JP5989727B2 - 造血におけるil−12の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2003年7月3日に出願された米国仮出願第60/485,170号に関連し、その優先権を主張する出願である(該仮出願は、参照によって、その全体が援用される)。
多くの疾患状態は、一般的に不十分な造血に、又は1以上の血球タイプまたは血液系統(blood lineages)の不十分な造血に起因する。なお他の疾患状態は、白血病などの造血系の1以上の系統の機能不全(dysfunction)に起因する。そのうえ、特定の疾患状態(例えば、癌)に対処するために個体に与えられる多くの治療は、個体の血液供給を偶発的に減少させる、および/または、骨髄不全を生じさせる。これらの治療の有毒な造血性の副作用は、好結果をもたらす治療の可能性を減少させ、頻繁に治療の停止に至る制限的な作用である。
本発明の態様は、特に、必要とする哺乳類(a mammal in need)における造血を刺激する又は増強するために、造血においてインターロイキン-12(IL-12)を用いる様々な方法を提供する。本発明は、造血細胞のタイプまたは系統の産生を増加させる、IL-12を用いる様々なアプローチを含む。
以下の定義は、本明細書中で使用される言語に明瞭性(clarity)を付与するために提供される;定義を明瞭にするために使用される言語は、広く、総称的(generically)に解釈されることを意図している。
プロトコールを介する方法である。例えば、レドックス若しくは熱安定性、疎水性、タンパク分解に対する感受性、又はキャリアとの若しくは多量体への凝集傾向などの、タンパク質またはポリペプチド特性の他の潜在的な修飾は、当該技術分野において周知の方法によってアッセイされる。
F. et al.,1992, Blood 180:2991-2999)。特発血小板減少性紫斑病(ITP)は、血小板数の有意な低下によって特徴付けられ、頻繁にHIVに感染した被験者を悩ませる(Ballem, P. J. et al., 1992, N. Engl. J. Med. 327:1779)。ITPの病人における血小板の破壊は、血小板関連性自己抗体(platelet associated autoantibodies)によって媒介されるように思われる(Berchtold,P. and Wenger, M., 1993, Blood 81:1246; Ballem, P. J. et al., 1987, J. Clin. Invest.80:33)。従って、ITPの管理には免疫抑制が一般的に関与するので、HIV感染患者におけるITPの治療は、HIV感染において極度に有害である。
al., 1966, N. Engl. J. Med. 275:94-97)から又はHLA同一同胞(即ち、同種間の)(Thomas, E. D., et al., Feb. 5, 1972, The Lancet, pp. 284-289)から得られた骨髄で移植することによって、前記疾患を完全に癒す(correct)ことができるからである。しかしながら、再生不良性貧血を有する幾人かの患者は、移植された髄を拒絶する。この合併症は、複数回の治療上の輸血の結果、免疫学的に感作されてきた患者の間で特に共通している。
Abrams, R. A., et al., 1983, J. Cell. Biochem. Suppl. 7A:53; Prummer, 0., et al., 1985, Exp. Hematol. 13:891-898)。幾つかの研究において、有望な結果が、様々な白血病(Reiffers, J., et al., 1986, Exp. Hematol. 14:312-315; Goldman, J. M., et al., 1980, Br. J. Haetatol. 45:223-231; Tilly,H., et al., Jul. 19, 1986, The Lancet, pp. 154-155; 次の文献をも参照されたい, L. B. and Juttner, C. A.,1987, Brit. J. Haematol. 66: 285-288, および該文献中で引用される文献);およびリンパ腫(Korbling, M., et al., 1986, Blood 67:529-532)を有する患者に関して得られてきた。しかしながら、末梢血を用いた他の研究は、再構成に影響することに失敗している(Hershko, C., et al., 1979, The Lancet 1:945-947; Ochs, H. D., et al., 1981, Pediatr. Res, 15:601)。また、幾つかの研究は、造血再構成のための幹細胞供給源として、胎性の肝細胞移植(Cain, G. R., et al., 1986, Transplantation 41:32-25; Ochs, H. D., et al., 1981, Pediatr. Res. 15:601; Paige, C. J., et al., 1981, J. Exp. Med.153:154-165; Touraine; J. L., 1980, Excerpta Med. 514:277; Touraine, J. L., 1983, Birth Defects
19:139; 次の文献をも参照されたい、 Good, R. A., et al., 1983, Cellular Immunol.
