JPH0618783B2 - 血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物 - Google Patents
血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物Info
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- JPH0618783B2 JPH0618783B2 JP60089156A JP8915685A JPH0618783B2 JP H0618783 B2 JPH0618783 B2 JP H0618783B2 JP 60089156 A JP60089156 A JP 60089156A JP 8915685 A JP8915685 A JP 8915685A JP H0618783 B2 JPH0618783 B2 JP H0618783B2
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- pharmaceutical composition
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- human interferon
- interferon
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Description
【発明の詳細な説明】 「インターフエロン」の語は、一部重視するが一部異な
る性質を有し、ウイルス感染に対する保護作用と高速生
育細胞の生育に対する明らかな阻害作用に加えて、とく
に生体自身の免疫反応を修飾する作用をもち、着明な種
特異的活性を有する蛋白質を意味する。インターフエロ
ンはウイルス疾患の治療に用いられ、またウイルス性お
よび／または非ウイルス性腫瘍の（補助的）治療にも使
用される（たとえばポウレツジ（Powledge）：バイオ／
テクノロジー（Bio/Technology）、１９８３年３月、２
１５〜２２２頁、“Interferon on Trial ”参照）。
る性質を有し、ウイルス感染に対する保護作用と高速生
育細胞の生育に対する明らかな阻害作用に加えて、とく
に生体自身の免疫反応を修飾する作用をもち、着明な種
特異的活性を有する蛋白質を意味する。インターフエロ
ンはウイルス疾患の治療に用いられ、またウイルス性お
よび／または非ウイルス性腫瘍の（補助的）治療にも使
用される（たとえばポウレツジ（Powledge）：バイオ／
テクノロジー（Bio/Technology）、１９８３年３月、２
１５〜２２２頁、“Interferon on Trial ”参照）。
インターフエロンは３種類、すなわち、α、β及びγイ
ンターフエロンに分類される。これまで、ヒト生体内に
は、βおよびγ−インターフエロンについてはただ１種
が見出されているのみである（たとえばオーノ（Ohno）
ら：プロシーデイング ナシヨナル アカデミー オブ
サイエス （Proc.Natl.Acad.Sci. ）、７６：５３０
５〜５３０９、１９８１；グレイ（Gray）ら：ネイチヤ
ー（Nature）、２９５：５０３〜５０８、１９８２；タ
ヤ（Taya）ら：EMBOジヤーナル（Journal）、１／８：
９５３〜９５８、１９８２参照）。これに対し、α−イ
ンターフエロンについては、様々なサブタイプが文献公
知である（たとえば、フイル トランス（Phil.Trans.
）R.Soc.London，２９９；７〜２８、１９８２参
照）。これらはすべて約１６６個のアミノ酸をもつてい
て、成熟インターフエロンはたがいに、アミノ酸配列の
約２５％までが異なつている。
ンターフエロンに分類される。これまで、ヒト生体内に
は、βおよびγ−インターフエロンについてはただ１種
が見出されているのみである（たとえばオーノ（Ohno）
ら：プロシーデイング ナシヨナル アカデミー オブ
サイエス （Proc.Natl.Acad.Sci. ）、７６：５３０
５〜５３０９、１９８１；グレイ（Gray）ら：ネイチヤ
ー（Nature）、２９５：５０３〜５０８、１９８２；タ
ヤ（Taya）ら：EMBOジヤーナル（Journal）、１／８：
９５３〜９５８、１９８２参照）。これに対し、α−イ
ンターフエロンについては、様々なサブタイプが文献公
知である（たとえば、フイル トランス（Phil.Trans.
