KR960014097B1 - 거대세포바이러스 망막염과 관련된 징후들을 치료하기 위한 조성물 - Google Patents

Abstract

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Description

거대세포바이러스 망막염과 관련된 징후들을 치료하기 위한 조성물

본 발명은 골수억제증 및 AIDS(후천성 면역 결핍증)과 관련된 바이러스 감염증 환자 치료용의 항바이러스 유효량의 DHPG[9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)구아닌]과 항-골수억제 유효량의 GM-CSF(과립구 대식세포 콜로니 자극 인자)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 후천성 면역 결핍증(AIDS)은 일반적으로 치명적인 질병이다. 병인제는 바이러스, 특히 사람 면역 결핍증 바이러스(HIV)로 공지된 HTLV/LAV-타입의 레트로바이러스로 생각된다. AIDS에 관한 사회적, 경제적, 윤리적 및 과학적 관점이 문헌[Science, 239, 537-622(1988)]에 광범위하게 기술되어 있다. AIDS 바이러스의 주요 작용은 침입자에 대해 저항하도록 되어있는 계(system)인 면역계, 특히 T4 헬퍼세포의 무력화이다. 보통, AIDS 감염의 치명적 결과는 신체가 기회적 감염 및 신생성물에 매우 민감하게 되는 숙주의 방어 결손을 초래한다. 치료방법은 AIDS 바이러스 자체를 정지시키는 것 이외에, 이러한 기회적 감염 및 신생성물의 작용을 감소시킬 수 있는 것이다. 거대 세포 바이러스(CMV)는 결국 심한 HIV 질환을 지닌 많은 환자를 초래한다(문헌 : Quinnan et al., JAMA 1984, 252: 72-7; and Macher et al., N. Engl. J. Med. 1983, 309: 1454). 사실 CMV는 가장 흔한 HIV-관련 망막염의 유발 바이러스이다[참조 : Glatt et al., N. Engl. J Med. 1988, 318; 1439-48, and Palestine et al., Opthalmology 1984, 91 1092-9]. 임상보고에 의하면, 거대분자 바이러스 망막염의 효과적 치료방법은 9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)구아닌[Syntex(palo Alto, California)로부터 ganciclovir 또는 DHPG로 입수]을 1일 kg 당 7.5 내지 15mg을 정맥 투여하는 방법이다. 이 치료방법은 문헌 [Shepp et al., Am. Intern. Med. 1985, 103:368-73 ; Fletcher et al., Clin Pharmacol. Ther. 1986, 40:281-6; Bach et al., An. Intern Med. 1985, 103 : 381-2 ; Reed et a1., An. Intern. Med., 1986, 105 : 214-5; Rosecan et al., Am. J. Opthalmol. 1986, 101 : 405-18; Palestine et al., Am. J. Opthalmol. 1986, 101 : 95-101;Felsenstein et al., An. Intern. Med. 1985, 103 : 377-80; Masur et al., An. Intern. Med. 1986, 104 : 41-4; Collaborative DHPG Treatment Study Group, N. Eng1. J. Med. 1986, 314 : 801-5]에 기술되어 있다. 동일한 임상 연구에 의하면, DHPG 치료의 주요 부작용은 용량과 관련된 골수억제, 특히 호중구감소중(neutropenia)이다. 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)는 광범위한 면역 세포자극을 나타내는 림포카인이다. [참조 : Burgess and Metcalf, Blood 1980, 56 : 947-58], GM-CSF는 후천성 면역결핍중 환자의 백혈구수를 증가시키며[Brandt et al., N. Engl. J. Med. 1988, 318 : 869-76], 화학 요법에 의해 유발된 골수 억제증을 지닌 사람(Antman et al., Hew Eng. J. Med. 1988. 319(10) : 593-590)의 백혈구 수를 증가시키는 것으로 나타났으며 각종 콜로니 자극 인자는 적혈구 조혈자 및 /또는 항 바이러스제 및/또는 인터루킨-2(IL-2)와 함께 AIDS-타입 질환 환자를 위한 유용한 치료제라는 것이 제안되어 왔다(PCT 특허원 제87/03204호). 본 발명은 하기 방식에 따라 요약될 수 있다. 현재, 간사이클로버(ganciclover)(DHPG) 및 GM -CSF의 혼합 투여가 거대 세포바이러스 망막염 관련 바이러스 감염증을 억제하고 DHPG-관련 골수 억제증을 유리하게 완화시키는 매우 유익한 방법이라는 것이 밝혀겼다. 즉, 본 발명의 한 양태는 DHPG의 항바이러스 유효량과 GM-CSF의 항-골수억제 유효량을 혼합 포함하는 약제학적 조성물이다. 또 다른 양태는 거대 세포 바이러스 망막염 환자에게 DHPG의 항바이러스 유효량과 GM-CSF의 항-골수억제 유효량을 혼합 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 DHPG를 GM-CSF와 혼합 투여하여 골수억제증 및 바이러스 감염증 환자를 치료하는 혼합치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 DHPG의 용도에 관한 것이다. 더우기, 본 발명은 GM-CSF 및 DHPG를 혼합 투여하여 골수억제증 및 바이러스 감염증 환자를 치료하는 혼합 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 GM-CSF의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 골수억제증 및 바이러스 감염증 환자 치료용의 DHPG 및 GM-CSF의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 골수억제증 및 바이러스 감염증 환자를 치료하기 위한 DHPG와 GM-CSF의 혼합 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 DHPG 및 GM-CSF와 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함을 특징으로하여, 이의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 마지막으로, 본 발명은 골수억제증 및 바이러스 감염증 환자 치료용으로서, DHPG 함유 약제학적 조성물의 항바이러스 유효량을 포함하는 제1콘테이너와 GM-CSF 약제학적 조성물의 항-골수억제량을 포함하는 제1콘테이너로 이루어진 약제학적 펙키지를 포함함을 특징으로 하는 키트를 제공하는 것이다. 