82:44--45 および該文献中で引用される文献)または新生児の脾臓細胞移植(Yunis, E. J., et al., 1974,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72:4100)の使用を調査している。新生児の胸腺の細胞も、免疫再構成実験(immune reconstitution experiments)において、移植されている(Vickery, A. C., et al., 1983, J. Parasitol. 69(3):478-485;Hirokawa, K., et al., 1982, Clin. Immunol. Immunopathol. 22:297-304)。
5,744,132, 5,756,085, 5,853,714 および6,683,046号を参照されたい。インターロイキン-12(IL-12)は、免疫応答に関与する細胞の活性を制御する炎症性(proinflamatory)サイトカインとして一般的に記載される、ヘテロ二量体のサイトカインである(Fitz KM, et
al,. 1989, J.Exp. Med. 170:827-45)。一般にIL-12は、ナチュラルキラー(NK)細胞およびT細胞からのインターフェロン-γ(INF-γ)の産生を刺激し(Lertmemongkolchai G, Cai et al., 2001,Journal of Immunology. 166:1097-105; Cui J, Shin T, et al., 1997, Science. 278:1623-6; Ohteki T, Fukao T, et alk., 1999, J. Exp. Med. 189:1981-6; Airoldi l, Gri G, et al., 2000,Journal of Immunology. 165:6880-8)、Tヘルパー1(THl)細胞の分化を支持し(Hsieh CS, et al., 1993, Science. 260:547-9; Manetti R, et al., 1993, J. Exp. Med.177:1199-1204)、生得的な抵抗性および適応免疫の間のリンクを形成する。また、IL-12は、その免疫変調性(immuno-modulatory)および抗血管形成効果を介して、癌成長を阻害することが示されている(Brenda. MJ, et al., 1993, J. Exp. Med. 178:1223-1230; Noguchi Y, et al,, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93:11798-11801; Giordano PN, et al., 2001, J.Exp. Med. 194:1195-1206 ; Colombo MP, et al, 2002, Cytokine Growth factor rev.13:155-168; Yao L, et al., 2000, Blood 96:1900 - 1905)。IL-12は、主に樹状細胞(DC)および食細胞(マクロファージおよび好中球)によって、病原性の細菌、真菌、または細胞内寄生虫に遭遇することにより一度彼らが活性化されて、産生される(Reis C, et al., 1997, J. Exp, Med. 186:1819-1829; Gazzinelli RT, et al., 1994, J.Immunol.153:2533-2543; Dalod M, et al., 2002, J. Exp. Med. 195:517-528)。IL-12レセプター(IL-12 R)は、主に活性化T細胞およびNK細胞によって発現される(Presky DH, et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93:14002-14007; Wu CY, et al., 1996, Eur J Immunol. 26:345-50)。
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造血を増加させることによって治療することができる疾患 状態または障害
I. 正常な血球の産生および成熟の不全(failure)または機能不全(dysfunction)に起因する疾患
低増殖性幹細胞障害(hypoproliferative stem cell disorders)再生不良性貧血(aplastic anemia)
好中球減少症
血球減少症(cytopenia)
汎血球減少症(pancytopenia)
無顆粒球症(agranulocytosis)
血小板減少症(thrombocytopenia)
赤芽球癆(red cell aplasia)
薬物、放射、または感染によるブラックファン-ダイアモンド症候群(Blackfan-Diamond syndrome)