）R.Soc.London，２９９；７〜２８、１９８２参
照）。これらはすべて約１６６個のアミノ酸をもつてい
て、成熟インターフエロンはたがいに、アミノ酸配列の
約２５％までが異なつている。
ヒトに治療的に用いられるインターフエロンは、ヒト白
血球から、繁殖可能なヒト線維芽細胞およびヒトリンパ
芽細胞培養から、また微生物から得られる。インターフ
エロンをコードするヒト遺伝子がこれらの微生物に導入
されている。
血球から、繁殖可能なヒト線維芽細胞およびヒトリンパ
芽細胞培養から、また微生物から得られる。インターフ
エロンをコードするヒト遺伝子がこれらの微生物に導入
されている。
カンテル（Cantell ）ら（ジエー ジエン ビロロジー
（J.Gen.Virol.）、３９：５４１〜５４３、１９７３参
照）に従つて製造されたＩＦＮ−αが慢性骨髄性白血病
患者の血小板増加症の治療に用いて成功したこともすで
に公知である（モツシエ タルパツ（Moshe Talpaz）
ら：アン インタ メデイシン（Ann.Intern.Med.）９
９：７８９〜７９２、１９８３参照）。これらの患者は
同時に、細胞分裂抑制剤たとえばシクロホスフアミド、
シタラビン、ビンクリスチン、ヒドロキシ尿素、６−メ
ルカプトプリン、ブスルフアンおよびこれらの混合物に
よる化学療法を受けていて、ＩＦＮ−α療法で起こるこ
とが知られている重篤な副作用たとえば発熱、体重減
少、筋神経痛等（ジエー ジエン ビロロジー（J.Gen.
Virol.）、６３：３５４〜３６３、１９８２および
（イングリツシユ ジヤーナル オブ メデイシン（N.
Engl.J.Med. ）、３０８：５５３〜５５８、１９８３参
照）も認められている。
（J.Gen.Virol.）、３９：５４１〜５４３、１９７３参
照）に従つて製造されたＩＦＮ−αが慢性骨髄性白血病
患者の血小板増加症の治療に用いて成功したこともすで
に公知である（モツシエ タルパツ（Moshe Talpaz）
ら：アン インタ メデイシン（Ann.Intern.Med.）９
９：７８９〜７９２、１９８３参照）。これらの患者は
同時に、細胞分裂抑制剤たとえばシクロホスフアミド、
シタラビン、ビンクリスチン、ヒドロキシ尿素、６−メ
ルカプトプリン、ブスルフアンおよびこれらの混合物に
よる化学療法を受けていて、ＩＦＮ−α療法で起こるこ
とが知られている重篤な副作用たとえば発熱、体重減
少、筋神経痛等（ジエー ジエン ビロロジー（J.Gen.
Virol.）、６３：３５４〜３６３、１９８２および
（イングリツシユ ジヤーナル オブ メデイシン（N.
Engl.J.Med. ）、３０８：５５３〜５５８、１９８３参
照）も認められている。
細胞分裂抑制剤またはその混合物による治療中に、白血
球数や血小板数が常に減少することも知られている。そ
のため、細胞分裂抑制剤によつて生じる感染に対する抵
抗性の低下、たとえば出血の危険の増大のような貧血状
態の誘発等の副作用をおさえて治療目標を達成できるよ
うに、使用する細胞分裂抑制剤の投与量を選別する必要
がある。上述のモツシユ タルパツ（Moshe Tolpaz）ら
の報告によれば、この目標がＩＦＮ−αの同時投与によ
つても達成されている。しかしながら、上記報告から
は、たとえ本技術分野における熟練者であつても、血小
板増加症における病理的に異常な血小板産生にインター
フエロンが好影響を与えるという結論は到底導き得ない
ところである。治療条件下で、ＩＦＮ−αが生理的血小
板数を低下させることがすでに知られていたとしても上
述のような影響はまつたく想像できない。
球数や血小板数が常に減少することも知られている。そ
のため、細胞分裂抑制剤によつて生じる感染に対する抵
抗性の低下、たとえば出血の危険の増大のような貧血状
態の誘発等の副作用をおさえて治療目標を達成できるよ
うに、使用する細胞分裂抑制剤の投与量を選別する必要
がある。上述のモツシユ タルパツ（Moshe Tolpaz）ら
の報告によれば、この目標がＩＦＮ−αの同時投与によ
つても達成されている。しかしながら、上記報告から
は、たとえ本技術分野における熟練者であつても、血小
板増加症における病理的に異常な血小板産生にインター
フエロンが好影響を与えるという結論は到底導き得ない
ところである。治療条件下で、ＩＦＮ−αが生理的血小
板数を低下させることがすでに知られていたとしても上
述のような影響はまつたく想像できない。
本発明は、ヒトインターフエロンおよびそのハイブリツ
ドが原因不明の血小板血症の治療にも適していることを
発見し、完成されたものである。
