ES2267188T3 - Metodos para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis multiple usando interferon consenso. - Google Patents
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Abstract
El uso de interferón consenso (IFN-con) en combinación con otro agente activo seleccionado de péptidos, moléculas pequeñas o proteínas, en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar la esclerosis múltiple.
Description
Métodos para el tratamiento de pacientes que
padecen esclerosis múltiple usando interferón consenso.
La presente invención se refiere a métodos para
prevenir y tratar, mediante el uso de interferón consenso
(IFN-con), a pacientes que padecen esclerosis
múltiple (EM).
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad
desmielinizante inflamatoria del sistema nervioso central (SNC),
caracterizada clínicamente por recidivas y remisiones, que a menudo
conduce a un deterioro físico progresivo. EM es la enfermedad
neurológica incapacitante más frecuente que afecta a adultos jóvenes
de raza blanca. Al menos 350.000 estadounidenses tienen EM, y
afecta a las mujeres con el doble de frecuencia que a los hombres.
EM se inicia normalmente entre los 15 y los 50 años; la edad media
de inicio es 30 años. El riesgo de EM varía para diferentes áreas
geográficas, y se incrementa cuanto mayor es la distancia hacia el
norte o hacia el sur desde el ecuador del lugar de residencia.
La etiología y la patogénesis exactas de la
enfermedad siguen siendo desconocidas; sin embargo, se han
identificado características patológicas, genéticas e inmunológicas
que sugieren que la enfermedad tiene una base autoinmune; véase,
p.ej., Waksman, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,
175:282-294 (1984) y Hafler et al.,
Immunol. Rev., 100:307-332 (1987). EM
sigue una evolución variada, a menudo impredecible, pero típicamente
se clasifica en cuatro formas ampliamente reconocidas:
recidivante-remitente (\sim25% de los casos);
recidivante-progresiva (\sim40% de los casos);
crónica-progresiva (\sim15% de los casos); y
benigna (\sim20% de los casos). Casi todos los pacientes de EM
padecen síntomas tales como fatiga, espasticidad, temblor, movilidad
disminuida, depresión, dolor, complicaciones urológicas y deterioro
cognitivo en algún momento durante la evolución de la
enfermedad.
Actualmente EM es incurable, pero es tratable en
gran parte. La mayoría de los tratamientos son sintomáticos; es
decir, alivian o previenen un síntoma, sin ser capaces de reparar el
defecto subyacente de la desmielinización, aunque los
corticoesteroides y los inmunodepresores amplios demuestran
beneficios transitorios que alteran la enfermedad. Los
corticoesteroides pueden reducir la duración de las exacerbaciones
de la enfermedad, mientras algunos inmunodepresores, p.ej. Imuran®
de Burroughs-Wellcome, tienen fama de disminuir el
número de tales exacerbaciones experimentadas por los pacientes de
EM.
Los interferones son una subclase de citocinas
que exhiben actividades antivirales y antiproliferativas. Basándose
en las propiedades bioquímicas e inmunológicas, los interferones
humanos naturales se agrupan en tres clases: interferón \alpha
(de leucocito), interferón \beta (de fibroblasto) e interferón
\gamma (inmune). El interferón \alpha está aprobado actualmente
en los Estados Unidos y en otros países para el tratamiento de
tricoleucemia, verrugas venéreas, sarcoma de Kaposi (un cáncer que
afecta comúnmente a pacientes que padecen síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA)), y hepatitis ni A ni B crónica.
Dos variantes de interferón \alpha han recibido aprobación para
uso terapéutico: Interferón \alpha-2a,
comercializado con el nombre comercial de Roferon®-A, e Interferón
\alpha-2b, comercializado con el nombre comercial
de INTRON® A. Las secuencias de aminoácidos de Roferon®-A e INTRON®
A difieren en una única posición, pero por lo demás son idénticas a
la secuencia de aminoácidos del subtipo 2 de interferón \alpha
(subtipo A).
Además de las indicaciones etiquetadas, se está
usando o evaluando interferón \alpha solo o conjuntamente con
agentes quimioterápicos en una diversidad de otros trastornos de la
proliferación celular, que incluyen leucemia mielógena crónica,
mieloma múltiple, cáncer superficial de vejiga, cánceres cutáneos
(carcinoma basocelular y melanoma maligno), carcinoma de células
renales, cáncer ovárico, linfoma cutáneo de células T y linfoma
linfocítico de grado bajo, y glioma. Interferón \alpha puede ser
eficaz en combinación con otros agentes quimioterápicos para el
tratamiento de tumores sólidos que surgen de cáncer de pulmón,
colorrectal y de mama (véase Rosenberg et al. "Principles
and Applications of Biologic Therapy" en Cancer: Principles
and Practices of Oncology, 3ª ed., Devita et al., eds.
págs. 301-547 (1989), Balmer DICP, Ann
Pharmacother 24, 761-768 (1990)).
