JPH04500210A - 後天性免疫不全に関係した骨髄抑止の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 後天性免疫不全に関係した骨髄抑止の治療本発明は、抗ウイルス性有効量のＤＨ ＰＧ、すなわち、９（１，３−ジヒドロキシ−２−プロボキシメチルノグアニン を、抗を冠抑止有効量のＧＭ−Ｃ５Ｆ、すなわち、顆粒球マクロファージコロニ ー刺激性因子との組み合わせから成る、ＡＴＩ；Ｓ、すなわち、後天性免疫不全 症候群に関連した骨髄抑止およびウィルス性感染に苦しむ患者を治療するのに用 いるための薬剤組成物に間する。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、概して致命的な疾患である。その病因物 質は、ウィルス、具体的には、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）として現在知ら れているＨＴＬＶ、／ＬＡＶ型のレトロウィルスであると考えられる。ＡＩＤＳ に関する社会的、実用的、倫理的および科学的全体像は、５ｃｉｅｎｃｅ、２３ ９゜５３７〜６２２　（１９８８）に広範に概説されている。

ＡＩＤＳウィルスによる主な影響は、免疫系、特に、このような侵入者と戦うた めのまさしくその系であるＴ４ヘルパー細胞の無能化である。ＡＩＤＳ感染によ る致命的な結果は、日和見感染および新生物に対して極めて感染しやすい体質に させるという宿主の防御欠如て゛ある。ＡＩＤＳウィルス自体をくい止めること のほかに、冶苧の方法を、このような日和見感染および新生物の影響を減少させ ることに向けることができる４サイトメガロウイルス（Ｃ７％４Ｖ）感染は、ク ィンナン（Ｑｕｉｎｎａｎ）ら、ＪＡＭＡ　１９８４．２５２ニア２〜７；およ びマツハ−（Ｍａｃｈｅｒ）ら１．’、Ｅｎ　１．Ｊ、Ｍｅｄ、１９ｇ３．３０ ９　：　１４５４に記載されたように、苛酷なＨＩＶ疾患の多数の患者で最終的 に現わｉ′Ｌる。実際に、Ｃ〜１■はＨＩＶに関連した網膜炎の原因であること が最も多い。グラ・ソト（Ｇｌａｔｔ）ら、Ｎ、　Ｅｎ　Ｉ　、　Ｊ、　Ｍｅｄ 、１９８８．３ｉ８　：　１４３９〜４８　：およびパレスチン（Ｐａｌｅｓｔ ｉｎ）ら、Ｏｔｈａｌ：ｎｏｌｏｇｖ　’、９８４、二：１０９２〜９３参照さ れたい。

臨床報告には、サイトメガロウィルス網膜炎に有効な治療か９−（１，３−ジヒ ドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン：シンチフス（Ｓｙｎｔｅｘ）、カ リフォルニア州、バロ・アルドからのカンシクロヴイア（ｇａｎｃｉｃＩｏｖｔ ｒ）ＡたはＤＨＰＧ］を一日当り７．５〜１５ｎｇ／ｋａ静脈内投与することで あるということか示唆されている７このような治療は、シエツプ（Ｓｈｅｐｐ） ら、Ａｍ、Ｉ　ｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、１９８５−１０３　：３６８〜７３；フ レッチャ−（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ）ら、ＣＩ　ｉｒｅ、Ｐｈａｒｍｃｏｌ、Ｔｈｅ ｒ。