ドが原因不明の血小板血症の治療にも適していることを
発見し、完成されたものである。
すなわち、本発明は、ヒトインターフエロンおよびその
ハイブリツドの新規な利用に関する。ヒトインターフエ
ロンまたはそのハイブリツドは、非経口的に好ましくは
筋肉内に、好ましくは５×１０６または１０×１０６Ｉ
Ｕ／日の用量で、原因不明の血小板血症の治療のために
投与される。その結果、血小板の病的増加を生じている
患者における決栓発症の危険、したがつて塞栓症、脳血
流異常、神経疾患等のすべての危険を解消できる。
ハイブリツドの新規な利用に関する。ヒトインターフエ
ロンまたはそのハイブリツドは、非経口的に好ましくは
筋肉内に、好ましくは５×１０６または１０×１０６Ｉ
Ｕ／日の用量で、原因不明の血小板血症の治療のために
投与される。その結果、血小板の病的増加を生じている
患者における決栓発症の危険、したがつて塞栓症、脳血
流異常、神経疾患等のすべての危険を解消できる。
この新しい活性は、たとえば組換えＨｕＩＦＮ−α２
（ａｒｇ）について、脳血管血栓症患者４例を対象に検
討されている。
（ａｒｇ）について、脳血管血栓症患者４例を対象に検
討されている。
すなわち、４例の患者に３０日間、γＨｕＩＦＮ−α２
（ａｒｇ）５×１０６ＩＵ／日を筋肉内注射した。１５
日後に治療結果が不十分な場合は、投与量を倍増した。
３０日後からは、同用量を１週間に２回、維持用量とし
て投与した。
（ａｒｇ）５×１０６ＩＵ／日を筋肉内注射した。１５
日後に治療結果が不十分な場合は、投与量を倍増した。
３０日後からは、同用量を１週間に２回、維持用量とし
て投与した。
以下の表に示すように、γＨｕＩＦＮ−α２（ａｒｇ）
を２４回しか投与しなかつた症例４の患者を除くすべて
の患者で、血小板数は正常値に復した。
を２４回しか投与しなかつた症例４の患者を除くすべて
の患者で、血小板数は正常値に復した。
γＨｕＩＦＮ−α２（ａｒｇ）治療時に、発熱および疲
労のようなきわめて軽度の副作用しか認められなかつた
ことは特筆に値する。同時に、治療期間中平均すると、
白血球数は１２．６±２．４から５．７±１．０×１０
３／μｌに、また、赤血球数は５．０±０．３から０．
４±０．４×１０６／μｌに低下したにすぎなかつた。
したがつて、これらの患者に対するこの投与量のγＨｕ
ＩＦＮ−α２（ａｒｇ）が、白血球および赤血球像を生
理的閾値以下に低下させないことも明らかにされた。
労のようなきわめて軽度の副作用しか認められなかつた
ことは特筆に値する。同時に、治療期間中平均すると、
白血球数は１２．６±２．４から５．７±１．０×１０
３／μｌに、また、赤血球数は５．０±０．３から０．
４±０．４×１０６／μｌに低下したにすぎなかつた。
したがつて、これらの患者に対するこの投与量のγＨｕ
ＩＦＮ−α２（ａｒｇ）が、白血球および赤血球像を生
理的閾値以下に低下させないことも明らかにされた。
使用した組換えＨｕＩＦＮ−α２（ａｒｇ）について
は、たとえば、ＥＰ−Ａ９５，７０２号およびＥＰ−Ａ
１１５，６１３号によつて文献公知である。このインタ
ーフエロンの構造はゲデル（D.V.Goeddel）ら（ネイチ
ヤー（Nature）、２８７：４１２、１９８０参照）によ
つて報告された構造とはLeIFN-A に対して２３位と３４
位とで異つている。リジンおよびヒスチジンの代わり
に、両方の位置にγＨｕＩＦＮ−α２（ａｒｇ）はアル
ギニンを含有する。
は、たとえば、ＥＰ−Ａ９５，７０２号およびＥＰ−Ａ
１１５，６１３号によつて文献公知である。このインタ
ーフエロンの構造はゲデル（D.V.Goeddel）ら（ネイチ
ヤー（Nature）、２８７：４１２、１９８０参照）によ
つて報告された構造とはLeIFN-A に対して２３位と３４
位とで異つている。リジンおよびヒスチジンの代わり
に、両方の位置にγＨｕＩＦＮ−α２（ａｒｇ）はアル
ギニンを含有する。
以下の実施例は本発明をさらに詳細に例示する。
組換えヒトインターフエロンα２（ａｒｇ）は、水溶液
にした場合、活性の低下をみないで保存できる期間は限
られている。したがつて、安定化には多くの方法が、単
独にまたは組合せて使用される 1．安定剤の添加 2．凍結乾燥 3．安定性が高いpHに調整した溶液からの凍結乾燥 所望により、使用時に、溶液のpHを中性にできるpHおよ
び緩衝性をもつ溶媒を入れたアンプルにより再調製す
る。
にした場合、活性の低下をみないで保存できる期間は限
られている。したがつて、安定化には多くの方法が、単
独にまたは組合せて使用される 1．安定剤の添加 2．凍結乾燥 3．安定性が高いpHに調整した溶液からの凍結乾燥 所望により、使用時に、溶液のpHを中性にできるpHおよ