Se sabe que los interferones de tipo 1 (p.ej.
interferón \alpha e interferón \beta) afectan a una diversidad
de funciones celulares, que incluyen la replicación del ADN y la
síntesis de ARN y de proteínas, tanto en células normales como
anormales. Así, los efectos citotóxicos del interferón no se limitan
a las células tumorales o infectadas con virus, sino que también se
manifiestan en las células normales sanas. Como resultado, surgen
efectos secundarios indeseables durante la terapia con interferón,
particularmente cuando son necesarias dosis elevadas. La
administración de interferón puede conducir a mielosupresión, que da
como resultado niveles reducidos de eritrocitos, leucocitos y
plaquetas. Las dosis superiores de interferón dan lugar normalmente
a síntomas similares a los de la gripe (p.ej. fiebre, fatiga,
cefalea y escalofríos), trastornos gastrointestinales (p.ej.
anorexia, náuseas y diarrea), mareos y tos. Sería útil reducir o
eliminar los efectos secundarios indeseables de la terapia con
interferón sin disminuir los beneficios terapéuticos de tal
terapia.
Betaseron® (interferón
\beta-1b recombinante de Schering Corp) fue el
primer fármaco indicado específicamente para el tratamiento de EM.
En un ensayo clínico importante, se descubrió que Betaseron® es
eficaz para reducir el número y gravedad de las exacerbaciones, o
recidivas, padecidas por los pacientes de EM, así como para
disminuir los signos de actividad de EM en el cerebro mediante
análisis de imágenes de resonancia magnética (MRI). De forma
importante, los resultados del ensayo estuvieron relacionados
solamente con el grupo de pacientes
recidivantes-remitentes, ya que las otras formas de
EM no estuvieron representadas en el ensayo. Además, el ensayo no
demostró ningún efecto beneficioso del fármaco sobre la discapacidad
final de EM durante los 2 a 3 años del estudio, y la eficacia del
fármaco se ve afectada de forma significativa por sus efectos
secundarios.
Las patentes de EE.UU. nºs 4.695.623, 4.897.471
y 5.541.293 describen polipéptidos nuevos de interferón humano, que
tienen secuencias de aminoácidos que incluyen los aminoácidos
comunes o predominantes que se encuentran en cada posición entre
los polipéptidos del subtipo de interferón \alpha natural, y se
denominan interferones consenso (IFN-con). Las
secuencias de aminoácidos de IFN-con descritas se
denominan IFN-con_{1},
IFN-con_{2} e IFN-con_{3}.
También se describe la preparación de genes fabricados que codifican
IFN-con, y la expresión de dichos genes en E.
coli. Los estudios in vitro, que comparan las actividades
relativas antivirales, antiproliferativas y de linfocitos
citolíticos naturales del IFN-con recombinante con
los interferones de leucocito o de otros tipos recombinantes,
demuestran que IFN-con exhibe una actividad
significativamente superior al compararlo basándose en la masa;
Ozes et al., J. Interferon Research,
12:55-59, 1992.
La patente de EE.UU. nº 5.372.808 describe
métodos de tratamiento de enfermedades mediante el uso de interferón
consenso. Se demuestra que IFN-con, cuando se usa
en el tratamiento de enfermedades susceptibles de tratamiento
mediante interferones \alpha, no provoca el mismo grado de efectos
secundarios en los pacientes que los interferones \alpha. Se
demostró además que se pueden usar dosis de 3 a 5 veces superiores
de IFN-con, lo que conduce a un beneficio
terapéutico mejorado, sin el incremento sustancialmente
correspondiente en la frecuencia o gravedad de los efectos
secundarios indeseados.
La presente invención describe métodos de
tratamiento de esclerosis múltiple mediante la administración a los
pacientes que lo necesitan de una cantidad terapéuticamente eficaz
de IFN-con. La invención se basa en el
descubrimiento de que IFN-con_{1} fue capaz de
atenuar de forma notable, de una manera dependiente de dosis, la
gravedad clínica de encefalomielitis alérgica experimental (EAE)
tras la inmunización con homogeneizado de SNC (conejillo de
Indias). Además, la combinación de IFN-con_{1} con
otros agentes terapéuticos, p.ej. IL-1a, es incluso
más eficaz para atenuar los signos clínicos de la encefalomielitis
alérgica experimental (EAE).
Según la presente invención, se proporciona el
uso de interferón consenso (IFN-con) en combinación
con otros agentes activos seleccionados de péptidos, moléculas
pequeñas o proteínas, en la preparación de un medicamento para
prevenir o tratar la esclerosis múltiple. Según la presente
invención, también se proporciona el uso de interferón consenso
(IFN-con) en la preparación de un medicamento para
prevenir o tratar la esclerosis múltiple mediante la administración
con otro agente activo seleccionado de péptidos, moléculas pequeñas
o proteínas. Según la presente invención, se proporciona además una
combinación de interferón consenso (IFN-con) y
antagonista de receptor de interleucina-1
(IL-1ra) para el uso en la prevención o en el
tratamiento de la esclerosis múltiple, y una composición
farmacéutica que comprende interferón consenso
(IFN-con) y antagonista de receptor de
interleucina-1 (IL-1ra).
IFN-con es un polipéptido que no
se da de forma natural y que tiene actividad antiproliferativa y
antiviral. Preferiblemente, IFN-con es un
polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de
IFN-con_{1}, IFN-con_{2} o
IFN-con_{3}. Lo más preferiblemente,
IFN-con tiene la secuencia de aminoácidos de
IFN-con_{1}.