１９８６．４０：２８１〜６　、バンク（Ｂ　ａ　ｃ　ｈ、　）ら、Ａｎ、Ｉｎ ｔｅｒｒ＋、λｌｅｄ。

１９８５、ＩＣ１３：　３８１〜２　：リード（Ｒｅ　ｅ　ｄ　）ら１、へｎ、 Ｔｎｔｅｒｎ、Ｍｅｄ。

１９８６．１０５　：　２１４〜５　；　ｏ−ズカン（Ｒｏｓｅｃａｎ）ら、Ａ ｍ、、Ｊ。

Ｏｔｈａ１ｍｏ！、　１９８６、ｉｏｌ　：　４０５〜１８　；パレスチン（Ｐ ａｌｅｓｔｉｎ）ら、Ａｒｒ＋、Ｊ、Ｏｐｔ、ｈａｌｍｏｌ、１９８６．１０１ −＋　９５〜１０１　、フェルゼンスタイン（Ｆｅｌｓｅｎｓｔｅｉｎｌら、Ａ ｎ、Ｔｎｔｅｒｎ、Ｍｅｄ、１９８５．１０３　：　３７７　８０　；マシュア （Ｍａｓｕｒ）ら、Ａｎ、Ｉｎｔｅｒｎ、Ｍｅｄ。

１９８６．１０４　：４１〜４　＋ＤＨＰＧ泊療共同研究グループ（Ｃｏ　Ｉ　 １ａｂｏｒ−ａｔｉｖｅ　ＤＨＰＧ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　５ｔｕｄｙ　Ｇｒｏ ｕｐ）、Ｎ。

Ｅｎ　］、Ｊ、Ｍｅｄ、１９８６．３１４　：　８０１〜５に記載されている。

同じ臨床研究により、Ｄ）ｉＰＧ療法による主要な逆効果は、骨髄抑止、特に好 中球減少症に関する投与量によることが実証されている。

顆粒球マクロファージコロニー刺激性因子（ＣＭ−Ｃ５Ｆ）は、バージニスｆＢ ｕｒｇｅｓｓ）およびメトカーフ（Ｍｅｔｃａｌｆ）、Ｂｌ’ｏｏｄ　１９８０ ．５６　：　９４７〜５８に記載の広範な免疫細胞刺激を示すリンホカインであ る。ＧＭ−Ｃ５Ｆは、後天性免疫不全症候群の患者および化学療法によって生じ た骨髄抑止に苦しむ患者の白血球数を増加させることが示され「アントマン（Ａ ｎｔｍａｎ）ら、Ｎｅｗ　Ｅｎ　、Ｊ、Ｍｅｄ、１９８８．３１９（１０）：５ ９３〜５９８）、そして種々のコロニー刺激性因子は単独で、またはエリトロポ エチンおよび／または抗ウイルス物質および、／マたはインターロイキン−２（ ＩＬ−２）と−緒に、ＡＩＤＳ型疾患に苦しむ患者の有用な治療剤て′あること かできるということが示唆された（ＰＣＴ出願第８７７０３２０４号）。

本発明は、下記のように要約することができる。現在、カンシクロヴイア（ＤＨ ＰＧ）およびＧＭ−Ｃ５Ｆの組み合わせの投与は、ＤＨＰＧに関係した骨髄抑止 を好都合に緩和するので、サイトメガロウィルス網膜炎に関連したウィルス性感 染を阻止する極めて好都合な方法であるということが分かった。したがって、本 発明の一つの態様は、抗ウイルス性有効量のＤＨＰＧを抗骨髄抑止有効量のＧＭ −Ｃ３Ｆとの組み合わせで含む薬剤組成物である。もう一つのも櫟は、サイトメ ガロウィルス網膜炎に苦しむ患者に、抗ウイルス性有効量のＤＨＰＧを抗脅髄抑 止有効量のＧＭ　Ｃ３Ｆと組み合わせて投与することを包含する。

本発明は、更に、ＤＨＰＧをＧＭ−Ｃ５Ｆと一緒に投与することによって、骨髄 抑止およびウィルス性感染に苦しむ患者を治療する併用療法で用いるための薬剤 組成物の調製にＤＨＰＧを用いることに関する。

更に、本発明は、ＧＭ−ＣＳＦをＤＨＰＧと一緒に投与することによって、骨髄 抑止およびウィルス性感染に苦しむ患者を治療する併用療法で用いるための薬剤 組成物の調製にＧＭ−ＣＳＦを用いることに関する。