II. 造血悪性疾患(Hematopoietic malignancies)急性リンパ性(リンパ球性)白血病
慢性リンパ性白血病
急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)慢性骨髄性白血病
急性悪性骨髄硬化症(acute malignant myelosclerosis)多発性骨髄腫
真性多血症(polycythemia vera)
特発性骨髄性異形性(agnogenic myelometaplasia)ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)ホジキンリンパ腫(Hodgkin's lymphoma)
非ホジキンリンパ腫
III. 悪性固形腫瘍を有する患者の免疫抑制
悪性黒色腫
非小細胞肺癌
胃の癌腫(carcinoma)
卵巣癌(ovarian carcinoma)
乳癌(breast carcinoma)
小細胞肺癌(small cell lung carcinoma)
網膜芽細胞腫(retinoblastoma)
精巣癌(testicular carcinoma)
グリア芽細胞腫(glioblastoma)
横紋筋肉腫(rhabdomyosarcoma)
神経芽細胞腫(neuroblastoma)
ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)
リンパ腫(Lymphoma)
IV. 自己免疫疾患
関節リウマチ
糖尿病I型
慢性肝炎
多発性硬化症(multiple sclerosis)
全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)V. 遺伝性(先天性)障害
貧血
家族性の再生不良性貧血
ファンコニー症候群(Fanconi's syndrome)
ブルーム症候群(Bloom's syndrome)
真性赤血球無形成(PRCA;pure red cell aplasia)先天性角化不全症(dyskeratosis congenita)
ブラックファン-ダイアモンド症候群
先天性異常赤血球産生症候群I-IV(congenital dyserythropoietic syndromes I-IV)シュワックマン-ダイアモンド症候群(Shwachmann-Diamond syndrome)ジヒドロ葉酸レダクターゼ欠乏(dihydrofolate reductase deficiencies)ホルムアミノトランスフェラーゼ欠乏(formamino transferase deficiency)レッシュ−ナイハン症候群(Lesch-Nyhan syndrome)
先天性球状赤血球症(congenital spherocytosis)
先天性楕円赤血球症(congenital elliptocytosis)先天性有口赤血球症(congenital stomatocytosis)先天性Rh陰性疾患(congenital Rh null disease)発作性夜間ヘモグロビン尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)G6PD(グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)バリアント1,2,3
ピルビン酸キナーゼ欠乏
先天性エリスロポエチン感受性欠乏(congenital erythropoietin sensitivity deficiency)
鎌形赤血球疾患および形質(sickle cell disease and trait)地中海貧血症 α, β, γ
met-ヘモグロビン血症(met-hemoglobinemia)
免疫の先天性障害
重症複合免疫不全症疾患(SCID;severe combined immunodeficiency disease)不全リンパ球症候群(barelymphocyte syndrome)
イオン透過孔応答性複合免疫不全(ionophore-responsive combined immunodeficiency)キャップ形成異常性(a capping abnormality)を伴う複合免疫不全ヌクレオシドホスホリラーゼ欠乏(nucleoside phosphorylase deficiency)顆粒球アクチン欠乏(granulocyte actin deficiency)乳児性無顆粒球症(infantile agranulocytosis)
ゴーシェ病
アデノシンデアミナーゼ欠乏
コストマン症候群(Kostmann's syndrome)
細網異形成症(reticular dysgenesis)
先天性白血球機能不全症候群(congenital leukocyte dysfunction syndromes)VI. 他のもの
大理石骨病(osteopetrosis)
脊髄硬化症(myelosclerosis)
後天性溶血性貧血(acquired hemolytic anemias)後天性免疫不全