Se debe entender que tanto la descripción
general anterior como la descripción detallada siguiente son
solamente ejemplares y explicativas, y no son restrictivas de la
invención tal como se reivindica.
La Figura 1 es un gráfico de barras que describe
el efecto de la administración diaria de IFN-con,
que comienza en el día 0 postinmunización, sobre la gravedad
clínica de EAE en conejillos de Indias. Se comparan 0,3, 0,1, 0,03
y 0,01 mg/kg de IFN-con administrados s.c. una vez
al día con un vehículo después de 14 días de tratamiento.
La Figura 2 es un gráfico de barras que describe
el efecto de la administración cada dos días de
IFN-con, que comienza en el día 0 postinmunización,
sobre la gravedad clínica de EAE en conejillos de Indias. Se
comparan 0,3, 0,1, 0,03 y 0,01 mg/kg de IFN-con
administrados s.c. una vez al día con un vehículo después de 14 días
de tratamiento.
La Figura 3 es un gráfico de barras que describe
el efecto de la administración diaria de IFN-con que
comienza en el día 4 postinmunización sobre la gravedad clínica de
EAE en conejillos de Indias. Se comparan 0,3 y 0,1 mg/kg de
IFN-con administrados s.c. una vez al día con un
vehículo después de 14 días de tratamiento.
La Figura 4 es un gráfico de barras que describe
el efecto de la administración en el día 0, día 4, día 7 y día 11
de 1,0 mg/kg de IFN-con comparado con la
administración diaria de 0,03 mg/kg de IFN-con sobre
la gravedad clínica de EAE en conejillos de Indias. Las muestras de
IFN-con se administraron s.c. una vez al día, y se
comparan con un vehículo después de 14 días de tratamiento.
La Figura 5 es un gráfico de barras que describe
el efecto de la administración diaria de 0,03 mg/kg de
IFN-con, comparado con la administración diaria de
100 mg/kg de IL-1ra, comparado con la administración
diaria de 10 mg/kg de IL-1ra sobre la gravedad
clínica de EAE en conejillos de Indias. La administración comenzó en
el día 0 postinmunización. IFN-con se administró
s.c. una vez al día, e IL-1ra se administró s.c. 3
veces al día. Las muestras de IFN-con e
IL-1ra se comparan con un vehículo después de 14
días de tratamiento.
La Figura 6 es un gráfico de barras que describe
el efecto de la terapia de combinación de IFN-con +
IL-1ra sobre la gravedad clínica de EAE en
conejillos de Indias. IFN-con se administró s.c. una
vez al día, e IL-1ra se administró s.c. tres veces
al día. Se comparó una combinación que comprendía 0,03 mg/kg de
IFN-con + 100 mg/kg de IL-1ra y una
combinación que comprendía 0,03 mg/kg de IFN-con +
10 mg/kg de IL-1ra con 0,03 mg/kg de
IFN-con sólo y con un vehículo después de 14 días de
tratamiento.
La Figura 7 es un gráfico de barras que describe
el efecto de IFN-con, IL-1ra,
IFN-con + IL-1ra y vehículo sobre
la ganancia de peso en EAE en conejillos de Indias. Se administró
IFN-con (0,03 y 1,0 mg/kg) s.c. una vez al día, y
se administró IL-1ra (10 y 100 mg/kg) s.c. tres
veces al día. También se ensayó una combinación que comprendía 0,03
mg/kg de IFN-con + 100 mg/kg de
IL-1ra y una combinación que comprendía 0,03 mg/kg
de IFN-con + 10 mg/kg de IL-1ra, y
todas las muestras de ensayo se compararon con respecto a la
ganancia de peso en un conejillo de Indias normal después de 14
días de tratamiento.
Como se anotó anteriormente, la presente
invención describe métodos para prevenir y tratar la esclerosis
múltiple en pacientes que la padecen. El método comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de
interferón consenso a un paciente que padece EM. Además, la presente
invención describe métodos para prevenir o tratar EM, que
comprenden la administración de interferón consenso con otro agente
activo, p.ej. IL-1ra.
Como se usa aquí, interferón consenso humano
(IFN-con) significa un polipéptido que no se da de
forma natural, que incluye de forma predominante aquellos residuos
de aminoácidos que son comunes a un subgrupo de
IFN-\alpha representativos de la mayoría de las
secuencias naturales del subtipo de interferón de leucocito humano,
y que incluyen, en una o más de las posiciones en las que no hay
aminoácido común a todos los subtipos, un aminoácido que se da de
forma predominante en esa posición, y que en ningún caso incluye
cualquier residuo de aminoácido que no exista en esa posición en al
menos un subtipo natural. IFN-con abarca, pero no se
limita a, las secuencias de aminoácidos designadas
IFN-con_{1}, IFN-con_{2} e
IFN-con_{3} que se describen en las patentes de
EE.UU. de propiedad conjunta 4.695.623, 4.897.471 y 5.541.293. Las
secuencias de ADN que codifican IFN-con se pueden
sintetizar como se describió en las patentes anteriormente
mencionadas o mediante otros métodos estándar.