현재, DHPG의 항바이러스 유효량과 GM-CSF의 항-골수억제 유효량을 혼합하는 본 발명의 상세한 설명이 기술되어 있다. 신텍스 코포레이션(Palo Alto, California)에서 생산되며 미합중국 특허 제 4,355,032호에 기술된 바대로 입수할 수 있는 간사이클로버 (ganciclover) 또는 DHPG [9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)구아닌]은 거대세포 바이러스 망막염 관련 증상을 완화시키는 양으로 투여할 수 있다. 이 증상은 임상학적으로 시력감퇴 및/또는 장님으로 나타날 수 있는 혈관 분포의 패턴의 출혈성 방출을 특징으로 하는 망막 병변이 생기는 것이다. 바람직하게는, DHPG는 1일 kg당 약 5.0 내지 약 20mg의 양으로 투여한다. 바람직한 투여 방법은 1일 2회 정맥주입하는 것이다. 가장 바람직하게는, DHPG는 1일 kg당 약 7.6 내지 약 15mg의 양으로 투여한다. 투여량은 감소된 백혈구 숫자에 의해 나타나는 환자의 허용도에 따라 조정한다. 본 발명에서, 적절한 GM-CSF를 사용할 수 있다. GM-CSF를 위한 상보적인 DNAs(cDNAs)가 최초 클로닝 되었고 많은 실험실에서 서열이 결정되었다. [Gough et al., Nature 309 763(1984) (mouse) ; Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci, 82 : 4360(l985)(humnan) ; Wong et al., Science 228 : 810(1985) (human and gibbon); Cantrell et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 82 : 6250 (1985) (human)]. 더우기, 비재조합 CM-CSF가 각종 배양 상등물로부터 정제되었다. [U.S. Patent 4,438,032 (Mo cell line); Burgers et al., Exp. Hematol. 9 : 893 (1981) (mouse) ; Sparrow et al., Proc Natl. Acad. Sci., 82 : 292 (1985) (purification and partial amino acid sequence for mouse); Wu et at., Exp. Hematol., 12 : 267 (1984) (ral); Gasson et al., Science 226:1339 (1984)(human) Sieff et al., Science 230 : 1171 (1985) (human): Burgess et al., Blood. 69 : 43 (1987)(human)]. 사람 GM-CSF 중에서, 뉴클레오타이드 서열과 아미노산의 서열의 이종성이 관찰되었다 예를 들면, GM-CSF의 이미노산 수준에서, N-말단 알라닌에 대해 위치 100에서 트레오닌 및 이소루이신이 관찰되었으며, 이는 GM-CSF의 대립 형질체 또는 다형체가 사람에게서 존재할 수 있다는 것을 시사하는 것이다. 또한, 각종의 리더 서열이 아미노산 서열의 N-말단 부위에 존재한다. 이 리너 (leader)들은 생물학적 활성에 영향을 주거나 주지않을 수 있는 각종의 길이 및 아미노산 조성의 것일 수 있다. 상기 논의된 모든 문헌은 본 발명에서 사용하기 위해 대표적인 GM-CSF들의 기술을 위한 문헌으로 본 명세서에 삽입되어 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용된 GM-CSF는 사람 GM-CSF, 더욱 바람직하게는 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 : 4360(1985). 본 발명서에 참고문헌으로 삽입]에 기술된 GM-CSF일 것이다. 본 발명에 따르면, GM-CSF는 CMV 망막염 증상을 나타내며, 상기에서와 같이 DHPG로 치료되고 골수억제증을 경험한 환자에 투여한다. 본 발명 목적을 위한 골수억제증은 백혈구 수가 cm³당 약 2,000개 이하로 감소하거나 과립구 수가 cm³당 약 1000 미만으로 감소하는 증상이다. GM-CSF의 용량은 관찰된 반응에 따라 변결할 수 있다. 일반적으로 백혁구의 수를 cm³당 약 2,000 내지 약 10,000, 바람직하게는 cm³당 약 2000 내지 5,000으로 유지시키기에 충분한 양으로 GM-CSF를 투여하는 것이 바람직하다. GN-CSF의 전형적인 용량은 1일 kg 당 약 3 내지 약 15μg을 정맥 또는 피하 투여하는 것이다. 이러한 백혈구 수준은 DHPG의 완전한 투여와 더욱이 시력악화 방지를 허용할 것이다. 백혈구 세포수가 효과적으로 상승하는 시간은 보통 GM-CSF 치료개시후 5 내지 10일째이다. 백혈구 수가 증가하지 않는 경우, 10일후 매 4일 마다 25%씩 증량하여 용량을 조정할 수 있다. 백혈구 수가 cm³당 약20,000 이상인 경우. 용량은 25% 증가시켜야 한다. 백혈구 수가 cm³당 약 20,000을 초과하지 않도록 용량을 조정하여야 한다. 본 발명의 약제학적 조성물 의 투여는 피하 또는 정맥 투여이다. DHPG 및 GM-CSF를 함께 투여하거나 순차 투여할 수 있으나, 어떤 경우든, 관여 임상학자에 따라 더욱 적절히 하여야 한다. 투여될 용액을 특히 GM-CSF의 경우 재복원되는 동결건조 분말로 할 수 있으며, 이들은 부차적으로 보존제, 완충액, 분산제 등을 함유할 수 있다. 바람직하게는, GM-CSF는 ml당 1500μg을 초과하지 않는 최대농도로 보존제가 없는 살균수로 재복원시키며, 상황의 응급에 따라 피하투여 또는 연속 주입한다. 연속 주입의 경우, 1일 용량에 정상 염수 50m1를 가하고 기계펌프로 용액을 주입한다. 또한 본 발명은 상기에서와 같이 골수억제 및 바이러스 감염증 환자 치료용 키트(kit)를 제공하는 것이다. 키트는 항바이러스 유효량의 DHPG를 함유한 약제학적 조성물을 포함하는 제1콘테이너와 항-골수 억제량의 GM-CSF를 함유한 약제학적 조성물을 포함하는 제2콘테이너를 지닌 약제학적 팩키지로 이루어져 있다. 또한 키트 또는 팩키지는 본 발명에 따라 DHPG 및 GM-CSF의 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 갖고 있다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