一次または二次的な免疫不全性の細菌感染(例えば、ブルセラ症、リステリア症、結核、ライ病)を生じる感染障害
寄生虫感染(例えば、マラリア、レーシュマニア症)
真菌感染
リンパ球系細胞セットにおける不釣合(disproportions)および加齢による損傷性の免疫機能(impaired immune functions)が関与する障害食細胞障害
コストマン無顆粒球症(Kostmann's agranulocytosis)慢性肉芽腫症(chronic granulomatous disease)チェディアック-東症候群(Chediak-Higachi syndrome)Willams-Beuren症候群
好中球アクチン欠乏症
好中球膜GP-180欠乏症(neutrophil membrane GP-180 deficiency)代謝性貯蔵疾患(metabolic storage diseases)
ムコ多糖症(mucopolysaccharidoses)
ムコリピドーシス(mucolipidoses)
免疫機構が関与している種々雑多(miscellaneous)な障害
ウィスコット-アルドリック症候群(Wiskott-Aldrich Syndrome)アルファ 1-アンチトリプシン欠乏症
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without)のHIVに関連する血球減少に投与される。HIV感染に関連する造血欠乏には、CD4+T細胞および他のリンパ球、赤血球、血小板(特に、ITP)、および好中球における低下が含まれる。
様々な形態の癌および他の疾患状態に対処するために単一で又は共に使用される、化学療法および放射線療法の双方は、個々の造血系に有毒である。従って、化学療法、放射線療法、又はこれらの2つの療法モダリティーの組合せで治療される個体に関して、個々の血液供給を実質的に枯渇させることが可能である。そのうえ、この血液供給の枯渇は、一般に様々な癌および他の疾患状態に対処する化学療法および/または放射線療法の使用における限定要因であり、それゆえに一般に高用量または高密度用量治療措置の使用は除外(precludes)される。
et al., American Journal of Pathology 147: 1693-707)。動物毒性試験においても、リンパ球減少症は共通の副作用である(Neta R, et al., J. Immunol. 153:4230-7; Hayes
MP et al., Blood 91:4645-4651)。
多くの慢性の炎症性および退行性(degenerative)の疾患は、身体自身の組織に対する、連続的な免疫反応によって特徴付けられる。係る自己免疫障害には、関節リウマチおよび他の炎症性の骨障害(osteopathies)、糖尿病I型、慢性肝炎、多発性硬化症、および全身性エリテマトーデスが含まれるるが、これらに限定されない。自己免疫障害は、リンパ節照射(lymphoid irradiation)でしばしば治療することができる。本願発明において開示されるIL-12の投与は、放射線治療後に造血系を再構築するために価値がありえる。
salts)、コロイド珪酸(colloidal silica)、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質(cellulose-based substances)、およびPEGが含まれる。IL-12ポリペプチドの局所またはゲルベース形態の担体には、多糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン-ポリオキシエチレンブロックポリマー、PEG、およびウッドワックスアルコール(wood wax alcohols)が含まれる。全ての投与に関して、従来の持効性形態(depot forms)が適切に使用される。係る形態には、例えば、マイクロカプセル、ナノ―カプセル、リポソーム、プラスター、吸入形態(inhalation forms)、鼻スプレー、舌下錠、および徐放性処方(sustained-release preparations)が含まれる。IL-12ポリペプチドは、約1ug/ml〜100mg/mlの濃度で係るビヒクル中に処方される。
哺乳類を致死性電離放射線(lethal ionizing radiation)から防護(protect)する又はレスキュー(rescue)することへの、IL-12の能力を評価するために研究を行った。この結果は図1に示される。マウスは、組換え型のマウスIL-12〔100 ng/マウス(これは平均で約 5 ug/kgである), 静脈内注射〕を、致死量放射線 (1000rad)の前(24 時間)または後(1 時間)に受けた。コントロール群のマウスは、等容量のPBS緩衝剤を受けた。生存率は、Kaplan-Meier法で分析された。また、p値はLog順位検定を用いて計算された。IL-12 処理 (-▲-, n=38 または △-, n=35 )およびコントロール(□, n=62)の生存差(survival difference)は、統計学的に有意(p<0.001 )である。また、放射前にIL-12を受けたマウス(-▲-)とコントロール(□, n=62 )との間の生存差、および放射後にIL-12を受けたマウス(△)とコントロール(□, n=62)との間の生存差は、双方とも統計学的に有意(p<0.05 )である。