また更に、本発明は、ウィルス性感染に関連する骨髄抑止に苦しむ患者を治療す るための１＆剤組成物の調製にＤＨＰＧをＧＭ−Ｃ５Ｆと一緒に用いることに関 し、ここで前記の薬剤組成物はＤＨＰＧおよびＧＭ　ＣＳＦとそれに対する薬剤 担体とを一緒に含む。

本発明は、更に、骨髄抑止およびウィルス性感染に苦しむ患者を治療するための ＧＭ−Ｃ３Ｆとの組み合わせでのＤＨＰＧの使用を提供する。更に、本発明は、 ＤＨＰＧおよびＧＭ−Ｃ３Ｆをそれに対する薬学的に容認可能な担体と混合する ことを含む薬剤組成物の調製法を提供する。

最後に、本発明は、骨髄抑止およびウィルス性感染に苦しむ患者を治療するのに 用いるためのキットを提供し、前記のキットは第一の容器および第二の容器を有 する薬剤包装から成り、その第一の容器はＤＨＰＧを含む薬剤組成物の抗ウイル ス性有効量を含み且つ第二の容器は抗骨髄抑止量のＧＭ　Ｃ３Ｆ薬剤組成物を含 む。

ここで、抗ウイルス性有効量のＤＨＰＧを抗骨髄抑止有効量のＧＭ−Ｃ５Ｆと組 み合わせることを含む本発明の詳細な説明を提供する。

シンチフス・コーポレーション、カリフォ／Ｌニア州、バロ・アルドによって製 造され、しかも米（！ｌ特許第４．３５５．０３２号明細書に記載されたように 得ることができるガンシクロヴイアまたはＤＨＰＧＥ９　（１，３−ジヒドロキ シ−２−プロポキシメチル）グアニンコは、サイトメガロウィルス網膜炎に開達 しな症状をば和するような量で投与することができる。この種の症状として、低 下した視力および／または失明によって臨床的に明示された血管の分布パターン の出血性滲出液からなる特徴的な網膜病変が生じることが挙げられる。好ましく は、ＤＨＰＧを一日当り約５．０〜約２０１Ｂ（１／ｋＱの量で投与する。好ま しい投与養生法は、−日２回の静脈内注射によるものである。ｉ！１も好ましく は、ＤＰＨＧを一日当り約７．５〜約１５１Ｍｋｏの量で投与する。その量は、 白血球数が減少したことによって明示される患者の閉性に基づいて調整される。

適当なＧＭ−Ｃ５Ｆはいずれも本発明で用いることができる。ＧＭ−Ｃ５Ｆに相 補的なりＮＡ（ｃＤＮＡ）は、最近、多数の研究室でクローン化および配列化が 行なわれている１例えば、グー（Ｑｏｕｇｈ）ら、Ｎａｔｕｒｅ＝　３０９　ニ ア６３（１９８４）　（マウス）；リー（Ｌｅ　ｅ　）ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　 １．Ａｃａｄ。

ら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　、８２：６２５０＜１９８５ ）（ヒト）、更に、弁組換え体ＧＭ−Ｃ５Ｆが各種培養物上澄みから精製された ０例えば、米国特許第４．４３８．０３２号明細書（’ｖ１ｏ細胞系）：バーカ ーフ（Ｂｅｒｇｅｒｓ）ら、Ｅｘ　、Ｈｅｍａｔｏｌ、＋　９：８９３　（１９ ８１ン　（マウス）；スパロー（Ｓｐａｒｒｏｗ）ら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ　１ ．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、、８２：２９２（１９８５）　（精製およびマウスの部 分アミノ酸配列）：ウー（Ｗｕ）ら、旦ＩＬ工ら、ＢＩｏｏｄ−並：　４３　（ １９８７）　（ヒト）、ヒトＧＭ−Ｃ３Ｆの面て′のヌクレオチド配列およびア ミノ酸配列の不均一性が観察された０例えば、ＧＭ−ＣＳＦのアミノ酸水準で、 トレオニンおよびインロイシン双方か、Ｎ末端アラニンに関して１００位て観察 され、ＧニジＴ−Ｃ５Ｆの対立遺伝子形態または多形がヒトの個体群中に存在す ることができるということを示唆した。更に、種々のリーダー配列がアミノ酸配 列のＮ末端部分で生じる。これらのリーダーは種々の長さおよびアミノ酸組成物 から成ることができ、生物学的活性に影響を及ぼすことも、或いは及ぼさないこ ともある。前記で論及された参考文献はいずれも、本発明で用いるための代表的 なＧＭ　Ｃ３Ｆについてのそれらの開示の参考文献として本明細書中に後述され る。好ましくは、本発明で用いられるＧＭ−Ｃ５ＦはヒトＧＭ−Ｃ３Ｆであり、 最も好ましくは、参考文献として本明細書中に後述されるＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、Ｓｃｊ、Ｌｉ５Ａ、８２：４３６０（１９８５）に記載されたＧＭ− Ｃ５Ｆである。

