JP3813440B2 - コンセンサスインターフェロンを使用する多発性硬化症患者の治療方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、コンセンサスインターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）を使用する多発性硬化症（ＭＳ）患者の予防及び治療方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
多発性硬化症（ＭＳ）は、再発と寛解との繰り返しを臨床的特徴としており、しばしば進行性身体障害に至る中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性脱髄疾患である。ＭＳは極めてよく知られた廃疾性神経障害であり、患者には青年期の白人が多い。アメリカ人には少なくとも３５０，０００人のＭＳ患者が存在し、女性患者の数は男性患者の２倍である。ＭＳは概して１５歳から５０歳までの間に発病する。平均発病年齢は３０歳である。ＭＳの危険性は地域によって違っており、居住地が赤道から南北に遠ざかるほど危険性が高い。
【０００３】
この疾患の病因及び発生病理はまだ解明されていない。しかしながら、病理学的、遺伝学的及び免疫学的特徴は同定されており、これらの特徴はこの疾患が自己免疫に基づくことを示唆している。例えば、Ｗａｋｓｍａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１７５：２８２−２９４（１９８４）及びＨａｆｌｅｒら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１００：３０７−３３２（１９８７）参照。ＭＳの経過は様々でしばしば予測できないが、典型的には再発−寛解（２５％以下の症例）；再発−進行（４０％以下の症例）；慢性−進行（１５％以下の症例）；及び良性（２０％以下の症例）の４つの形態に大きく識別され、通常はそのいずれかの形態に分類される。ほぼすべてのＭＳ患者が疾病の経過中のある時期に、疲労、痙直、振顫、運動機能低下、抑鬱、疼痛、泌尿器合併症及び認識障害のような症状に苦しむ。
【０００４】
ＭＳは現在では治癒不能であるが、かなりの程度まで治療は可能である。多くの治療は対症療法である。即ち、これらの治療は症状を軽減または予防するが、根本的な欠陥である脱髄を治癒することはできない。但し、コルチコステロイド及び多くの免疫抑制剤は一過性の疾病変質効果を示す。コルチコステロイドは疾病の再燃期間を短縮し、また、例えばＢｕｒｒｏｕｇｈｓ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＩｍｕｒａｎ（登録商標）のようなある種の免疫抑制剤はＭＳ患者に生じるこのような再燃の回数を少なくすると考えられている。
【０００５】
インターフェロンは、抗ウイルス活性及び抗増殖活性の双方を示すサイトカインのサブクラスである。天然産生のヒトインターフェロンは生化学的特性及び免疫学的特性に基づいて３つのクラス、即ちインターフェロンアルファ（白血球）、インターフェロンベータ（線維芽細胞）及びインターフェロンガンマ（免疫性）に分類される。アルファ−インターフェロンは現在では、毛状細胞白血病、性病いぼ、カポジ肉腫（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）患者に多い癌）及び慢性の非Ａ非Ｂ肝炎の治療薬として米国及び他の諸国で認可されている。アルファ−インターフェロンの２つの変種、即ち、商標Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標−Ａで市販されているインターフェロン−アルファ−２ａと商標ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａで市販されているインターフェロン−アルファ−２ｂとは治療用に認可されている。Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−ＡとＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａとのアミノ酸配列は１つの位置で違っているが、それ以外はアルファ−インターフェロンのサブタイプ２（サブタイプＡ）のアミノ酸配列に等しい。
【０００６】
指定された適応症に加えて、アルファ−インターフェロンは、単独でまたは慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、表在性膀胱癌、皮膚癌（基底細胞癌及び悪性黒色腫）、腎臓癌、卵巣癌、低分化リンパ球性リンパ腫及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫及び神経膠腫などの種々の細胞増殖障害に対する化学療法剤と併用して使用されているかまたは使用できると考えられている。アルファ−インターフェロンは、肺癌、直腸結腸癌及び乳癌で生じる固形腫瘍を治療するために別の化学療法剤との併用が有効であろう（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｄｅｖｉｔａら，ｅｄｓ．ｐｐ．３０１−５４７（１９８９），Ｂａｌｍｅｒ ＤＩＣＰ，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ２４，７６１−７６８（１９９０）参照）。
【０００７】
１型インターフェロン類（例えば、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータ）は、正常細胞及び異常細胞の双方でＤＮＡ複製並びにＲＮＡ及びタンパク質の合成のような多様な細胞機能に影響を与えることが知られている。従って、インターフェロンの細胞障害性効果は腫瘍細胞またはウイルス感染細胞に限定されるものでなく、健康な正常細胞中でも示される。その結果として、インターフェロン療法中には、特に高い用量が必要な場合、望ましくない副作用が生じる。インターフェロンの投与によって骨髄抑制が生じ、その結果として、赤血球、白血球及び血小板のレベルが低下する。もっと高い用量のインターフェロンは多くの場合、インフルエンザ様症状（例えば、発熱、疲労、頭痛及び悪寒）、胃腸障害（例えば、食欲不振、嘔吐及び下痢）、眩暈、咳などを生じさせる。インターフェロン療法の治療効果を低下させることなく望ましくない副作用を軽減または除去することは有益であろう。
【０００８】
Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社の組換えインターフェロンベータ−１ｂ）は適応対象をＭＳ治療であると特定した最初の薬剤であった。Ｂｅｒａｓｅｒｏｎ（登録商標）はＭＳ患者の再燃または再発の回数または重篤度を低減しまた磁気共鳴映像（ＭＲＩ）に現れる脳内のＭＳ活動の証拠を減少させるために有効であることが多くの臨床試験で知見された。但し、被験サンプル中に他の形態のＭＳが存在しなかったので、試験の結果が再発−寛解を繰り返す患者グループのみに関するということに留意すべきである。試験は更に、最終的廃疾に至ったＭＳに対しては２年から３年にわたる治験でも有益な効果がなかったこと、及び、薬剤の効果がその副作用によって有意に低下することを示した。
【０００９】