哺乳類を致死量電離放射線(lethal dose ionizing radiation)から効果的に防護できる、低用量IL-12を評価するために研究を行った。IL-12の最小の効果的な放射線防護用量を決定するために、異なる用量のIL-12を、致死量電離放射線の前(24 時間前)または後(1
時間内)に、致死性に照射された動物に投与した。最高の生存率は、5ug/kgの用量で得られた(放射線適用の前および後の双方において)。高用量(50ug/kgまでの)は、生存の増大を生じなかった。5ug/Kgの用量は、適切なヒト用量としての約 400 ng/kgへと、ヒト用量がマウス用量の1/12であるとの一般的な規則を用いて変換することができる。図1に示したとおり、100ng/マウス (5ug/Kg)で投与したとき、95%(放射24 時間前に投与された)および75%(放射後に投与された)の動物は、長期間の生存( 1 年以上)を示したが、全てのコントロール動物は致死量放射線を受けた後に24日以内に死亡した。IL-12処理した動物は、コントロール群の動物と比較して、有意によりよい生存(p<0.001)を示した。興味深いことに、コントロールと比較して、放射前にIL-12を受けた動物および放射後にIL-12を受けた動物の差も、有意である(p<0.05)。
IL-12を放射24時間前に異なる用量で投与して次の事項が決定された;その事項とは、IL-12投与の濃度と致死性照射からの生存との間の用量依存的な関連性が存在するかどうかである。表2に示したとおり、マウスにおける至適な放射線防護(radioprotective)の用量は、約 100 ng/マウスまたは5ug/kgである。この用量は、ヒトにおいて約 400ng/kgに変換できる(ヒト用量は、一般にマウス用量の1/12なので)。
IL-12の造血性のレスキュー効果の関連性を更に探索するために(それは投与の時間に関連するだろうから)、IL-12を致死性に照射された動物に放射の前後の異なる時間に投与した。次の時点を試験した、それは即ち:放射の- 48, -36, -24, および -12 時間前又は放射の +1, +12, +24, および +36 時間後である。表3に示したとおり、IL-12が放射前に投与された場合、最高の結果は生存した全ての動物(10のうち10)で-24時間で得られ;所定(given)の放射後では+1 時間で最高のレスキュー(生存した5マウスのうち4)が得られた。他の注射時間は、示さない(各群における試験した5動物に関して、-48, -36, +12 および +36 時間の注射時間で、0% 生存率)か又は若干(試験した5動物に関して、-12 および +24 時間の注射時間で、20% 生存率)示した。
IL-12 投与の放射線防護効果が、特異的で、INF-γ非依存性であるかどうかを決定するために、試験を実施した。この放射線防護効果がIL-12-関連サイトカインの共通特性であるかどうか又は前記放射線防護効果がIL-12特異的であるかどうかを解明するために、以下のサイトカインを放射線防護アッセイで試験した:
1)IL-23, ヘテロ二量体(p l9+p40), これは同じサブユニットp40をIL-12 (p35+p40)と共有する;また、IL- 23 は同じレセプターサブユニット, すなわちIL-12RbをIL-12と共有する;さらにIL-12と類似して、IL-23とそのレセプターとの結合は、INF-γ産生を生じる;
2)IL-18(IL-12と同様に)は、インターフェロンγの放出を誘導することができる;
3)IL-2, これは免疫応答においてIL-12と相乗的に機能し、T細胞中におけるIL-12レセプターの発現を増加させる。
4)GM-CSF, G および M 細胞産生を刺激するサイトカイン。
表4に示したとおり、IL-12は、マウスを致死量放射線から防護できる唯一の試験されたサイトカインである(IL-12が放射後に投与された場合、5マウスのうち4が生存した)。また、GM-CSFおよびIL-12の間に相乗効果が存在するかどうかを決定するために評価をした。相乗効果は発見されなかった。従って、IL-12の放射線防護機能は、特異的で、インターフェロンγ非依存性である。
骨髄および腸管での、IL-12投与および放射の効果を決定するために試験を実施した。本試験において解明すべき主な質問は、腸管を感作(sensitizing)することなく、IL-12が骨髄を放射の有害な効果から防護できるかどうかである。前記試験の結論は、IL-12が、骨髄を電離放射線(ionizing radiation)から防護するが、腸管を電離放射線に対して感作しないことである。
