JPS61249932A - 血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物 - Google Patents
血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物Info
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- JPS61249932A JPS61249932A JP60089156A JP8915685A JPS61249932A JP S61249932 A JPS61249932 A JP S61249932A JP 60089156 A JP60089156 A JP 60089156A JP 8915685 A JP8915685 A JP 8915685A JP S61249932 A JPS61249932 A JP S61249932A
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- Japan
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- human interferon
- hybrid
- treating
- thrombocytemia
- medicinal composition
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
「インターフェロン」の語は、一部重複するが一部異な
る性質を有し、ウィルス感染に対する保護作用と高速生
育細胞の生育に対する明らかな阻害作用に加えて、とく
に生体自身の免疫反応を修飾する作用をもち、着明な種
特異的活性を有する蛋白質を意味する。インターフェロ
ンはウィルス疾患の治療に用いられ、またウィルス性お
よび／または非ウィルス性腫瘍の（補助的）治療にも使
用される（たとえばボウレッジ（Ｐｏｗｌｅｄｏｅ）
：バイオ／テクノロジー（Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｏ
ｙ）、１９８３年３月、２１５〜２２２頁、 “ｔｎｔｅｒｒｅｒｏｎ ｏｎ Ｔｒｉａｌ ”参照）
。
る性質を有し、ウィルス感染に対する保護作用と高速生
育細胞の生育に対する明らかな阻害作用に加えて、とく
に生体自身の免疫反応を修飾する作用をもち、着明な種
特異的活性を有する蛋白質を意味する。インターフェロ
ンはウィルス疾患の治療に用いられ、またウィルス性お
よび／または非ウィルス性腫瘍の（補助的）治療にも使
用される（たとえばボウレッジ（Ｐｏｗｌｅｄｏｅ）
：バイオ／テクノロジー（Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｏ
ｙ）、１９８３年３月、２１５〜２２２頁、 “ｔｎｔｅｒｒｅｒｏｎ ｏｎ Ｔｒｉａｌ ”参照）
。
インターフェロンは３種類、すなわち、α、β及びγイ
ンターフェロンに分類される。これまで、ヒト生体内に
は、βおよびγ−インターフェロンについてはただ１種
が見出されているのみである（たとえばオーツ（０ｈｎ
ｏ ）ら：プロシーディングナショナル アカデミ−オ
ブ サイエンス（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃ
ｉ、 ） 、７６ ： ５３０５〜５３０９．１９８１
ニゲレイ（Ｇｒａｙ）ら゛：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ
） 、２９５ ： ５０３〜５０８．１９８２：タヤ（
Ｔａｙａ ）ら： ＥＨＢＯジャーナル（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ）、１／８：９５３〜９５８．１９８２参照）。これ
に対し、α−インターフェロンについては、様々なサブ
タイプが文献公知である（たトエハ、フイ／Ｌ／ ト
ランス（Ｐｈｉｌ、Ｔｒａｎｓ、 ）Ｒ。
ンターフェロンに分類される。これまで、ヒト生体内に
は、βおよびγ−インターフェロンについてはただ１種
が見出されているのみである（たとえばオーツ（０ｈｎ
ｏ ）ら：プロシーディングナショナル アカデミ−オ
ブ サイエンス（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃ
ｉ、 ） 、７６ ： ５３０５〜５３０９．１９８１
ニゲレイ（Ｇｒａｙ）ら゛：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ
） 、２９５ ： ５０３〜５０８．１９８２：タヤ（
Ｔａｙａ ）ら： ＥＨＢＯジャーナル（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ）、１／８：９５３〜９５８．１９８２参照）。これ
に対し、α−インターフェロンについては、様々なサブ
タイプが文献公知である（たトエハ、フイ／Ｌ／ ト
ランス（Ｐｈｉｌ、Ｔｒａｎｓ、 ）Ｒ。
Ｓｏｃ、Ｌｏｎｄｏｎ、 ２９９ ： ７〜２８．１９
８２参照）。
８２参照）。
これらはすべて約１６６個のアミノ酸をもっていて、成
熟インターフェロンはたがいに、アミノ酸配列の約２５
％までが異なっている。
熟インターフェロンはたがいに、アミノ酸配列の約２５
％までが異なっている。
ヒトに治療的に用いられるインターフェロンは、ヒト白
血球から、繁殖可能なヒト線維芽細胞およびヒトリンパ
芽細胞培養から、また微生物から得られる。インターフ
ェロンをコードするヒト遺伝子がこれらの微生物に導入
されている。
血球から、繁殖可能なヒト線維芽細胞およびヒトリンパ
芽細胞培養から、また微生物から得られる。インターフ
ェロンをコードするヒト遺伝子がこれらの微生物に導入
されている。
カンチル（Ｃａｎｔｅｌ ｌ ）ら（ジエー ジエンビ
ｎｏジー（Ｊ、Ｇｅｎ、Ｖｉｒｏｌ、） 、３９ ：
５４１〜５４３．１９７３参照）に従って製造されたＩ
ＦＮ−αが慢性骨髄性白血病患者の血小板増加症の治療
に用いて成功したこともすでに公知である（モツシエ
タルパラ（Ｈｏｓｈｅ Ｔａ１ｐａｚ）ら：アン イン
タ メデイシン（Ａｎｎ、 Ｉｎｔｅｒｎ、Ｈｅｄ、
）９９ ニア８９〜７９２．１９８３参照）。これらの
患者は同時に、細胞分裂抑制剤たとえばシクロホスファ
ミド、シタラビン、ビンクリスチン、ヒドロキシ尿素、
６−メルカプトプリン、ブスルファンおよびこれらの混
合物による化学療法を受けていて、ＩＦＮ−α療法で起
こることが知られている重篤な副作用たとえば発熱、体
重減少、筋神経痛等（ジエー ジエン ビＯｎジー（Ｊ
、Ｇｅｎ、Ｖｉｒｏｌ、）、６３：３５４〜３６３．１
９８２および（イングリッシュ ジャーナル オブ メ
デイシン（Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｈｅｄ、 ） 、３０８
： ５５３〜５５８．１９８３参照）も認められてい
る。
ｎｏジー（Ｊ、Ｇｅｎ、Ｖｉｒｏｌ、） 、３９ ：
５４１〜５４３．１９７３参照）に従って製造されたＩ
ＦＮ−αが慢性骨髄性白血病患者の血小板増加症の治療
に用いて成功したこともすでに公知である（モツシエ
タルパラ（Ｈｏｓｈｅ Ｔａ１ｐａｚ）ら：アン イン
タ メデイシン（Ａｎｎ、 Ｉｎｔｅｒｎ、Ｈｅｄ、
）９９ ニア８９〜７９２．１９８３参照）。これらの
患者は同時に、細胞分裂抑制剤たとえばシクロホスファ
ミド、シタラビン、ビンクリスチン、ヒドロキシ尿素、
６−メルカプトプリン、ブスルファンおよびこれらの混
合物による化学療法を受けていて、ＩＦＮ−α療法で起
こることが知られている重篤な副作用たとえば発熱、体
重減少、筋神経痛等（ジエー ジエン ビＯｎジー（Ｊ
、Ｇｅｎ、Ｖｉｒｏｌ、）、６３：３５４〜３６３．１
９８２および（イングリッシュ ジャーナル オブ メ
デイシン（Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｈｅｄ、 ） 、３０８
： ５５３〜５５８．１９８３参照）も認められてい
る。
細胞分裂抑制剤またはその混合物による治療中に、白血
球数や血小板数が常に減少することも知られている。そ
のため、細胞分裂抑制剤によって生じる感染に対する抵
抗性の低下、たとえば出血の危険の増大のような貧血状
態の誘発等の副作用をおさえて治療目標を達成できるよ
うに、使用する細胞分裂抑制剤の投与量を選択する必要
がある。
球数や血小板数が常に減少することも知られている。そ
のため、細胞分裂抑制剤によって生じる感染に対する抵
抗性の低下、たとえば出血の危険の増大のような貧血状
態の誘発等の副作用をおさえて治療目標を達成できるよ
うに、使用する細胞分裂抑制剤の投与量を選択する必要
がある。
上述のモツシュ タルパラ（Ｈｏｓｈｅ Ｔｏｌｐａｚ
）らの報告によれば、この目標がＩＦＮ−αの同時投与
によっても達成されている。しかしながら、上記報告か
らは、たとえ本技術分野における熟練者であっても、血
小板増加症における病理的に異常な血小板産生にインタ
ーフェロンが好影響を与えるという結論は到底導き得な
いところである。治療条件下で、ＩＦＮ−αが生理的血
小板数を低下させることがすでに知られていたとしても