本発明にしたがって、Ｃ）、・ＩＶ　網膜炎の症状を示す患者であって、前記に 記載のＤＨＰＧで治療されていて、しかも骨髄抑止を経験している患者にａＭ− ＣＳＦを投与する０本発明の目的としての骨髄抑止とは、白血球数の減少が約２ ０００／Ｃｆｆ１”未１４またはＵ粒球数か約１０００．ｚ’ｃｎ３未満である ことを意味する。

ＧＭ−Ｃ５Ｆの投薬量は、観察される反応によって変化する。概して、十分な２ ０００〜約５，０００　、／ｃｍ３に保持することが望ましい、典型的なＧＭ− Ｃ３Ｆの投薬量は、静脈内または皮下による一日当り約３〜約１５■／ｋｇであ る。前記の白血球濃度は、ＤＨＰＧを十分に投与することおよび更に可視的に悪 化するのを予防することを可能にする。

白血球数の有効な増加に対する通常の時間はＧＭ−Ｃ３Ｆ！’法開始後５〜１０ 日間である。白血球数の増加か起こらなかった場合、投薬量は、１０日１以降４ 日毎に２５％の増加量を増加させることによって訳整することかできる６０血球 数か約２０、０００．／ｃｎ”を上回る場合、投薬量は２５％減少させなければ ならない、投薬量は、白血球数か約２０．０００．′ｃｉ３を越えないように調 整しなければならない。

本発明の薬剤組成物の投与は、皮下または静脈内経路を介する。ＤＨＰＧおよび ＧＭ−Ｃ５Ｆは、−緒にまたは逐次的に、担当の臨床医によってより適当と考え られるいずれでも与えることができる。投与される液剤は、特にＧＭ−Ｃ３Ｆ用 に凍結乾燥粉末を還元してもよく、それらは更に、防腐剤、緩衝剤、分散剤等を 含むことができる。好ましくは、ＧＭ−Ｃ５Ｆを防腐剤不合滅菌水を用いて１５ ００ｕｇ／Ｉｌｔを越えない最大濃度に還元し、そして症状の切迫に応じて皮下 にまたは連続注入として投与する。連続注入では、その日用量は標準食塩水５０ ｍ１に力ａえられるものであり、その液剤はメカニカルポンプによって注入され る。

本発明は、更に、前記に記載のｆ−髄抑止およびウィルス性感染に苦しむ患者を 治療するのに用いるためのキットを提供する。そのキットは、抗ウイルス性有効 量のＤＨＰＧを含む薬剤組成物を含む第一の容器および抗骨髄抑止量のＧＭ−Ｃ ５Ｆを含む薬剤組成物を含む第二の容器を有する薬剤包装を含む、そのキットま たは包装には、本発明によるＤＨＰＧおよびＧＭ−ＣＳＦから成る薬剤組成物を 用いるための指示も含むことができる。