IL-12投与が、電離放射線の影響から複数系統の血球の回復を促進させるかどうかを示すため研究を行った。末梢血細胞計数降下は、造血系における電離放射線の障害の指標である。
IL-12が骨髄中の幹/前駆細胞を致死量放射線から防護することができるかどうかを評価するために、試験を実施した。
IL-12投与が骨髄細胞増殖を刺激するかどうかを決定するために、試験を実施した。試験の結果は次の事項を明らかにした;その事項とは、IL-12が、骨髄細胞をサイクリング(cycling)および増殖へと促進する(コントロールと比較して)ことである。
IL-12投与が、Sca-1+ 細胞を放射誘導性のアポトーシスから防護するかどうかを評価するために研究を行った。Sca-1+ は、造血再構築細胞または幹/前駆細胞のマーカーである。IL-12投与の24時間後、マウスは、致死量放射線(10Gy)を受けた。放射7時間後、マウスを屠殺し、骨髄細胞を分離し、アネキシンV(細胞アポトーシスの指標)およびSca-1抗原(幹細胞 マーカー)を検出した。図8に示されるとおり、PBS処理コントロールマウスと比較して、IL-12処理マウス中のアネキシンV- (アネキシンVに関して陰性)/Sca-1+ 細胞は、全骨髄中で有意に増加する(19.2±3.7% vs 9.7±1.5%, p<0.01)。全Sca-1+ 細胞におけるAnnexinV-(陰性)/Sca-1+ 細胞の比率は、コントロールマウスと比較して、IL-12処理動物に関して有意に高かった(54±5% vs 44±15%, p<0.05)。
IL-12投与が化学療法薬と共に使用された場合、複数系統の血球の回復を促進させるかどうかを決定するため、試験を行った。この実施例において、IL-12の使用は、化学療法による主要な療法に対して、補助的または付属的な療法としてである。IL-12を、異なる時間(化学療法の36hrs前または12hrs後)に投与した。この研究においてマウスは、相対的に高用量の化学療法薬 Cytoxan(例えば、300 mg/kg)を受けた。異なる時間のpost-cytoxan処理で、血球計数検査のために、末梢血を尾静脈から採取した。これらのデータは、図9に示される。図9A 白血球数; B:赤血球数; C:血小板数。限定されたマウス数(n=5)で、IL-12処理マウスは、良好な血球回復を示した。
マウスおよびサイトカイン
上記に開示された実験に使用した全てのマウスは、Jackson Labs (Bar Harbor, ME)から購入した。使用した具体的なマウスは、C57BL/6J系統の雌マウスであり、一般に6〜8週齡であった。マウスは、南カリフォルニア大学の動物管理使用委員会により承認されたプロトコールにしたがって取扱われ、管理された。組換え型のマウス インターロイキン 12 (IL-12)は、R&D Systems社(Minneapolis, MN)またはPepro Tech社(Rocky Hill, NJ)から購入され、製造者の推奨にしたがってリン酸緩衝食塩水(PBS)に、pH 7.4、100ng/ulの貯蔵濃度に溶解され、-70゜Cで貯蔵された。他のサイトカインまたはケモカインは、R&D Systems社から購入した。
マウスは、放射線防護アッセイ前の1週間に酸性水を与えられた。サイトカイン〔リン酸緩衝食塩水(PBS), pH 7.4に希釈される〕を、全身体での致死性照射(TBI;total body lethal irradiation)の前または後の特定時間に、マウスに静脈注射した。コントロール群マウスは、PBS緩衝液を注射された。TBIに関して、マウスは、電離照射(セシウム 137からのγ線)を500radの用量で3時間インターバルで2回、又は1000radの用量で1回暴露された;これは、カナダ原子力エネルギー社〔Atomic Energy of Canada LTD (Kanafa, Ontario, Canada)〕のGammacell 40 machine中で実施された。γ線の照射線量率(exposure rate)は、1Gy/minである。この放射線量は、全てのコントロール群マウスを暴露後30日以内に死亡させる。照射後、マウスは、抗生物質を含有している水を与えられた。生存曲線に関して、Kaplan-Meier法を使用した。各実験は、3回以上繰り返して行った。
細胞サイクリングアッセイ(cell cycling assay)に関して、IL-12(100ng/マウス)またはPBSをマウスに静脈注射した。注射24時間後、全骨髄細胞を大腿骨から流出させ、溶解緩衝剤で処理して赤血球を破壊した。PBS中での洗浄および-20゜C純粋エタノール中での少なくとも1時間の固定の後、約5x105 骨髄細胞を、RNA分解酵素 A (20ng/ul終濃度)で37゜C、30分間処理し、次にシグマ (St Louis, MO)から購入したプロピジウムヨウ化物(100ng/ul 終濃度)で室温で15〜30分間染色し、次に蛍光活性化セルソーティング(FACS)を用いた細胞サイクリング分析で直接処理した。