び緩衝性をもつ溶媒を入れたアンプルにより再調製す
る。
そのまま使用する溶液は、血液およびリンパ液と等張、
等pHとする。このような溶液は、製剤的に、静脈内、筋
肉内および皮下投与に適している。
等pHとする。このような溶液は、製剤的に、静脈内、筋
肉内および皮下投与に適している。
例１ γＨｕＩＦＮ−α２（ａｒｇ） ５×１０６ＩＵ 等張性リン酸緩衝液（pH７） 適量 ヒト血清アルブミン ２０．０mg 注射用水 全量１．０mlとする 例２ γＨｕＩＦＮ−α２（ａｒｇ） ５×１０６ＩＵ 等張性リン酸緩衝液pH７ 適量 ポリオキシエチレンソルビタン モノラウレート １．０ml 注射用水 全量１．０mlとする 例３ γＨｕＩＦＮ−α２（ａｒｇ） ５×１０６ＩＵ 等張性酢酸緩衝液pH４ 適量 ヒト血清アルブミン ２．０mg／ml 注射用水 全量１．０mlとする
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダイアモンド ガングジ ベルギー国ブリユツセル，ドルブ ドウ ドウク，118 (72)発明者 リタ ムツシユー ベルギー国ケスター，ヘイデストラート, 12 (72)発明者 ピエール ストリイツクマンズ ベルギー国メイセ，プラスストラート，52 (72)発明者 シエリイ ベル ベルギー国ウオータールー，アブニユ ド ウ マノワール，50 (72)発明者 ジヨセフ ウイブラン ベルギー国ブリユツセル，ブルブ ルイ メツトウヴイ，ビーテイーイー 38，81 (56)参考文献 Ａｎｎ，Ｉｎｔｅｒｎ，Ｍｅｄ，99 （1983），Ｐ789〜792
Claims (4)
- 【請求項１】ヒトインターフエロンまたはそのハイブリ
ツドを含有することを特徴とする病因不明の血小板血症
治療用医薬組成物。 - 【請求項２】ヒトインターフエロンとして組換えＨｕＩ
ＦＮ−α２（ａｒｇ）を用いる特許請求の範囲第１項記
載の医薬組成物。 - 【請求項３】非経口的１回投与量は好ましくは５×１０
６または１０×１０６ＩＵ／日である特許請求の範囲第
１項または第２項のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項４】投与経路は筋肉内である特許請求の範囲第
１項から第３項までのいずれかに記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60089156A JPH0618783B2 (ja) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | 血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60089156A JPH0618783B2 (ja) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | 血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61249932A JPS61249932A (ja) | 1986-11-07 |
| JPH0618783B2 true JPH0618783B2 (ja) | 1994-03-16 |
Family
ID=13962980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60089156A Expired - Lifetime JPH0618783B2 (ja) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | 血小板血症治療用のヒトインタ−フエロンまたはそのハイブリツド含有医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0618783B2 (ja) |
-
1985
- 1985-04-24 JP JP60089156A patent/JPH0618783B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ａｎｎ，Ｉｎｔｅｒｎ，Ｍｅｄ，９９（１９８３），Ｐ７８９〜７９２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61249932A (ja) | 1986-11-07 |
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