米国特許第４，６９５，６２３号、第４，８９７，４７１号及び第５，５４１，２９３号は、天然産生アルファインターフェロンサブタイプポリペプチドの各位置に見出される共通または優勢なアミノ酸を有しておりコンセンサスインターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）と命名された新規なヒトインターフェロンポリペプチドを開示している。開示されたＩＦＮ−ｃｏｎアミノ酸配列は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２及びＩＦＮ−ｃｏｎ３と命名されている。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードする人工遺伝子の製造及び大腸菌中でのこれらの遺伝子の発現も開示されている。組換えＩＦＮ−ｃｏｎと白血球インターフェロンまたは他の組換え型インターフェロンとの抗ウイルス活性、抗増殖活性及びナチュラルキラー活性を相対比較するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、質量基準で比較したときにＩＦＮ−ｃｏｎのほうがかなり高い活性を示すことを証明した。Ｏｚｅｓら，Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２：５５−５９，１９９２。
【００１０】
米国特許第５，３７２，８０８号は、コンセンサスインターフェロンを使用する疾病の治療方法を開示している。該特許は、アルファインターフェロンによる治療に感受性の疾病の治療に使用されたとき、ＩＦＮ−ｃｏｎはアルファインターフェロンと同程度の副作用を患者に生じさせないことが示されている。更に、３倍から５倍の高い用量でＩＦＮ−ｃｏｎを使用すると治療効果を増進できるが、これに対応して望ましくない副作用の頻度が増加したりまたはいっそう重篤になったりすることは実質的に全くないことが示されている。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、治療を要する患者に治療有効量のＩＦＮ−ｃｏｎを投与することから成る多発性硬化症の治療方法を包含する。本発明は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１がＣＮＳ（モルモット）ホモジェネートで免疫感作したＥＡＥ（実験的アレルギー性脳脊髄炎）の臨床的重篤度を用量依存的に顕著に軽減し得るという知見に基づく。更に、ＩＦＮ−ｃｏｎ１と他の治療薬、例えばＩＬ−１ｒａとの併用はＥＡＥの臨床的徴候を軽減するためによりいっそう有効である。
【００１２】
ＩＦＮ−ｃｏｎは抗増殖活性及び抗ウイルス活性を有する天然産生でないポリペプチドである。好ましくは、ＩＦＮ−ｃｏｎは、ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２またはＩＦＮ−ｃｏｎ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。極めて好ましくは、ＩＦＮ−ｃｏｎはＩＦＮ−ｃｏｎ１のアミノ酸配列を有している。
【００１３】
上記の一般的記載及び下記の詳細な記載は単なる例示的な説明であり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限しないことを理解されたい。
【００１４】
（詳細な説明）
上述のように、本発明は、多発性硬化症を予防し多発性硬化症患者を治療する方法に関する。方法は、治療有効量のインターフェロンコンセンサスをＭＳ患者に投与する処置から成る。本発明は更に、インターフェロンコンセンサスを別の有効物質、例えばＩＬ−１ｒａと併用して投与するＭＳの予防または治療方法に関する。
【００１５】
本文中で使用されたヒトインターフェロンコンセンサス（ＩＦＮ−ｃｏｎ）なる用語は、天然に産生する多くのヒト白血球インターフェロンサブタイプの配列を表すＩＦＮ−αのサブセットに共通するアミノ酸残基を主として含み、全部のサブタイプに共通のアミノ酸が存在しない１つまたは複数の位置にはこの位置に優勢に生じるアミノ酸を含み、少なくとも１つの天然産生サブタイプのこの位置に存在しないアミノ酸残基を決して含まない天然産生でないポリペプチドを意味する。ＩＦＮ−ｃｏｎは、共有の米国特許第４，６９５，６２３号、第４，８９７，４７１号及び第５，５４１，２９３号に開示されているＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２及びＩＦＮ−ｃｏｎ３と命名されたアミノ酸配列を包含するが、これらのアミノ酸配列に限定はされない。上記の特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は上記特許に記載の手順または他の標準方法で合成され得る。
【００１６】
ＩＦＮ−ｃｏｎポリペプチドは好ましくは、細菌宿主、特に大腸菌にトランスホームまたはトランスフェクトされた人工ＤＮＡ配列の発現産物である。即ち、ＩＮＦ−ｃｏｎは組換えＩＦＮ−ｃｏｎである。ＩＦＮ−ｃｏｎは好ましくは大腸菌中で産生され、Ｋｌｅｉｎら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．４５４：２５４−２１５（１９８８）に概説されている当業者に公知の手順によって精製され得る。このようにして精製されたＩＦＮ−ｃｏｎ１は、Ｔ９８Ｇヒト細胞系を用いる細胞変性効果阻害アッセイで測定すると３×１０９単位／ｍｇの比活性を有すると報告されている。Ｆｉｓｈら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｓ．９，９７−１１４（１９８９）。
【００１７】
ＩＦＮ−ｃｏｎは単独使用されてもよくまたは他のＭＳ治療用有効物質と併用されてもよい。使用が考察される有効物質は、生命体に導入されると生物学的効果を発揮する合成または天然の化合物であり、例えばペプチド、小分子、糖質、核酸、脂質及びタンパク質などである。使用が考察されるタンパク質としては、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のような種々の造血因子、インターフェロン類（アルファ、ベータ及びガンマ）、インターロイキン類（２−１２）、エリトロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経栄養因子−３（ＮＴ３）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍増殖因子（アルファ、ベータ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）、オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ｐ３８インヒビター及び肥満症タンパク質（ＯＢタンパク質）などの有効なサイトカインがある。ＭＳ治療の好ましい実施態様では、ＩＦＮ−ｃｏｎを治療有効量のＩＬ−１ｒａと併用する。
【００１８】
インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）はインターロイキン−１の天然インヒビターとして作用するヒトタンパク質である。好ましい受容体アンタゴニストとそれらの製造及び使用方法は、米国特許第５，０７５，２２２号（本文中では以後 '２２２特許と呼ぶ）；ＷＯ９１／０８２８５；ＷＯ９１／１７１８４；ＡＵ９１７３６３６；ＷＯ９２／１６２２１；ＷＯ９３／２１９４６；仮出願提出書の発明の名称“炎症性疾患治療用組成物及び方法（ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ ＤＩＳＥＡＳＥＳ）”をもつ１９９６年２月９日出願のＣｏｌｌｉｎｓの仮米国特許出願第６０／０１１，４１９号、仮出願提出書の発明の名称“炎症性疾患治療用組成物及び方法（ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ ＤＩＳＥＡＳＥＳ）”をもつ１９９６年１２月６日出願のＣｏｌｌｉｎｓ及びＢｅｖｉｌａｃｑｕａの仮米国特許出願第６０／０３２，７８９号；ＷＯ９４／０６４５７；ＷＯ９４／２１２７５；ＦＲ２７０６７７２；ＷＯ９４／２１２３５／ＤＥ４２１９６２６；ＷＯ９４／２０５１７；及びＷＯ９６／２２７９３に記載されている。これらの特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。タンパク質はグリコシル化形態及び非グリコシル化形態のＩＬ−１受容体アンタゴニストを包含する。