Los polipéptidos de IFN-con son
preferiblemente los productos de expresión de secuencias de ADN
fabricadas transformadas o transfectadas en hospedadores
bacterianos, especialmente E. coli. Es decir,
IFN-con es IFN-con recombinante.
IFN-con se produce preferiblemente en E.
coli, y se purifica mediante procedimientos conocidos para los
expertos en la técnica, y descritos de forma general en Klein et
al., J. Chromatog. 454:205-215
(1988). Se ha informado que IFN-con_{1} purificado
de esta manera tiene una actividad específica de 3 x 10^{9}
unidades/mg de proteína, medida en el ensayo de inhibición del
efecto citopático mediante el uso de la línea celular humana T98G;
Fish et al., J. Interferon Res. 9,
97-114 (1989).
IFN-con se puede usar solo o en
combinación con otros agentes activos para el tratamiento de EM. Los
agentes activos contemplados para el uso son compuestos sintéticos
o naturales que demuestran un efecto biológico cuando se introducen
en una criatura viva, e incluyen péptidos, moléculas pequeñas,
carbohidratos, ácidos nucleicos, lípidos y proteínas. Las proteínas
contempladas para el uso incluyen citocinas potentes, que incluyen
diversos factores hematopoyéticos, tales como factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF), factor de
crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de células progenitoras
(SCF), factor de diferenciación y crecimiento de megacariocitos
(MGDF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF), los interferones (\alpha, \beta, y
\gamma), las interleucinas (2-12), eritropoyetina
(EPO), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de
células progenitoras (SCF), factor de crecimiento nervioso (NGF),
factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), factor neurotrófico
3 (NT3), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor
de crecimiento tumoral (\alpha, \beta), antagonista de receptor
de interleucina-1 (IL-1ra),
osteoprotegerina (OPG), factor neurotrófico derivado de línea
celular glial (GDNF), inhibidores de p38 y proteína de obesidad
(proteína OB). En una realización preferida, IFN-con
se usa conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de
IL-1ra.
El antagonista de receptor de
interleucina-1 (IL-1ra) es una
proteína humana que actúa como inhibidor natural de
interleucina-1. Los antagonistas de receptor
preferidos, así como los métodos para hacerlos y usarlos, se
describen en la patente de EE.UU. nº 5.075.222 (mencionada aquí como
la patente 222); el documento WO 91/08285; el documento WO
91/17184; el documento AU 9173636; el documento WO 92/16221; el
documento WO 93/21946; la solicitud de patente provisional de
Estados Unidos nº 60/011.419, presentada el 9 de febrero de 1996 por
Collins, titulada en la carta de transmisión de solicitud
provisional "COMPOSICION Y METODO PARA TRATAR ENFERMEDADES
INFLAMATORIAS", la solicitud de patente provisional de Estados
Unidos nº 60/032,789, presentada el 6 de diciembre de 1996 por
Collins y Bevilacqua, titulada en la carta de transmisión de
solicitud provisional "COMPOSICION Y METODO PARA TRATAR
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS"; el documento WO 94/06457; el
documento WO 94/21275; el documento FR 2706772; el documento WO
94/21235; el documento DE 4219626, el documento WO 94/20517; y el
documento WO 96/22793. Las proteínas incluyen antagonistas de
receptor de IL-1 glicosilados y sin glicosilar.
Específicamente, se describen tres formas útiles
de IL-1ra y sus variantes en la patente 222. La
primera de estas, IL-1ra\alpha, se caracteriza
por ser una molécula de 22-23 kD en
SDS-PAGE con un punto isoeléctrico aproximado de
4,8, y eluye de una columna de FPLC Mono Q a alrededor de 52 mM de
NaCl en tampón Tris de pH 7,6. La segunda,
IL-1ra\beta, se caracteriza por ser una proteína
de 22-23 kD, y eluye de una columna Mono Q a
alrededor de 48 mM de NaCl. Tanto IL-1ra\alpha
como IL-1ra\beta están glicosiladas. La tercera,
IL-1rax, se caracteriza por ser una proteína de 20
kD, y eluye de una columna Mono Q a alrededor de 48 mM de NaCl y no
está glicosilada. Estos tres inhibidores poseen actividades
funcionales e inmunológicas similares.
Los métodos para producir IL-1ra
también se describen en la patente 222. Un método descrito consiste
en aislar IL-1ra de monocitos humanos, en los que
se produce de forma natural. Un segundo método descrito implica
aislar el gen responsable que codifica IL-1ra,
clonar el gen en vectores y tipos celulares adecuados, expresar el
gen para producir los inhibidores, y recoger los inhibidores. El
segundo método, que es ejemplar de los métodos de ADN recombinante
en general, es un método preferido. Se prefieren los métodos de ADN
recombinante en parte porque son capaces de alcanzar cantidades
comparativamente mayores de proteína con una pureza mayor. Así, la
invención también abarca IL-1ra que contiene un
grupo metionina N-terminal como consecuencia de la
expresión en células procariotas, tales como E. coli.