マウスを、IL-12(100ng/マウス)またはPBSで、致死性照射を受ける24時間前に処理した。致死性照射後の異なる日に、大腿骨、脾臓、および小腸を除去し、10%ホルマリン緩衝剤で24時間固定した。引き続いて、骨髄をRapid Decalcifierで約30分間脱灰した。サンプルおよび組織を、次にルーチンのヘマトキシリンおよびエオシン染色のために5 umのミクロ-切片にするために、TissuePrep2パラフィンワックスに包埋した。幾つかの小腸を、PAS(過ヨウ素酸シッフ)染色で処理した。
致死性照射の前または後のIL-12処理によりレスキューされたLy5.2系統マウスを、6ヶ月後に屠殺した。ドナー細胞として、これらのマウスからの全骨髄細胞(1x106 Ly5.2細胞/レシピエントマウスまたは5x105 Ly5.2細胞と共に5x105 Ly5.1競争細胞/レシピエント)を、全身体で致死性照射を受けたLy5.1系統マウスへと移植した。移植の4ヶ月後、末梢血細胞を、Ly5.2細胞(抗-Ly5.2抗体のFITC抱合体)と共にT細胞およびB細胞マーカー(抗-CD3および抗-B220抗体のPE抱合体)と共にマクロファージおよび顆粒球細胞マーカー(抗-CD
11bおよび抗-Gr1抗体のPE抱合体)に関してFACSを用いて分析した。全ての抗体は、BD Pharmingen(San Diego, CA)から購入した。
致死性照射の24時間前、マウスをIL-12(100ng/マウス)でi.v.処理した。そして骨髄細胞を、これらのマウスから致死性照射後の異なる日に分離した。CFUアッセイに関して、2x105 骨髄細胞を、1mlメチルセルロース培地 MethCult GF M3434〔Stem Cell Technologies Inc.(Vancouver, BC)より〕に十分に混合し、そして35 mmディッシュ中で培養した。各サンプルは、繰り返された。12日培養後、コロニー(>50 細胞)を、顕微鏡下で計数した。
Claims (13)
- IL-12を含む、疾患状態の治療をされているヒトにおける、造血の防護もしくは回復用または末梢血細胞数の増加用の薬学的組成物であって、
(a) 前記疾患状態を標的とする治療がヒトに適用され、該治療は関連する造血毒性を有しており、該治療が化学療法であり;
(b) 1つの治療上有効な用量のIL-12が、前記治療前48時間〜治療後24時間の間に投与され、該ヒトへのIL-12の投与は、治療の造血毒性を低下させるものであり、1つの治療上有効なIL-12の用量が500ng/kg以下である、
薬学的組成物。 - 化学療法がドセタキセル、シスプラチン、5−フルオロウラシル、フルダラビン、ベンダムスチンおよびサイトキサンからなる群から選ばれる薬物の投与である、請求項1に記載の組成物。
- 化学療法がサイトキサンの投与である、請求項1または2に記載の組成物。
- それぞれのIL-12の用量が10ng/kg〜500ng/kgである、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- それぞれのIL-12の用量が100ng/kg〜400ng/kgである、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記1つの治療上有効な用量のIL-12が、前記化学療法の治療前36時間〜前記化学療法の治療後12時間の間に投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記治療が1以上の高用量治療モダリティーを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記治療が高密度用量治療措置を適用される、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 前記IL-12の投与が、前記治療に関連する造血毒性からの骨髄細胞の防護を生じる、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記IL-12の投与が、骨髄細胞の化学防護を生じる、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 前記骨髄細胞が造血再構築細胞、造血幹細胞、または造血前駆細胞を含む、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記IL-12の投与が、単独の治療の適用と比較して、疾患状態の緩解の増加を生じる、請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
- 前記疾患状態が、癌の形態である、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
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