30세의 남자가 AIDS 및 CMV 망막염 환자로서 진단되었다. 0일째에 DHPG 치료를 시작하였으며, 치사적인 골수 억제증이 나타났다. DHPG의 100% 용량은 완전한 보호용량이거나 DHPG의 권장용량인 15mg/kg/1일이다. 하기 표 1에 나타낸 대로 변할 때까지 DHPG의 용량을 유지한다. 표에서 나타나는 바와 같이, 문헌[Proc. Nat1. Acad. Sci USA 82 : 4360(1985)]에 기술된 바와 같이, 정제된 재조압 GM-CSF 10mg을 정맥투여한 경우 백혈구(WBC)의 수가 상당히 증가하였으며 DHPG의 완전한 보호 용량으로 되돌아올 수 있게 되었다.

실시예 2

30세의 남자가 AIDS 및 CMV 망막염 환자로 진단되었다. 0일째에 DHPG 치료를 개시하고 골수 억제증이 나타났다. 하기 표에 나타나는 바와 같이, 실시예 1에 기술된 바와 같이 GM-CSF를 투여한 경우, 실시예 1에 기술된 바와 같이, 백혈구(WBC)의 수가 증가하였으며 DHPG의 완전한 보호 용량으로 되돌아올 수 있게되었다.

실시예 3

56세의 남자가 AIDS 및 CMV 망막염 환자로 진단되었다. 0일째에, DHPG로 치료를 개시하고 골수 억제증이 나타났다. 하기 표에 나타나는 바와 같이, 실시예 1에서와 같이 GM-CSF를 투여한 경우 백혈구(WBC)의 수가 증가하였으며, 완전한 보호 용량으로 되돌아올 수 있게 되었다. 불운하게도, GM-CSF 치료도중 환자는 혈소판 감소증을 나타내어 사망하였다.

Claims (1)

1. 항-골수억제 유효량의 GM-CSF와 조합하여, 거대세포바이러스 망막염과 관련된 징후들을 경감시키기에 충분한, 항바이러스 유효량의 DHPG를 포함함을 특징으로 하는, 약제학적 조성물