En general, la presente invención comprende las
composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces de
proteína o productos derivados de la invención junto con diluyentes,
estabilizantes, conservantes, solubilizantes, emulgentes,
adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables; véase, p.ej.,
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed. (1990, Mack Publishing
Co., Easton, PA 18042), páginas 1435-1712. Una
cantidad eficaz de ingrediente activo es una cantidad eficaz de
forma terapéutica, profiláctica o diagnóstica, que puede ser
determinada fácilmente por una persona experta en la técnica tomando
en consideración factores tales como el peso corporal, la edad, el
objetivo terapéutico o profiláctico o diagnóstico, y la velocidad de
liberación deseada.
Las maneras particularmente útiles de
administrar las formulaciones que contienen IFN-con
para administración sistémica son la vía subcutánea, intramuscular,
intravenosa e intranasal. También se contempla la administración
intraventricular e intratecal de IFN-con.
Independientemente de la manera de administración, la dosis
específica se calcula según el peso corporal aproximado del
paciente. El ajuste adicional de los cálculos necesario para
determinar la dosis apropiada para el tratamiento es llevado a cabo
de forma rutinaria por los expertos en la técnica, y está dentro
del ámbito de las tareas realizadas de forma rutinaria por ellos sin
experimentación excesiva, especialmente a la luz de la información
de dosificación y de los ensayos descritos aquí. Las dosis
particularmente útiles de IFN-con en el tratamiento
de EM, p.ej., estarán en el intervalo de 6-15 \mug
administrados de forma subcutánea tres veces por semana.
Se ha aceptado que la encefalomielitis alérgica
experimental (EAE), un modelo murino de una enfermedad
desmielinizante inflamatoria autoinmune del SNC, proporciona un
modelo excelente para valorar las intervenciones para alterar el
curso de EM humana. EAE se desarrolla en animales a los que se les
inyectan proteínas de médula espinal, y también se puede inducir
mediante transferencia pasiva de clones de células T hechas
reactivas para ciertos antígenos de mielina (p.ej. proteína básica
de mielina). El interferón de ratas natural parenteral (IV)
(10^{5} unidades) puede suprimir parcialmente EAE aguda en ratas
Lewis macho; Abreu et al., Immunol. Commun.,
11:1-7 (1982) e inhibir la EAE hiperaguda
localizada pasiva cuando se administra en el mismo día que la
inoculación de inmunógeno; Abreu et al., Int. Arch. Allergy
Appl. Immunol., 72:30-33 (1983). Otras
citocinas administradas de forma parenteral, tales como
TGF-\beta, pueden disminuir la enfermedad clínica
y la inflamación en el cerebro y en la médula espinal en EAE; Johns
et al., J. Immunol., 147:1792-1796
(1991).
En el Ejemplo 1 proporcionado más adelante, se
demuestra que IFN-con_{1} es eficaz para atenuar
notablemente, de una manera dependiente de dosis, la gravedad
clínica de EAE tras inmunización con homogeneizado de SNC
(conejillo de Indias). El Ejemplo 2 demuestra que la combinación de
IFN-con_{1} con IL-1ra es incluso
más eficaz para atenuar los signos clínicos de EAE, con mejoras
asociadas en la ganancia de peso que parecen ser sinérgicas. Los
ejemplos se ofrecen para ilustrar de forma más completa la
invención, pero no se deben interpretar como limitantes de su
alcance.
En este ejemplo se demuestra que
IFN-con_{1} es eficaz para atenuar notablemente,
de una forma dependiente de dosis, la gravedad clínica de EAE tras
inmunización con homogeneizado de SNC (conejillo de Indias).
Se produjo IFN-con_{1} en
E. coli mediante el uso de métodos descritos en las patentes
de EE.UU. nºs 4.695.623 y 4.897.471. IFN-con_{1}
se purificó mediante procedimientos descritos de forma general en
Klein et al., anteriormente mencionado (1988). Para la
administración subcutánea en el estudio actual, se suministró
IFN-con_{1} en forma de disolución proteica
clara, incolora, estéril y sin partículas, y se formuló en un tampón
acuoso antes de someterla a filtración estéril y de llenar los
viales. La pureza de IFN-con_{1} recombinante no
es inferior al 95%.
Se anestesiaron conejillos de Indias hembra de
cepa 13 (175-200 gramos) con 2% de isoflurano +
O_{2}, y se inmunizaron en el día 0 con 0,5 ml de una emulsión
que contenía un homogeneizado de SNC de cerebro + médula espinal
singénicos (12 gramos) en 24 ml de solución salina tamponada con
fosfato, 24 ml de adyuvante de Freund que contenía 2,5 mg/ml de M.
tuberculosis H37Ra (Difco Lab, MI). La emulsión se inyectó de forma
intradérmica en 4-5 sitios en la región del cuello
de los conejillos de Indias.