下記の実施例は、本発明を例示するためのものであり、いずれにせよ、本発明を 制限すると解釈されるものではない。

栗施凹１ ３０才の男性かＡＩＤＳおよびＣＭＶ網膜炎であると診断された。０８目に、Ｄ ＨＰＧによる治療を開始し、その結果は生命をおびやかす骨髄抑止であった６Ｄ ＨＰＧの用量ｉｏｏ％とは、十分な防御用量またはＤＨＰＣ−日当り１５才１ｇ ／ｋｇの指示きれた用量のことである。ＤＨＰＧの投薬量は、下記の表１に示さ れるように変更するまで保持された。添付の表か例示するように、Ｐｒｏｃ、　 Ｎａｔ、。

Ａｃａｄ、Ｓｃｊ、ＵＳＡ、８２　二４３６０　（１９８５）に記載の精製組換 え体ＧＭ−ＣＳ　Ｆ　１０１１ｇ／’にΩを静脈内注入によって投与することに より、白血球（ＷＢＣ＞数が劇的に向上し且つ十分な防御用量のＤＨＰＧに対す る応答が可能になった。

人二工 日数　ＷＢＣ変更されたＤＨＰＧ　ＧＭ−Ｃ３Ｆ＜、／ｃｎ３）　の用量％　輸 ／ｋｇ）ｏ　１０００　５０　０ ７６　４３００　５０　ＸＯ ’（０９１００１００１０ 去騰倒ス ３０才σ）男性がＡＩＤＳおよびＣ，ＭＶ網膜炎であると診１！Ｉｙされた６０ 日１に、Ｄ　ＨＰ　Ｇによる治療を開始し、その結果は骨髄１廿であ−）な、添 付の表が例示するように、実施例１に記載のＧＭ−Ｃ３Ｆの投ｉにより、白血球 （ＷＢＣ）数が向上し且つ実施例１に記載の十分な防御用量のＤＨＰＧに対する 応答か可能になった。

表−２ ［」数　ＷＢＣ変更されたＤＨＰＧ　ＧＭ−Ｃ３Ｆｏ　４ｏｏ　１００　０ 大施医旦 ５６オの男性がＡＩＤＳおよびＣＭＶＮ膜炎であると診断された。０日日に、Ｄ ＨＰＧによる泊瞭を開始し、その結果は骨髄抑止であった。添付の表が例示する ように、実施例１に記載のＧＭ−Ｃ８Ｆの投与により、白血球（ＷＢＣ）数が向 上し且つ実施例１に記載の十分な防御用量のＤＨＰＧに対する応答が可能になっ た。不幸にも、患者はＧＭ　Ｃ３Ｆによる治療中に血小板減少症が現われ、死日 数　ＷＢＣ変更されたＤＨＰＧ　ＧＭ　Ｃ３Ｆ手続補正書 平成　３年　５月　９日 ＊＊ｉｉ’ｇ　ｍｗ　ｍ　＊　冒 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０４８７２ ２、発明の名称 後天性免疫不全に関係した骨髄抑止の治療３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　称　シエリング・コーポレーション新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 請求の範囲 特表千４−５００２１０　（４） （別紙〉 （１）請求の範囲を次の通りに補正する。

）　ｒｌ、抗ウイルス性有効量のＩ）ＨＰＧを抗骨髄抑止有効量のＧＭ−ＣＳＦ との組み合わせで含む薬剤組成物。

２、ＡＩＤＳに関連した骨髄抑止およびウィルス性感染に苦しむ患者に、抗ウイ ルス性有効量のＤＨＰＧおよび抗骨髄抑止有効量のＧＭ−ＣＳ　Ｆを投与するこ とを含む、前記の患者を治療する方法。

３、骨髄抑止およびウィルス性感染に苦しむ患者を治療するのに用いるためのキ ットであって、前記のキットが第一の容器および第二の容器を有する薬剤包装か ら成り、その第一の容器か抗ウイルス性有効量のＤＨＰＧを含む薬剤組成物を含 み且つ第二の容器が抗骨髄抑止量のＧＭ−ＣＳＦを含む薬剤組成物を含むもので ある、前記キット、ｊ以　上 国際調査報告 一＋−−１ＩＩ−Ｍ−４φ鄭崗ＰＣＴ／ｌｌｓ　８９１０４８７２国際調査報告