【００１９】
より詳細には、ＩＬ−１ｒａの有用な３つの形態及びその変異体が′２２２特許に開示及び記載されている。第一の形態即ちＩＬ−１ｒａαは、等電点約４．８のＳＤＳ−ＰＡＧＥで２２−２３ｋＤの分子としてキャラクタライズされ、トリスバッファ，ｐＨ７．６中の約５２ｍＭのＮａＣｌでＭｏｎｏ Ｑ ＦＰＬＣカラムから溶出する。第二の形態即ちＩＬ−１ｒａβは４８ｍＭのＮａＣｌでＭｏｎｏ Ｑカラムから溶出する２２−２３ｋＤのタンパク質としてキャラクタライズされる。ＩＬ−１ｒａα及びＩＬ−１ｒａβはいずれもグリコシル化されている。第三の形態即ちＩＬ−１ｒａｘは４８ｍＭでＭｏｎｏ Ｑカラムから溶出する２０ｋＤのタンパク質としてキャラクタライズされる非グリコシル化形態である。これらの３つのインヒビターはいずれも同様の機能活性及び免疫活性を有している。
【００２０】
ＩＬ−１ｒａの製造方法も '２２２特許に開示されている。開示された１つの方法は、ＩＬ−１ｒａを天然に産生するヒト単球からＩＬ−１ｒａを単離する処理から成る。開示された第二の方法は、ＩＬ−１ｒａをコードする遺伝子を単離し、この遺伝子を適当なベクター及び細胞型中でクローニングし、遺伝子を発現させてインヒビターを産生させ、インヒビターを回収する処理から成る。普遍的な組換えＤＮＡ法を代表する後者の方法が好ましい方法である。組換えＤＮＡ法が好ましい理由の１つは、より高い純度のタンパク質を比較的大量に産生できることである。従って、本発明はまた、大腸菌のような原核細胞中で発現された結果としてＮ−末端メチオニル基を含むＩＬ−１ｒａを包含する。
【００２１】
一般的に本発明は、有効量の本発明のタンパク質またはその誘導産物を、医薬として許容される希釈剤、安定剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び／または担体と共に含有する医薬組成物を包含する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １８０４２），ｐｐ．１４３５−１７１２参照。その記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。有効成分の有効量は、治療的、予防的または診断的に有効な量であり、体重、年齢、治療または予防または診断の目的、所望の放出速度、などを考慮して当業者が容易に決定できる。
【００２２】
ＩＦＮ−ｃｏｎ含有製剤の全身デリバリーに特に有効な投与方法は、皮下、筋肉内、静脈内及び鼻孔内の経路の投与である。また、ＩＦＮ−ｃｏｎの心室内及び鞘内デリバリーも考えられる。投与方法に関わりなく、個々の用量はほぼ患者の体重に従って計算される。最適な治療用薬用量を決定するために必要な更に精密な計算は当業者には定型的な手順であり、特別な実験を要せずに特に本文中に開示された用量情報及びアッセイを参考にして当業者が定型的に実行し得る作業の範囲に包含される。ＭＳの治療に特に有効なＩＦＮ−ｃｏｎの用量は例えば週３回皮下投与される６−１５μｇの範囲であろう。
【００２３】
ＣＮＳの自己免疫炎症性脱髄疾患のネズミモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）はヒトＭＳの経過を変質させる介入を評価するための優れたモデルを提供すると認められている。ＥＡＥは脊髄タンパク質を注入した動物で進行し、また、ある種のミエリン抗原（例えばミエリン基底タンパク質）に反応性にしたＴ細胞クローンの受動転移によって誘発され得る。非経口（ＩＶ）投与したラットの天然インターフェロン（１０6単位）は雄のルイスラットの急性ＥＡＥを部分的に抑制し（Ａｂｒｅｕら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１：１−７（１９８２））、免疫原の接種と同日に投与されると受動的超急性局在ＥＡＥを阻害する（Ａｂｒｅｕら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，７２：３０−３３（１９８３）。非経口投与された他のサイトカイン、例えばＴＧＦ−βは、ＥＡＥにおける脳及び脊髄の臨床的異常及び炎症を軽減し得る。Ｊｏｈｎｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：１７９２−１７９６（１９９１）。
【００２４】
以下に与えた実施例１は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１が、ＣＮＳ（モルモット）ホモジェネートで免疫感作した後のＥＡＥの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。実施例２は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１とＩＬ−１ｒａとの併用がＥＡＥの臨床的徴候を軽減するためによりいっそう有効であり、これに伴って相乗的な体重増加の改善が得られることを示す。これらの実施例は本発明をより十分に説明するために与えられたものであるが、本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
【００２５】
（実施例）
実施例１
この実施例は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１が、ＣＮＳ（モルモット）ホモジェネートで免疫感作した後のＥＡＥの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。
【００２６】
Ａ．材料の説明
ＩＦＮ−ｃｏｎ１は米国特許第４，６９５，６２３号及び第４，８９７，４７１号に記載の方法を使用して大腸菌中で産生させた。Ｋｌｅｉｎら，前出（１９８８）に概略的に記載された手順でＩＦＮ−ｃｏｎ１を精製した。この試験では皮下投与のために、ＩＦＮ−ｃｏｎ１を微粒子非含有の無色透明な無菌タンパク質溶液として調製し、滅菌濾過してバイアルに充填する前に水性バッファに配合した。組換えＩＦＮ−ｃｏｎ１は９５％以上の純度を有している。
【００２７】
Ｂ．モデルの設計
１３匹の雌モルモット（１７５−２００グラム）に２％のイソフルラン＋Ｏ2で麻酔をかけ、０日後に、２４ｍｌのリン酸塩緩衝生理食塩水にいれた同系の脳＋脊髄のＣＮＳホモジェネート（１２グラム）を含有する０．５ｍｌのエマルジョンと２．５ｍｇ／ｍｌのＭ．Ｔｕｂｅｒｃｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂ，ＭＩ）を含有する２４ｍｌのフロインドアジュバントとを用いて免疫感作した。エマルジョンをモルモットの頸部領域の４−５箇所の部位に皮内注射した。
【００２８】
ＩＦＮ−ｃｏｎ１及びビヒクルの注入はいずれも皮下注射で行い、ＩＦＮ−ｃｏｎ１を複数の投与計画で試験した。（１）処理（０．０１−０．３ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の当日に開始し、犠牲日（１４日後）まで毎日継続した。（２）処理（０．０１−０．３ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の当日に開始し、犠牲日まで隔日に継続した。（３）処理（０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の４日後に開始し、犠牲日まで毎日継続した。（４）処理（１ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の当日に開始し、免疫感作の４日後、７日後及び１１日後に継続した。
【００２９】