Todas las inyecciones de
IFN-con_{1} y vehículo se administraron de forma
subcutánea, y hubo varios regímenes de tratamiento para
IFN-con_{1}: 1) el tratamiento
(0,01-0,3 mg/kg) comenzó en el día de la
inmunización y continuó todos los días hasta el día del sacrificio
(día 14); 2) el tratamiento (0,01- 0,3 mg/kg) comenzó en el día de
la inmunización y continuó cada dos días hasta el día del
sacrificio; 3) el tratamiento (0,3 mg/kg y 0,1 mg/kg) comenzó en el
día 4 postinmunización y continuó todos los días hasta el día del
sacrificio; y 4) el tratamiento (1 mg/kg) comenzó en el día de la
inmunización y continuó en los días 4, 7 y 11 postinmunización.
La evaluación de la enfermedad clínica se basó
en un sistema de puntuación 0-5 estándar, y se llevó
a cabo todos los días a lo largo de un periodo de 14 días. El
espectro de puntuaciones fue: 0, normal; 1, debilidad de las
extremidades posteriores; 2, paresia en 2 extremidades posteriores o
parálisis en 1 extremidad posterior; 3, parálisis en ambas
extremidades posteriores; 4, moribundo; y 5, muerto. Los conejillos
de Indias que sobrevivieron se sacrificaron en el día 14 y se
extrajo su cerebro y su médula espinal para el examen histológico.
La puntuación clínica integrada para cada conejillo de Indias a lo
largo de toda la evolución de la enfermedad se calculó como el área
bajo la curva de las puntuaciones clínicas diarias respecto del
tiempo (unidades arbitrarias). Los valores de los grupos tratados
se compararon estadísticamente con los del grupo de control con
vehículo mediante el uso de la prueba
Mann-Whitney.
El procedimiento de inmunización produjo signos
clínicos que comenzaron en el día 8-10. En general,
la gravedad de los signos clínicos se incrementó con el tiempo.
Todos los animales a los que se inyectó vehículo murieron antes del
día 11 postinmunización.
Como se describe en la Figura 1,
IFN-con_{1} (0,01-0,3 mg/kg s.c.)
redujo significativamente (p < 0,05; p < 0,01) los signos
clínicos de una manera dependiente de dosis. Este efecto dependiente
de dosis también se observó con el régimen de administración cada
dos días (Figura 2). IFN-con_{1} (0,3 y 0,1 mg/kg
s.c.) administrado todos los días comenzando en el día 4
postinmunización atenuó significativamente (p < 0,01) la
gravedad clínica en un 87% y un 75%, respectivamente (Figura 3).
IFN-con_{1} (1 mg/kg s.c.) administrado en los
días 0, 4, 7 y 11 postinmunización atenuó significativamente (p <
0,002) la gravedad clínica en un 80% (Figura 4). Finalmente, el
examen inicial de los animales tratados con
IFN-con_{1} demostró que el tejido de la médula
espinal tuvo una disminución en el número de células inflamatorias
dentro del SNC comparado con los animales tratados con
vehículo.
En este ejemplo, se demuestra que la terapia de
combinación que implica IFN-con_{1} e
IL-1ra es eficaz para atenuar notablemente la
gravedad clínica de EAE tras inmunización con homogeneizado de SNC
(conejillo de Indias). Además, parece que la pérdida de peso
provocada por el tratamiento con IFN-con_{1} se
puede mejorar mediante la coadministración con
IL-1ra.
IFN-con_{1} se produjo como se
describió en el Ejemplo 1 anterior. IL-1ra se
produjo en E. coli mediante el uso de métodos tales como los
descritos en, p.ej., la patente de EE.UU. nº 5.075.222. Para la
administración subcutánea en el estudio actual,
IL-1ra se suministró en forma de una disolución
proteica clara, incolora, estéril y sin partículas, y se formuló en
un tampón acuoso antes de someterla a filtración estéril y de llenar
los viales. La pureza de IL-1ra recombinante no es
inferior al 95%.
Se anestesiaron conejillos de Indias hembra de
cepa 13 (175-200 gramos) con 2% de isoflurano +
O_{2}, y se inmunizaron en el día 0 con 0,5 ml de una emulsión
que contenía un homogeneizado de SNC de cerebro + médula espinal
singénicos (12 gramos) en 24 ml de solución salina tamponada con
fosfato, 24 ml de adyuvante de Freund que contenía 2,5 mg/ml de M.
tuberculosis H37Ra (Difco Lab, MI). La emulsión se inyectó de forma
intradérmica en 4-5 puntos en la región del cuello
de los conejillos de Indias.
Todas las inyecciones de
IFN-con_{1}, vehículo o IL-1ra se
administraron de forma subcutánea, y hubo tres regímenes de
tratamiento utilizados: 1) IL-1ra a 100 mg/kg ó 10
mg/kg s.c. tres veces por día comenzando en el día 0 comparado con
IFN-con_{1} a 0,03 mg/kg administrados una vez al
día; 2) combinación de IL-1ra (100 mg/kg s.c. 3
veces/día) + IFN-con_{1} (0,03 mg/kg s.c. 1
vez/día) e IL-1ra (10 mg/kg s.c. 3 veces/día) +
IFN-con_{1} (0,03 mg/kg s.c. 1 vez/día). El
tratamiento (0,01-0,3 mg/kg) comenzó en el día de la
inmunización y continuó todos los días hasta el día del sacrificio
(día 14). La evaluación de la enfermedad clínica se realizó como se
describió en el Ejemplo 1 anterior.