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．抗ウイルス性有効量のＤＨＰＧを抗骨髄抑止有効量のＧＭ−ＣＳＦとの組み 合わせで含む薬剤組成物。
2. ２．抗ウイルス性有効量のＤＨＰＧがサイトメガロウイルス網膜炎に関連した症 状を緩和するのに十分な量である請求項１記載の薬剤組成物。
3. ３．抗骨髄抑止有効量のＧＭ−ＣＳＦが白血球数を少なくとも約２０００／ｃｍ ３まで増加させるのに十分な量である請求項１または２に記載の薬剤組成物。
4. ４．抗骨髄抑止有効量のＧＭ−ＣＳＦが白血球数を約２０００／ｃｍ３〜約１０ ，０００／ｃｍ３まで増加させるのに十分な量である請求項１〜３のいずれか１ 項に記載の薬剤組成物。
5. ５．抗骨髄抑止有効量のＧＭ−ＣＳＦが一日当り約３〜約１５μｇ／ｋｇである 請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
6. ６．静脈内注入に適当な液剤を更に含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬 剤組成物。
7. ７．ＡＩＤＳに関連した骨髄抑止およびウイルス性感染に苦しむ患者に、抗ウイ ルス性有効量のＤＨＰＧおよび抗骨髄抑止有効量のＧＭ−ＣＳＦを投与すること を含む、前記の患者を治療する方法。
8. ８．請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤組成物を前記の患者に投与する請 求項７記載の患者を治療する方法。
9. ９．ＤＨＰＧの投与が静脈内注射であり且つＧＭ−ＣＳＦが皮下注射である請求 項７に記載の方法。
10. １０．ＤＨＰＧの投与が静脈内注射であり且つＧＭ−ＣＳＦが静脈内注射である 請求項７に記載の方法。
11. １１．ＡＩＤＳに関連した骨髄抑止およびサイトメガロウイルス網膜炎に苦しむ 患者に、抗ウイルス性有効量のＤＨＰＧおよび抗骨髄抑止有効量のＧＭ−ＣＳＦ を投与することを含む、前記の患者を治療する方法。
12. １２．ＤＨＰＧをＧＭ−ＣＳＰと一緒に投与することによって、骨髄抑止および ウイルス性感染に苦しむ患者を治療する併用療法で用いるための薬剤組成物の調 製用のＤＨＰＧの使用。
13. １３．ＧＭ−ＣＳＦをＤＨＰＧと一緒に投与することによって、骨髄抑止および ウイルス性感染に苦しむ患者を治療する併用療法で用いるための薬剤組成物の調 製用のＧＭ−ＣＳＦの使用。
14. １４．ウイルス性感染に関連して骨髄抑止に苦しむ患者を治療するための薬剤組 成物がＤＨＰＧおよびＧＭ−ＣＳＦと一緒にそれらに対する薬学的に容認可能な 担体を含む、前記薬剤組成物の調製用にＧＭ−ＣＳＦと組み合わせるＤＨＰＧの 使用。
15. １５．骨髄抑止およびウイルス性感染に苦しむ患者を治療するためにＧＭ−ＣＳ Ｆと併用するＤＨＰＧの使用。
16. １６．ＤＨＰＧおよびＧＭ−ＣＳＦとそれらに対する薬学的に容認可能な担体と を混合することを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤組成物の調製法 。
17. １７．骨髄抑止およびウイルス性感染に苦しむ患者を治療するのに用いるための キットであって、前記のキットが第一の容器および第二の容器を有する薬剤包装 から成り、その第一の容器が抗ウイルス性有効量のＤＨＰＧを含む薬剤組成物を 含み且つ第二の容器が抗骨髄抑止量のＧＭ−ＣＳＦを含む薬剤組成物を含むもの である、前記キット。