臨床的異常の評価は標準的な０−５段階の採点方式に基づき、１４日間の期間にわたって毎日評価した。採点基準は、正常を０、後趾の能力低下を１、両方の後趾の不全麻痺または片方の後趾の麻痺を２、両方の後趾の麻痺を３、瀕死を４、死亡を５とした。生き残ったモルモットを１４日後に殺し、それらの脳及び脊髄を摘出して組織学的検査を行った。疾病の経過全体にわたる各モルモットの総合的な臨床的評価を、毎日の臨床的評価を時間の関数で表すグラフの下方の面積として計算した（任意単位）。マン−ホイットニーテストを使用して、処理グループの値をビヒクル対照グループの値に統計的に比較した。
【００３０】
Ｃ．結果
免疫感作の８−１０日後から臨床的徴候が生じた。概して臨床的徴候の重篤度は時間に伴って増加した。ビヒクルを注入した動物全部が免疫感作の１１日後までに死亡した。
【００３１】
図１に示すように、ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０１−０．３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）は臨床的徴候を用量依存的に有意に（ｐ＜０．０５；ｐ＜０．０１）低減した。この用量依存的効果は隔日投与計画でも観察された（図２）。免疫感作の４日後から毎日投与したＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．３及び０．１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）は臨床的重篤度をそれぞれ８７％及び７５％ずつ有意に（ｐ＜０．０１）（図３）低減した。免疫感作の０日後、４日後、７日後及び１１日後に与えたＩＦＮ−ｃｏｎ１（１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）は臨床的重篤度を８０％だけ有意に（ｐ＜０．００２）低減した（図４）。最後に、ＩＦＮ−ｃｏｎ１で処理した動物の初期検査は、脊髄組織でＣＮＳ内部の炎症細胞の数がビヒクル処理動物に比較して減少していることを示した。
【００３２】
実施例２
この実施例は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１とＩＬ−１ｒａとを用いる併用治療がＣＮＳ（モルモット）ホモジェネートで免疫感作後のＥＡＥの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。更に、ＩＦＮ−ｃｏｎ１で処理することによって生じる体重減少はＩＬ−１ｒａの同時投与によって改善されると考えられる。
【００３３】
Ａ．材料の説明
ＩＦＮ−ｃｏｎ１は前述の実施例１に記載の手順で産生させた。ＩＬ−１ｒａは例えば米国特許第５，０７５，２２２号に記載の方法のような方法を使用して大腸菌中で産生させた。この試験では皮下投与のために、ＩＬ−１ｒａを微粒子非含有の無色透明の無菌タンパク質溶液として調製し、滅菌濾過してバイアルに充填する前に水性バッファに配合した。組換えＩＬ−１ｒａは９５％以上の純度を有している。
【００３４】
Ｂ．モデルの設計
１３匹の雌モルモット（１７５−２００グラム）に２％のイソフルラン＋Ｏ2で麻酔をかけ、０日後に、２４ｍｌのリン酸塩緩衝生理食塩水に入れた同系の脳＋脊髄のＣＮＳホモジェネート（１２グラム）を含有する０．５ｍｌのエマルジョンと、２．５ｍｇ／ｍｌのＭ．Ｔｕｂｅｒｃｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂ，ＭＩ）を含有する２４ｍｌのフロインドアジュバントとを用いて免疫感作した。エマルジョンをモルモットの頸部領域の４−５箇所の部位に皮内注射した。
【００３５】
ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ビヒクルまたはＩＬ−１ｒａの注入はいずれも皮下注射で行い、３つの処理計画を試験した。（１）ＩＬ−１ｒａについては１００ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．で１日３回の投与を０日後に開始し、ＩＦＮ−ｃｏｎ１については０．０３ｍｇ／ｋｇを１日１回投与した。（２）ＩＬ−１ｒａ（１００ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を３回／日）＋ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を１回／日）の併用、及び、ＩＬ−１ｒａ（１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を３回／日）＋ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を１回／日）の併用。処理（０．０１−０．３ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の当日に開始し、犠牲日（１４日後）まで毎日継続した。臨床的異常の評価を前述の実施例１に記載の手順で行った。
【００３６】
Ｃ．結果
実施例１で前述したように、免疫感作の８−１０日後から臨床的徴候が生じた。概して臨床的徴候の重篤度は時間に伴って増加した。ビヒクルを注入した動物全部が免疫感作の１１日後までに死亡した。
【００３７】
図５に示すように、１００ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．で１日３回の投与を０日後に開始したＩＬ−１ｒａは、ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇで１日１回）の投与で観察された３０％の軽減に比べて臨床的徴候をそれぞれ５３％及び４９％軽減した。ＩＬ−１ｒａ（１００ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を３回／日）＋ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を１回／日）の併用、または、ＩＬ−１ｒａ（１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を３回／日）＋ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を１回／日）の併用は臨床的徴候をそれぞれ７３％及び８４％軽減した（図６）。更に、これらの併用はビヒクル処理動物に比較して動物の体重増加を有意に改善した（図７）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 免疫感作の０日後に開始されるＩＦＮ−ｃｏｎの毎日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。０．３、０．１、０．０３及び０．０１ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎを毎日１回ｓ．ｃ．投与し、処理１４日後にビヒクルに比較する。
【図２】 免疫感作の０日後に開始されるＩＦＮ−ｃｏｎの隔日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。０．３、０．１、０．０３及び０．０１ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎを１日１回ｓ．ｃ．投与し、処理１４日後にビヒクルに比較する。
【図３】 免疫感作の４日後に開始されるＩＦＮ−ｃｏｎの毎日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。０．３及び０．１ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎを毎日１回ｓ．ｃ．投与し、処理１４日後にビヒクルに比較する。