Como se describió en el Ejemplo 1 anterior, el
procedimiento de inmunización produjo signos clínicos que comenzaron
en el día 8-10. En general, la gravedad de los
signos clínicos se incrementó con el tiempo. Todos los animales a
los que se inyectó vehículo murieron antes del día 11
postinmunización.
Como se describe en la Figura 5,
IL-1ra a 100 mg/kg ó 10 mg/kg s.c. tres veces por
día comenzando en el día 0 atenuó los signos clínicos en un 53% y
un 49% respectivamente, comparado con la atenuación del 30%
observada con la administración de IFN-con_{1}
(0,03 mg/kg s.c. 1 vez al día). La combinación de
IL-1ra (100 mg/kg s.c. 3 veces al día) +
IFN-con_{1} (0,03 mg/kg s.c. 1 vez al día) o
IL-1ra (10 mg/kg s.c. 3 veces al día) +
IFN-con_{1} (0,03 mg/kg s.c. 1 vez al día) atenuó
los signos clínicos en un 73% y un 84% respectivamente (Figura 6).
Además, las combinaciones mejoraron significativamente la ganancia
de peso en los animales comparado con los animales tratados con
vehículo (Figura 7).
Claims (17)
1. El uso de interferón consenso
(IFN-con) en combinación con otro agente activo
seleccionado de péptidos, moléculas pequeñas o proteínas, en la
preparación de un medicamento para prevenir o tratar la esclerosis
múltiple.
2. El uso según la reivindicación 1, en el
que dicho interferón consenso y dicho agente activo son para
administración de forma separada.
3. El uso según la reivindicación 1, en el
que dicho interferón consenso y dicho agente activo son para
administración en combinación.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho interferón consenso se
selecciona de IFN-con_{1},
IFN-con_{2} o IFN-con_{3}.
5. El uso según la reivindicación 4, en el
que dicho interferón consenso es IFN-con_{1}.
6. El uso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho interferón consenso es un
producto de la expresión procariota de una secuencia de ADN
exógena.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho agente activo es una
proteína.
8. El uso según la reivindicación 7, en el
que dicha proteína es el antagonista de receptor de
interleucina-1 (IL-1ra).
9. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho interferón consenso y dicho
agente activo son para administración en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho interferón consenso y dicho
agente activo son para administración de forma oral, intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intranasal, intraventricular, intratecal
o intralesional.
11. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho interferón consenso es para
administración de forma subcutánea en una dosis de
6-15 \mug tres veces por semana.
12. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el interferón consenso es
IFN-con_{1} y el agente activo es
IL-1ra, y en el que el medicamento es para mejorar
la pérdida de peso provocada por el tratamiento con
IFN-con_{1}.
13. Una combinación de interferón consenso
(IFN-con) y antagonista de receptor de
interleucina-1 (IL-1ra) para su uso
para prevenir o tratar la esclerosis múltiple.
14. Una composición farmacéutica que comprende
interferón consenso (IFN-con) y antagonista de
receptor de interleucina-1
(IL-1ra).
15. La combinación o composición farmacéutica
según la reivindicación 13 ó 14, en la que dicho interferón
consenso se selecciona de IFN-con_{1},
IFN-con_{2} o IFN-con_{3}.
16. La combinación o composición farmacéutica
de la reivindicación 15, en la que dicho interferón consenso es
IFN-con_{1}.
17. La combinación o composición farmacéutica
según las reivindicaciones 13 ó 14, en la que dicho interferón
consenso es un producto de la expresión procariota de una secuencia
de ADN exógena.
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US08/911,893 US6013253A (en) | 1997-08-15 | 1997-08-15 | Treatment of multiple sclerosis using consensus interferon and IL-1 receptor antagonist |
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Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030007972A1 (en) * | 1999-02-24 | 2003-01-09 | Edward Tobinick | Cytokine antagonists and other biologics for the treatment of bone metastases |
US7214658B2 (en) * | 2004-07-06 | 2007-05-08 | Tact Ip, Llc | Method of delivering a TNF antagonist to the brain of a human by perispinal administration without direct intrathecal injection |
US6471961B1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-10-29 | Edward L. Tobinick | Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders |
US6982089B2 (en) | 1999-02-24 | 2006-01-03 | Tact Ip, Llc | Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders |
US6623736B2 (en) * | 2000-05-02 | 2003-09-23 | Edward L. Tobinick | Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders |
US20030027755A1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-06 | Jian Guan | Compositions and methods for the rescue of white matter |
US7714020B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
JP2004536069A (ja) | 2001-05-24 | 2004-12-02 | ニューロンズ・リミテッド | Gpe類縁体及びペプチドミメティック |