上述のような影響はまったく想像できない。
）らの報告によれば、この目標がＩＦＮ−αの同時投与
によっても達成されている。しかしながら、上記報告か
らは、たとえ本技術分野における熟練者であっても、血
小板増加症における病理的に異常な血小板産生にインタ
ーフェロンが好影響を与えるという結論は到底導き得な
いところである。治療条件下で、ＩＦＮ−αが生理的血
小板数を低下させることがすでに知られていたとしても
上述のような影響はまったく想像できない。
本発明は、ヒトインターフェロンおよびそのハイブリッ
トが原因不明の血小板血症の治療にも適していることを
発見し、完成されたものである。
トが原因不明の血小板血症の治療にも適していることを
発見し、完成されたものである。
すなわち、本発明は、ヒトインターフェロンおよびその
ハイブリッドの新規な利用に関する。ヒトインターフェ
ロンまたはそのハイブリッドは、非軽口的に好ましくは
筋肉内に、好ましくは５Ｘ１０６またはＩ Ｑｘｌ ０
６１ Ｕ／日の用！ＩＦ、原因不明の血小板血症の治療
のために投与される。
ハイブリッドの新規な利用に関する。ヒトインターフェ
ロンまたはそのハイブリッドは、非軽口的に好ましくは
筋肉内に、好ましくは５Ｘ１０６またはＩ Ｑｘｌ ０
６１ Ｕ／日の用！ＩＦ、原因不明の血小板血症の治療
のために投与される。
その結果、血小板の病的増加を生じている患者における
血栓発症の危険、したがって塞栓症、脳血流異常、神経
疾患等のすべての危険を解消できる。
血栓発症の危険、したがって塞栓症、脳血流異常、神経
疾患等のすべての危険を解消できる。
この新しい活性は、たとえば組換えＨｕｌＦＮ−α２
（ａｒｐ）について、脳血管血栓症患者４例を対象に検
討されている。
（ａｒｐ）について、脳血管血栓症患者４例を対象に検
討されている。
すなわち、４例の患者に３０日間、
γＨｕｌＦＮ−α２（ａｒｇ＞５ｘ１０６１ｕ、／日を
筋肉内注射した。１５日後に治療結果が不十分な場合は
、投与量を倍増した。３０日後からは、同用伍を１週間
に２回、維持用量として投与した。
筋肉内注射した。１５日後に治療結果が不十分な場合は
、投与量を倍増した。３０日後からは、同用伍を１週間
に２回、維持用量として投与した。
以下の表に示すように、γＨｕｌＦＮ−α２（ａｒｐ）
を２４回しか投与しなかった症例４の患者を除くすべて
の患者で、血小板数は正常値に復した。
を２４回しか投与しなかった症例４の患者を除くすべて
の患者で、血小板数は正常値に復した。
γｆ−１ｕ ＩＦＮ−（２２（ａｒｇ）治療時ニ、発熱
および疲労のようなきわめて軽度の副作用しか認められ
なかったことは特筆に値する。同時に、治療期間中平均
すると、白血球数は１２．６±２６４から５．７±１．
０Ｘ１０３／μｌに、また、赤血球数は５．０±０．３
から４．０±０．４ｘ１０６／μｌに低下したにすぎな
かった。
および疲労のようなきわめて軽度の副作用しか認められ
なかったことは特筆に値する。同時に、治療期間中平均
すると、白血球数は１２．６±２６４から５．７±１．
０Ｘ１０３／μｌに、また、赤血球数は５．０±０．３
から４．０±０．４ｘ１０６／μｌに低下したにすぎな
かった。
したがって、これらの患者に対するこの投与量のγＨｕ
ｌＦＮ−ｆｆ２（ａｒＱ）が、白血球オヨヒ赤血球像を
生理的閾値以下に低下させないことも明らかにされた。
ｌＦＮ−ｆｆ２（ａｒＱ）が、白血球オヨヒ赤血球像を
生理的閾値以下に低下させないことも明らかにされた。
使用した組換えＮｕ ＩＦＮ−ａ２ （ａｒｇ）ｋ一つ
いては、たとえば、ＥＰ−Ａ９５．７０２号およびＥＰ
−Ａ１１５．６１３号によって文献公知である。このイ
ンターフェロンの構造はゲデル（Ｄ、Ｖ、Ｇｏｅｄｄｅ
ｌ ）ら（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２８７：４１
２．１９８０参照）によって報告された構造とは異って
いる。リジンの代わりに、この場合のｒＨｕ ＩＦＮ−
ａ２ （ａｒｇ）はアルキニンを含有する。
いては、たとえば、ＥＰ−Ａ９５．７０２号およびＥＰ
−Ａ１１５．６１３号によって文献公知である。このイ
ンターフェロンの構造はゲデル（Ｄ、Ｖ、Ｇｏｅｄｄｅ
ｌ ）ら（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２８７：４１
２．１９８０参照）によって報告された構造とは異って
いる。リジンの代わりに、この場合のｒＨｕ ＩＦＮ−
ａ２ （ａｒｇ）はアルキニンを含有する。
以下の実施例は本発明をさらに詳細に例示する。
組換えヒトインターフェロンα２ （ａｒｇ）は、水溶