【図４】 免疫感作の０日後、４日後、７日後及び１１日後の１．０ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎの投与及び０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎの毎日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。ＩＦＮ−ｃｏｎサンプルを１日１回ｓ．ｃ．投与し、処理１４日後にビヒクルに比較する。
【図５】 ０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎの毎日の投与、１００ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの毎日の投与及び１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの毎日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。免疫感作の０日後に投与を開始した。ＩＦＮ−ｃｏｎは１日１回ｓ．ｃ．投与し、ＩＬ−１ｒａは１日３回ｓ．ｃ．投与した。ＩＦＮ−ｃｏｎのサンプル及びＩＬ−１ｒａのサンプルを治療１４日後にビヒクルに比較する。
【図６】 ＩＦＮ−ｃｏｎ＋ＩＬ−１ｒａの併用療法がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。ＩＦＮ−ｃｏｎは１日１回ｓ．ｃ．投与し、ＩＬ−１ｒａは１日３回ｓ．ｃ．投与した。０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ＋１００ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの併用、及び、０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ＋１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの併用を、０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ単独及びビヒクルに処理１４日後に比較する。
【図７】 ＩＦＮ−ｃｏｎ、ＩＬ−１ｒａ、ＩＦＮ−ｃｏｎ＋ＩＬ−１ｒａ及びビヒクルがモルモットＥＡＥの体重増加に与える効果を示す棒グラフである。ＩＦＮ−ｃｏｎ（０．０３及び１．０ｍｇ／ｋｇ）は１日１回ｓ．ｃ．投与し、ＩＬ−１ｒａ（１０及び１００ｍｇ／ｋｇ）は１日３回ｓ．ｃ．投与した。０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ＋１００ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの併用、及び、０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ＋１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの併用も試験し、処理１４日後に全部の試験サンプルの体重増加を正常モルモットに比較した。
本発明は、コンセンサスインターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）を使用する多発性硬化症（ＭＳ）患者の予防及び治療方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
多発性硬化症（ＭＳ）は、再発と寛解との繰り返しを臨床的特徴としており、しばしば進行性身体障害に至る中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性脱髄疾患である。ＭＳは極めてよく知られた廃疾性神経障害であり、患者には青年期の白人が多い。アメリカ人には少なくとも３５０，０００人のＭＳ患者が存在し、女性患者の数は男性患者の２倍である。ＭＳは概して１５歳から５０歳までの間に発病する。平均発病年齢は３０歳である。ＭＳの危険性は地域によって違っており、居住地が赤道から南北に遠ざかるほど危険性が高い。
【０００３】
この疾患の病因及び発生病理はまだ解明されていない。しかしながら、病理学的、遺伝学的及び免疫学的特徴は同定されており、これらの特徴はこの疾患が自己免疫に基づくことを示唆している。例えば、Ｗａｋｓｍａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１７５：２８２−２９４（１９８４）及びＨａｆｌｅｒら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１００：３０７−３３２（１９８７）参照。ＭＳの経過は様々でしばしば予測できないが、典型的には再発−寛解（２５％以下の症例）；再発−進行（４０％以下の症例）；慢性−進行（１５％以下の症例）；及び良性（２０％以下の症例）の４つの形態に大きく識別され、通常はそのいずれかの形態に分類される。ほぼすべてのＭＳ患者が疾病の経過中のある時期に、疲労、痙直、振顫、運動機能低下、抑鬱、疼痛、泌尿器合併症及び認識障害のような症状に苦しむ。
【０００４】
ＭＳは現在では治癒不能であるが、かなりの程度まで治療は可能である。多くの治療は対症療法である。即ち、これらの治療は症状を軽減または予防するが、根本的な欠陥である脱髄を治癒することはできない。但し、コルチコステロイド及び多くの免疫抑制剤は一過性の疾病変質効果を示す。コルチコステロイドは疾病の再燃期間を短縮し、また、例えばＢｕｒｒｏｕｇｈｓ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＩｍｕｒａｎ（登録商標）のようなある種の免疫抑制剤はＭＳ患者に生じるこのような再燃の回数を少なくすると考えられている。
【０００５】
インターフェロンは、抗ウイルス活性及び抗増殖活性の双方を示すサイトカインのサブクラスである。天然産生のヒトインターフェロンは生化学的特性及び免疫学的特性に基づいて３つのクラス、即ちインターフェロンアルファ（白血球）、インターフェロンベータ（線維芽細胞）及びインターフェロンガンマ（免疫性）に分類される。アルファ−インターフェロンは現在では、毛状細胞白血病、性病いぼ、カポジ肉腫（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）患者に多い癌）及び慢性の非Ａ非Ｂ肝炎の治療薬として米国及び他の諸国で認可されている。アルファ−インターフェロンの２つの変種、即ち、商標Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標−Ａで市販されているインターフェロン−アルファ−２ａと商標ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａで市販されているインターフェロン−アルファ−２ｂとは治療用に認可されている。Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−ＡとＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａとのアミノ酸配列は１つの位置で違っているが、それ以外はアルファ−インターフェロンのサブタイプ２（サブタイプＡ）のアミノ酸配列に等しい。
【０００６】
指定された適応症に加えて、アルファ−インターフェロンは、単独でまたは慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、表在性膀胱癌、皮膚癌（基底細胞癌及び悪性黒色腫）、腎臓癌、卵巣癌、低分化リンパ球性リンパ腫及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫及び神経膠腫などの種々の細胞増殖障害に対する化学療法剤と併用して使用されているかまたは使用できると考えられている。アルファ−インターフェロンは、肺癌、直腸結腸癌及び乳癌で生じる固形腫瘍を治療するために別の化学療法剤との併用が有効であろう（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｄｅｖｉｔａら，ｅｄｓ．ｐｐ．３０１−５４７（１９８９），Ｂａｌｍｅｒ ＤＩＣＰ，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ２４，７６１−７６８（１９９０）参照）。