US7605177B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-10-20 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Effects of glycyl-2 methyl prolyl glutamate on neurodegeneration |
US7230167B2 (en) | 2001-08-31 | 2007-06-12 | Syngenta Participations Ag | Modified Cry3A toxins and nucleic acid sequences coding therefor |
PT1471974E (pt) * | 2002-02-06 | 2007-10-12 | Ares Trading Sa | Factor de necrose tumural combinado com interferão em doenças desmielinizantes |
EP3064215A1 (en) * | 2002-10-16 | 2016-09-07 | Samuel F. Hunter | Method for treatment of demyelinating central nervous system disease |
TWI272948B (en) | 2003-05-01 | 2007-02-11 | Ares Trading Sa | HSA-free stabilized interferon liquid formulations |
JP4889505B2 (ja) | 2004-02-02 | 2012-03-07 | アンブレツクス・インコーポレイテツド | 被修飾されたヒト成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの使用 |
DE102004008168B4 (de) * | 2004-02-19 | 2015-12-10 | Voxeljet Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Auftragen von Fluiden und Verwendung der Vorrichtung |
US7879320B2 (en) * | 2004-05-17 | 2011-02-01 | Ares Trading S.A. | Hydrogel interferon formulations |
UA92146C2 (ru) * | 2004-06-01 | 2010-10-11 | Эйрэс Трейдинг С.А. | Стабилизированная жидкая композиция, которая содержит интерферон |
JP2008500995A (ja) | 2004-06-01 | 2008-01-17 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | タンパク質安定化法 |
TW200633718A (en) * | 2004-12-16 | 2006-10-01 | Applied Research Systems | Treatment of hepatitis c in the asian population |
BG66458B1 (bg) | 2005-03-21 | 2014-10-31 | Иван Иванов | Средство за конкурентно инхибиране на ендогенен гама интерферон |
WO2006119170A2 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Avigen, Inc. | Use of cytokine-derived peptides in treatment of pain and neurodegenerative disease |
SG155183A1 (en) | 2005-08-26 | 2009-09-30 | Ares Trading Sa | Process for the preparation of glycosylated interferon beta |
KR20080050591A (ko) * | 2005-09-01 | 2008-06-09 | 아레스 트레이딩 에스.에이. | 시신경염 치료 |
JP2009537605A (ja) | 2006-05-24 | 2009-10-29 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | 多発性硬化症を治療するためのクラドリビン・レジメン |
DK2234645T3 (da) * | 2007-12-20 | 2012-07-09 | Merck Serono Sa | Peg-interferon-beta-formuleringer |
BG66517B1 (bg) | 2008-04-08 | 2016-02-29 | Tigo Gmbh | Супресор на ендогенния човешки гама - интерферон |
US9359421B2 (en) | 2008-04-08 | 2016-06-07 | Tigo Gmbh | Suppressor of the endogenous interferon-gamma |
US20130017999A1 (en) | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Marc Fremont | Methods and Compositions for Evaluating and/or Treating Chronic Immune Diseases |
HUE046944T2 (hu) | 2013-07-18 | 2020-03-30 | Xalud Therapeutics Inc | Készítmény gyulladásos ízületi betegség kezelésére |
BG67190B1 (bg) | 2017-03-29 | 2020-11-16 | Tigo Gmbh | Анти-гама мутантен протеин срещу ендогенния човешки гама интерферон |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6936694B1 (en) * | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
US5075222A (en) * | 1988-05-27 | 1991-12-24 | Synergen, Inc. | Interleukin-1 inhibitors |
EP0502956B1 (en) * | 1989-11-29 | 1997-04-23 | Amgen Boulder Inc. | Production of recombinant human interleukin-1 inhibitor |
WO1991017184A1 (en) * | 1990-04-27 | 1991-11-14 | The Upjohn Company | Modified interleukin-1 inhibitors |
CA2094275C (en) * | 1990-10-17 | 2003-06-03 | Lawrence M. Blatt | Methods and compositions for the treatment of cell proliferation disorders |
US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US5858355A (en) * | 1990-12-20 | 1999-01-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | IRAP gene as treatment for arthritis |
SG89295A1 (en) * | 1991-03-15 | 2002-06-18 | Amgen Inc | Pegylation of polypeptides |
EP0639079B1 (en) * | 1992-04-30 | 2000-01-12 | Amgen Inc. | Methods for treating interleukin-1 and tumor necrosis factor mediated diseases |
EP0661992B1 (en) * | 1992-09-17 | 2004-01-07 | Amgen Inc. | Pharmaceutical formulations of interleukin-1 inhibitors |
US5780021A (en) * | 1993-03-05 | 1998-07-14 | Georgetown University | Method for treating type 1 diabetes using α-interferon and/or β-i |
EP0701563A4 (en) * | 1993-03-08 | 1997-07-02 | Univ Pittsburgh | GENE TRANSFER FOR THE TREATMENT OF CONNECTIVE TISSUES IN A HOST MAMMAL |
EP0689449B1 (fr) * | 1993-03-19 | 2002-10-30 | Vacsyn S.A. | Compositions pour l'application en therapeutique humaine, caracterisees par l'association d'un muramyl-peptide a une cytokine |
US6326353B1 (en) * | 1993-03-23 | 2001-12-04 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced circulation effector composition and method |
FR2706772A1 (en) * | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Vacsyn Sa | Prevention and treatment of septic syndrome with an immunosuppressant, in particular cyclosporin. |
ES2159630T3 (es) * | 1994-02-08 | 2001-10-16 | Amgen Inc | Sistema de administracion por via oral de proteinas g-csf quimicamente modificadas. |
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