de Grado III o superior atribuible al
IFN-con_{1}, se introducían tres pacientes
adicionales en la primera cohorte y se evaluaban durante dos
semanas. Si no se observaba una toxicidad adicional de Grado III o
superior atribuible al IFN-con_{1}, entonces los
pacientes se introducían en la próxima cohorte (6 MU), pero si se
observaba alguna toxicidad adicional de Grado III o superior
atribuible al IFN-con_{1}, los pacientes no se
introducían en la próxima cohorte de dosis más alta (6 MU). El
aumento a las cohortes de 9, 12, 15, 18 y 24 MU continuaba de
acuerdo con las mismas reglas resumidas anteriormente. Además, si
dos o más pacientes experimentaban una toxicidad adicional de Grado
III o superior atribuible al IFN-con_{1}, en algún
nivel de dosis, no se introducían pacientes adicionales en esa
cohorte, y a los pacientes ya en el tratamiento de estudio en esa
cohorte o en un nivel de dosis superior se les reducía la dosis a un
nivel de dosis por debajo de la cual se dieron dos o más
toxicidades de Grado III o superior. Sin embargo, los pacientes
adicionales podían continuar inscribiéndose (hasta un total de 10
adicionales) en el nivel de dosis por debajo del cual se dieron dos
o más toxicidades de Grado III o superior.
Si un paciente en alguna de las cohortes
experimentaba una toxicidad de Grado III atribuible al
IFN-con_{1} durante o después de la evaluación
inicial de dos semanas, se retiraba el IFN-con_{1}
hasta que la toxicidad disminuía a Grado II o inferior. Entonces,
el tratamiento se reanudaba en el próximo nivel de dosis inferior.
Si el paciente recibía la dosis de 3 MU a la vez que la toxicidad de
Grado III, el tratamiento se reanudaba en los 2 MU. Si algún
paciente experimentaba una toxicidad de Grado IV atribuible al
IFN-con_{1}, el paciente era retirado del
estudio. Se permitía a los pacientes someterse a tres reducciones de
dosis durante el transcurso del tratamiento de estudio (pero no se
redujo la dosis por debajo de un nivel de dosis de 2 MU). Cualquier
paciente que requería una cuarta reducción de la dosis para la
toxicidad era retirado del tratamiento de estudio. La fiebre y los
escalofríos que duraban menos de 24 horas, la fatiga, el dolor de
cabeza, o la toxicidad de Grado II o inferior no se consideraron
toxicidades limitantes de la dosis al menos que se determinaran como
intolerables para el paciente individual. El fármaco se
administraba en casa por el paciente o por un tercera persona (tras
una conclusión exitosa del entrenamiento).
Se evaluaban los pacientes a los tres meses para
determinar la respuesta basada en los cambios del nivel de la
ATL.
Los pacientes se introdujeron e inscribieron en
las cohortes descritas anteriormente. No se observaron toxicidades
limitantes de la dosis en ningún paciente durante las primeras dos
semanas para los grupos de dosis de 3, 6, 9 y 12 MU
respectivamente. Se observó una toxicidad limitante de la dosis en
un paciente que recibió 15 MU en las primeras dos semanas de
dosificación. La toxicidad observada fue de Grado II con síntomas
como los de la gripe intolerables. Al paciente se le redujo la
dosis a 12 MU.
Las toxicidades limitantes de la dosis durante
el periodo de tratamiento de 12 semanas para cada una de las
cohortes y para los pacientes con IFN-alfa 2
histórico son las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en la tabla anterior, los
pacientes que recibieron IFN-con_{1} en dosis
entre 3 y 15 MU, tres veces por semana, experimentaron menos
toxicidades limitantes de la dosis que los pacientes que recibieron
IFN-alfa 2. Ya que el IFN-alfa 2
está únicamente autorizado para hasta 3 MU por esta indicación, no
es posible realizar una comparación clínica a niveles de dosis de
IFN-alfa 2 mayores. Sin embargo, se espera que el
número de TLD será sustancialmente mayor para el
IFN-alfa 2 a niveles de dosis mayores.
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Como se ilustra en la tabla anterior, los
pacientes que recibieron el IFN-con_{1} en dosis
entre 3 y 15 MU, tres veces por semana, tuvieron unos índices de
respuesta de ATL que eran al menos tan buenos como aquellos
observados con 3 MU de IFN-alfa 2.
Lo anterior demuestra que el tratamiento con
IFN-con_{1} da como resultado un índice de
eficacia favorable con mayor tolerancia al fármaco en comparación
con el tratamiento con IFN-alfa 2.
Claims (9)
1. El uso de un interferón de consenso de
leucocito humano seleccionado entre IFN-con_{1},
IFN-con_{2} e IFN-con_{3} para
la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que tiene
una enfermedad tratable con un interferón mientras que se reducen o
eliminan uno o más efectos secundarios relacionados con la
administración de interferón, donde la enfermedad es hepatitis A,
hepatitis B, hepatitis C o hepatitis Delta.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el efecto secundario se selecciona entre: dolor de cabeza,
fiebre, escalofríos, nausea, anorexia, depresión e insomnio.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el interferón de consenso de leucocito humano es
IFN-con_{1}.
4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el interferón de consenso de leucocito humano es un producto
de la expresión procariota de una secuencia de ADN exógeno.
5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el medicamento es para la administración oral, intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intranasal o intralesional.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el medicamento contiene de 2 x 10^{6} a 30 x 10^{6}
unidades por paciente.
7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el medicamento contiene de 6 x 10^{6} a 15 x 10^{6}
unidades por paciente.
8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el paciente es un ser humano.
9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el medicamento también contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz de G-CSF.
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