【０００７】
１型インターフェロン類（例えば、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータ）は、正常細胞及び異常細胞の双方でＤＮＡ複製並びにＲＮＡ及びタンパク質の合成のような多様な細胞機能に影響を与えることが知られている。従って、インターフェロンの細胞障害性効果は腫瘍細胞またはウイルス感染細胞に限定されるものでなく、健康な正常細胞中でも示される。その結果として、インターフェロン療法中には、特に高い用量が必要な場合、望ましくない副作用が生じる。インターフェロンの投与によって骨髄抑制が生じ、その結果として、赤血球、白血球及び血小板のレベルが低下する。もっと高い用量のインターフェロンは多くの場合、インフルエンザ様症状（例えば、発熱、疲労、頭痛及び悪寒）、胃腸障害（例えば、食欲不振、嘔吐及び下痢）、眩暈、咳などを生じさせる。インターフェロン療法の治療効果を低下させることなく望ましくない副作用を軽減または除去することは有益であろう。
【０００８】
Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社の組換えインターフェロンベータ−１ｂ）は適応対象をＭＳ治療であると特定した最初の薬剤であった。Ｂｅｒａｓｅｒｏｎ（登録商標）はＭＳ患者の再燃または再発の回数または重篤度を低減しまた磁気共鳴映像（ＭＲＩ）に現れる脳内のＭＳ活動の証拠を減少させるために有効であることが多くの臨床試験で知見された。但し、被験サンプル中に他の形態のＭＳが存在しなかったので、試験の結果が再発−寛解を繰り返す患者グループのみに関するということに留意すべきである。試験は更に、最終的廃疾に至ったＭＳに対しては２年から３年にわたる治験でも有益な効果がなかったこと、及び、薬剤の効果がその副作用によって有意に低下することを示した。
【０００９】
米国特許第４，６９５，６２３号、第４，８９７，４７１号及び第５，５４１，２９３号は、天然産生アルファインターフェロンサブタイプポリペプチドの各位置に見出される共通または優勢なアミノ酸を有しておりコンセンサスインターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）と命名された新規なヒトインターフェロンポリペプチドを開示している。開示されたＩＦＮ−ｃｏｎアミノ酸配列は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２及びＩＦＮ−ｃｏｎ３と命名されている。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードする人工遺伝子の製造及び大腸菌中でのこれらの遺伝子の発現も開示されている。組換えＩＦＮ−ｃｏｎと白血球インターフェロンまたは他の組換え型インターフェロンとの抗ウイルス活性、抗増殖活性及びナチュラルキラー活性を相対比較するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、質量基準で比較したときにＩＦＮ−ｃｏｎのほうがかなり高い活性を示すことを証明した。Ｏｚｅｓら，Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２：５５−５９，１９９２。
【００１０】
米国特許第５，３７２，８０８号は、コンセンサスインターフェロンを使用する疾病の治療方法を開示している。該特許は、アルファインターフェロンによる治療に感受性の疾病の治療に使用されたとき、ＩＦＮ−ｃｏｎはアルファインターフェロンと同程度の副作用を患者に生じさせないことが示されている。更に、３倍から５倍の高い用量でＩＦＮ−ｃｏｎを使用すると治療効果を増進できるが、これに対応して望ましくない副作用の頻度が増加したりまたはいっそう重篤になったりすることは実質的に全くないことが示されている。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、治療を要する患者に治療有効量のＩＦＮ−ｃｏｎを投与することから成る多発性硬化症の治療方法を包含する。本発明は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１がＣＮＳ（モルモット）ホモジェネートで免疫感作したＥＡＥ（実験的アレルギー性脳脊髄炎）の臨床的重篤度を用量依存的に顕著に軽減し得るという知見に基づく。更に、ＩＦＮ−ｃｏｎ１と他の治療薬、例えばＩＬ−１ｒａとの併用はＥＡＥの臨床的徴候を軽減するためによりいっそう有効である。
【００１２】
ＩＦＮ−ｃｏｎは抗増殖活性及び抗ウイルス活性を有する天然産生でないポリペプチドである。好ましくは、ＩＦＮ−ｃｏｎは、ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２またはＩＦＮ−ｃｏｎ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。極めて好ましくは、ＩＦＮ−ｃｏｎはＩＦＮ−ｃｏｎ１のアミノ酸配列を有している。
【００１３】
上記の一般的記載及び下記の詳細な記載は単なる例示的な説明であり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限しないことを理解されたい。
【００１４】
（詳細な説明）
上述のように、本発明は、多発性硬化症を予防し多発性硬化症患者を治療する方法に関する。方法は、治療有効量のインターフェロンコンセンサスをＭＳ患者に投与する処置から成る。本発明は更に、インターフェロンコンセンサスを別の有効物質、例えばＩＬ−１ｒａと併用して投与するＭＳの予防または治療方法に関する。
【００１５】
本文中で使用されたヒトインターフェロンコンセンサス（ＩＦＮ−ｃｏｎ）なる用語は、天然に産生する多くのヒト白血球インターフェロンサブタイプの配列を表すＩＦＮ−αのサブセットに共通するアミノ酸残基を主として含み、全部のサブタイプに共通のアミノ酸が存在しない１つまたは複数の位置にはこの位置に優勢に生じるアミノ酸を含み、少なくとも１つの天然産生サブタイプのこの位置に存在しないアミノ酸残基を決して含まない天然産生でないポリペプチドを意味する。ＩＦＮ−ｃｏｎは、共有の米国特許第４，６９５，６２３号、第４，８９７，４７１号及び第５，５４１，２９３号に開示されているＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２及びＩＦＮ−ｃｏｎ３と命名されたアミノ酸配列を包含するが、これらのアミノ酸配列に限定はされない。上記の特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は上記特許に記載の手順または他の標準方法で合成され得る。
【００１６】
ＩＦＮ−ｃｏｎポリペプチドは好ましくは、細菌宿主、特に大腸菌にトランスホームまたはトランスフェクトされた人工ＤＮＡ配列の発現産物である。即ち、ＩＮＦ−ｃｏｎは組換えＩＦＮ−ｃｏｎである。ＩＦＮ−ｃｏｎは好ましくは大腸菌中で産生され、Ｋｌｅｉｎら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．４５４：２５４−２１５（１９８８）に概説されている当業者に公知の手順によって精製され得る。このようにして精製されたＩＦＮ−ｃｏｎ１は、Ｔ９８Ｇヒト細胞系を用いる細胞変性効果阻害アッセイで測定すると３×１０９単位／ｍｇの比活性を有すると報告されている。Ｆｉｓｈら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｓ．９，９７−１１４（１９８９）。