液にした場合、活性の低下をみないで保存できる期間は
限られている。したがって、安定化には多くの方法が、
単独にまたは組合せて使用される １、安定剤の添加 ２、凍結乾燥 ３、安定性が高いｐＨに調整した溶液からの凍結乾燥 所望により、使用時に、溶液のｐＨを中性にできるｐＨ
および緩衝性をもつ溶媒を入れたアンプルにより再調製
する。
液にした場合、活性の低下をみないで保存できる期間は
限られている。したがって、安定化には多くの方法が、
単独にまたは組合せて使用される １、安定剤の添加 ２、凍結乾燥 ３、安定性が高いｐＨに調整した溶液からの凍結乾燥 所望により、使用時に、溶液のｐＨを中性にできるｐＨ
および緩衝性をもつ溶媒を入れたアンプルにより再調製
する。
そのまま使用する溶液は、血液およびリンパ液と等張、
等ｐＨとする。このような溶液は、製剤的に、静脈内、
筋肉内および皮下投与に適している。
等ｐＨとする。このような溶液は、製剤的に、静脈内、
筋肉内および皮下投与に適している。
例１
ｒＨｕＩＦＮ−ａ２ （ａｒｐ）
５Ｘ１０’ ＩＬＪ
等偏性リンＩｌ！緩衝液（ｐｔ１７） 適
量ヒト血清アルブミン ２０．Ｏｑ注射用
水 全量１．Ｏｄとする例２ γ ト１ｕ ＩＦＮ−２α （ａｒａ）５Ｘ１０６ｉ
ＬＪ 等優性リン酸緩衝液ｐＨ７適量 ポリオキシエチレンソルビタン １．Ｏｄモノラウ
レート 注射用水 全量１．Ｏａｅとする■ユ ｒＨｕ ＩＦＮ−２α（ａｒｇ） ５Ｘ１０６１Ｕ 等優性酢酸緩衝液ｐＨ４適量
量ヒト血清アルブミン ２０．Ｏｑ注射用
水 全量１．Ｏｄとする例２ γ ト１ｕ ＩＦＮ−２α （ａｒａ）５Ｘ１０６ｉ
ＬＪ 等優性リン酸緩衝液ｐＨ７適量 ポリオキシエチレンソルビタン １．Ｏｄモノラウ
レート 注射用水 全量１．Ｏａｅとする■ユ ｒＨｕ ＩＦＮ−２α（ａｒｇ） ５Ｘ１０６１Ｕ 等優性酢酸緩衝液ｐＨ４適量
Claims (4)
- （１）ヒトインターフエロンまたはそのハイブリツドを
含有することを特徴とする病因不明の血小板血症治療用
医薬組成物。 - （２）ヒトインターフエロンとして組換え ＨうＩＦＮ−α２（ａｒｇ）を用いる特許請求の範囲第
１項記載の医薬組成物。 - （３）非軽口的１回投与量は好ましくは５×１０＾６ま
たは１０×１０＾６／日である特許請求の範囲第１項ま
たは第２項のいずれかに記載の医薬組成物。 - （４）投与経路は筋肉内である特許請求の範囲第１項か
ら第３項までのいずれかに記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60089156A JPH0618783B2 (ja) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | 血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60089156A JPH0618783B2 (ja) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | 血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61249932A true JPS61249932A (ja) | 1986-11-07 |
| JPH0618783B2 JPH0618783B2 (ja) | 1994-03-16 |
Family
ID=13962980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60089156A Expired - Lifetime JPH0618783B2 (ja) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | 血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0618783B2 (ja) |
-
1985
- 1985-04-24 JP JP60089156A patent/JPH0618783B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANN.INTERN.MED=1983 * |
| J.JPN.SOC.CANCER THER.=1983 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0618783B2 (ja) | 1994-03-16 |
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