【００１７】
ＩＦＮ−ｃｏｎは単独使用されてもよくまたは他のＭＳ治療用有効物質と併用されてもよい。使用が考察される有効物質は、生命体に導入されると生物学的効果を発揮する合成または天然の化合物であり、例えばペプチド、小分子、糖質、核酸、脂質及びタンパク質などである。使用が考察されるタンパク質としては、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のような種々の造血因子、インターフェロン類（アルファ、ベータ及びガンマ）、インターロイキン類（２−１２）、エリトロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経栄養因子−３（ＮＴ３）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍増殖因子（アルファ、ベータ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）、オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ｐ３８インヒビター及び肥満症タンパク質（ＯＢタンパク質）などの有効なサイトカインがある。ＭＳ治療の好ましい実施態様では、ＩＦＮ−ｃｏｎを治療有効量のＩＬ−１ｒａと併用する。
【００１８】
インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）はインターロイキン−１の天然インヒビターとして作用するヒトタンパク質である。好ましい受容体アンタゴニストとそれらの製造及び使用方法は、米国特許第５，０７５，２２２号（本文中では以後 '２２２特許と呼ぶ）；ＷＯ９１／０８２８５；ＷＯ９１／１７１８４；ＡＵ９１７３６３６；ＷＯ９２／１６２２１；ＷＯ９３／２１９４６；仮出願提出書の発明の名称“炎症性疾患治療用組成物及び方法（ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ ＤＩＳＥＡＳＥＳ）”をもつ１９９６年２月９日出願のＣｏｌｌｉｎｓの仮米国特許出願第６０／０１１，４１９号、仮出願提出書の発明の名称“炎症性疾患治療用組成物及び方法（ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ ＤＩＳＥＡＳＥＳ）”をもつ１９９６年１２月６日出願のＣｏｌｌｉｎｓ及びＢｅｖｉｌａｃｑｕａの仮米国特許出願第６０／０３２，７８９号；ＷＯ９４／０６４５７；ＷＯ９４／２１２７５；ＦＲ２７０６７７２；ＷＯ９４／２１２３５／ＤＥ４２１９６２６；ＷＯ９４／２０５１７；及びＷＯ９６／２２７９３に記載されている。これらの特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。タンパク質はグリコシル化形態及び非グリコシル化形態のＩＬ−１受容体アンタゴニストを包含する。
【００１９】
より詳細には、ＩＬ−１ｒａの有用な３つの形態及びその変異体が′２２２特許に開示及び記載されている。第一の形態即ちＩＬ−１ｒａαは、等電点約４．８のＳＤＳ−ＰＡＧＥで２２−２３ｋＤの分子としてキャラクタライズされ、トリスバッファ，ｐＨ７．６中の約５２ｍＭのＮａＣｌでＭｏｎｏ Ｑ ＦＰＬＣカラムから溶出する。第二の形態即ちＩＬ−１ｒａβは４８ｍＭのＮａＣｌでＭｏｎｏ Ｑカラムから溶出する２２−２３ｋＤのタンパク質としてキャラクタライズされる。ＩＬ−１ｒａα及びＩＬ−１ｒａβはいずれもグリコシル化されている。第三の形態即ちＩＬ−１ｒａｘは４８ｍＭでＭｏｎｏ Ｑカラムから溶出する２０ｋＤのタンパク質としてキャラクタライズされる非グリコシル化形態である。これらの３つのインヒビターはいずれも同様の機能活性及び免疫活性を有している。
【００２０】
ＩＬ−１ｒａの製造方法も '２２２特許に開示されている。開示された１つの方法は、ＩＬ−１ｒａを天然に産生するヒト単球からＩＬ−１ｒａを単離する処理から成る。開示された第二の方法は、ＩＬ−１ｒａをコードする遺伝子を単離し、この遺伝子を適当なベクター及び細胞型中でクローニングし、遺伝子を発現させてインヒビターを産生させ、インヒビターを回収する処理から成る。普遍的な組換えＤＮＡ法を代表する後者の方法が好ましい方法である。組換えＤＮＡ法が好ましい理由の１つは、より高い純度のタンパク質を比較的大量に産生できることである。従って、本発明はまた、大腸菌のような原核細胞中で発現された結果としてＮ−末端メチオニル基を含むＩＬ−１ｒａを包含する。
【００２１】
一般的に本発明は、有効量の本発明のタンパク質またはその誘導産物を、医薬として許容される希釈剤、安定剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び／または担体と共に含有する医薬組成物を包含する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １８０４２），ｐｐ．１４３５−１７１２参照。その記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。有効成分の有効量は、治療的、予防的または診断的に有効な量であり、体重、年齢、治療または予防または診断の目的、所望の放出速度、などを考慮して当業者が容易に決定できる。
【００２２】
ＩＦＮ−ｃｏｎ含有製剤の全身デリバリーに特に有効な投与方法は、皮下、筋肉内、静脈内及び鼻孔内の経路の投与である。また、ＩＦＮ−ｃｏｎの心室内及び鞘内デリバリーも考えられる。投与方法に関わりなく、個々の用量はほぼ患者の体重に従って計算される。最適な治療用薬用量を決定するために必要な更に精密な計算は当業者には定型的な手順であり、特別な実験を要せずに特に本文中に開示された用量情報及びアッセイを参考にして当業者が定型的に実行し得る作業の範囲に包含される。ＭＳの治療に特に有効なＩＦＮ−ｃｏｎの用量は例えば週３回皮下投与される６−１５μｇの範囲であろう。
【００２３】
ＣＮＳの自己免疫炎症性脱髄疾患のネズミモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）はヒトＭＳの経過を変質させる介入を評価するための優れたモデルを提供すると認められている。ＥＡＥは脊髄タンパク質を注入した動物で進行し、また、ある種のミエリン抗原（例えばミエリン基底タンパク質）に反応性にしたＴ細胞クローンの受動転移によって誘発され得る。非経口（ＩＶ）投与したラットの天然インターフェロン（１０6単位）は雄のルイスラットの急性ＥＡＥを部分的に抑制し（Ａｂｒｅｕら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１：１−７（１９８２））、免疫原の接種と同日に投与されると受動的超急性局在ＥＡＥを阻害する（Ａｂｒｅｕら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，７２：３０−３３（１９８３）。非経口投与された他のサイトカイン、例えばＴＧＦ−βは、ＥＡＥにおける脳及び脊髄の臨床的異常及び炎症を軽減し得る。Ｊｏｈｎｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：１７９２−１７９６（１９９１）。
【００２４】
以下に与えた実施例１は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１が、ＣＮＳ（モルモット）ホモジェネートで免疫感作した後のＥＡＥの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。実施例２は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１とＩＬ−１ｒａとの併用がＥＡＥの臨床的徴候を軽減するためによりいっそう有効であり、これに伴って相乗的な体重増加の改善が得られることを示す。これらの実施例は本発明をより十分に説明するために与えられたものであるが、本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
【００２５】
（実施例）
実施例１
この実施例は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１が、ＣＮＳ（モルモット）ホモジェネートで免疫感作した後のＥＡＥの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。
【００２６】
Ａ．材料の説明
ＩＦＮ−ｃｏｎ１は米国特許第４，６９５，６２３号及び第４，８９７，４７１号に記載の方法を使用して大腸菌中で産生させた。Ｋｌｅｉｎら，前出（１９８８）に概略的に記載された手順でＩＦＮ−ｃｏｎ１を精製した。この試験では皮下投与のために、ＩＦＮ−ｃｏｎ１を微粒子非含有の無色透明な無菌タンパク質溶液として調製し、滅菌濾過してバイアルに充填する前に水性バッファに配合した。組換えＩＦＮ−ｃｏｎ１は９５％以上の純度を有している。
【００２７】
Ｂ．モデルの設計
１３匹の雌モルモット（１７５−２００グラム）に２％のイソフルラン＋Ｏ2で麻酔をかけ、０日後に、２４ｍｌのリン酸塩緩衝生理食塩水にいれた同系の脳＋脊髄のＣＮＳホモジェネート（１２グラム）を含有する０．５ｍｌのエマルジョンと２．５ｍｇ／ｍｌのＭ．Ｔｕｂｅｒｃｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂ，ＭＩ）を含有する２４ｍｌのフロインドアジュバントとを用いて免疫感作した。エマルジョンをモルモットの頸部領域の４−５箇所の部位に皮内注射した。
【００２８】
ＩＦＮ−ｃｏｎ１及びビヒクルの注入はいずれも皮下注射で行い、ＩＦＮ−ｃｏｎ１を複数の投与計画で試験した。（１）処理（０．０１−０．３ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の当日に開始し、犠牲日（１４日後）まで毎日継続した。（２）処理（０．０１−０．３ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の当日に開始し、犠牲日まで隔日に継続した。（３）処理（０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の４日後に開始し、犠牲日まで毎日継続した。（４）処理（１ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の当日に開始し、免疫感作の４日後、７日後及び１１日後に継続した。
【００２９】
臨床的異常の評価は標準的な０−５段階の採点方式に基づき、１４日間の期間にわたって毎日評価した。採点基準は、正常を０、後趾の能力低下を１、両方の後趾の不全麻痺または片方の後趾の麻痺を２、両方の後趾の麻痺を３、瀕死を４、死亡を５とした。生き残ったモルモットを１４日後に殺し、それらの脳及び脊髄を摘出して組織学的検査を行った。疾病の経過全体にわたる各モルモットの総合的な臨床的評価を、毎日の臨床的評価を時間の関数で表すグラフの下方の面積として計算した（任意単位）。マン−ホイットニーテストを使用して、処理グループの値をビヒクル対照グループの値に統計的に比較した。
【００３０】
Ｃ．結果
免疫感作の８−１０日後から臨床的徴候が生じた。概して臨床的徴候の重篤度は時間に伴って増加した。ビヒクルを注入した動物全部が免疫感作の１１日後までに死亡した。
【００３１】
図１に示すように、ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０１−０．３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）は臨床的徴候を用量依存的に有意に（ｐ＜０．０５；ｐ＜０．０１）低減した。この用量依存的効果は隔日投与計画でも観察された（図２）。免疫感作の４日後から毎日投与したＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．３及び０．１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）は臨床的重篤度をそれぞれ８７％及び７５％ずつ有意に（ｐ＜０．０１）（図３）低減した。免疫感作の０日後、４日後、７日後及び１１日後に与えたＩＦＮ−ｃｏｎ１（１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）は臨床的重篤度を８０％だけ有意に（ｐ＜０．００２）低減した（図４）。最後に、ＩＦＮ−ｃｏｎ１で処理した動物の初期検査は、脊髄組織でＣＮＳ内部の炎症細胞の数がビヒクル処理動物に比較して減少していることを示した。
【００３２】
実施例２
この実施例は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１とＩＬ−１ｒａとを用いる併用治療がＣＮＳ（モルモット）ホモジェネートで免疫感作後のＥＡＥの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。更に、ＩＦＮ−ｃｏｎ１で処理することによって生じる体重減少はＩＬ−１ｒａの同時投与によって改善されると考えられる。
【００３３】
Ａ．材料の説明
ＩＦＮ−ｃｏｎ１は前述の実施例１に記載の手順で産生させた。ＩＬ−１ｒａは例えば米国特許第５，０７５，２２２号に記載の方法のような方法を使用して大腸菌中で産生させた。この試験では皮下投与のために、ＩＬ−１ｒａを微粒子非含有の無色透明の無菌タンパク質溶液として調製し、滅菌濾過してバイアルに充填する前に水性バッファに配合した。組換えＩＬ−１ｒａは９５％以上の純度を有している。
【００３４】
Ｂ．モデルの設計
１３匹の雌モルモット（１７５−２００グラム）に２％のイソフルラン＋Ｏ2で麻酔をかけ、０日後に、２４ｍｌのリン酸塩緩衝生理食塩水に入れた同系の脳＋脊髄のＣＮＳホモジェネート（１２グラム）を含有する０．５ｍｌのエマルジョンと、２．５ｍｇ／ｍｌのＭ．Ｔｕｂｅｒｃｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂ，ＭＩ）を含有する２４ｍｌのフロインドアジュバントとを用いて免疫感作した。エマルジョンをモルモットの頸部領域の４−５箇所の部位に皮内注射した。
【００３５】
ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ビヒクルまたはＩＬ−１ｒａの注入はいずれも皮下注射で行い、３つの処理計画を試験した。（１）ＩＬ−１ｒａについては１００ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．で１日３回の投与を０日後に開始し、ＩＦＮ−ｃｏｎ１については０．０３ｍｇ／ｋｇを１日１回投与した。（２）ＩＬ−１ｒａ（１００ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を３回／日）＋ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を１回／日）の併用、及び、ＩＬ−１ｒａ（１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を３回／日）＋ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を１回／日）の併用。処理（０．０１−０．３ｍｇ／ｋｇ）を免疫感作の当日に開始し、犠牲日（１４日後）まで毎日継続した。臨床的異常の評価を前述の実施例１に記載の手順で行った。
【００３６】
Ｃ．結果
実施例１で前述したように、免疫感作の８−１０日後から臨床的徴候が生じた。概して臨床的徴候の重篤度は時間に伴って増加した。ビヒクルを注入した動物全部が免疫感作の１１日後までに死亡した。
【００３７】
図５に示すように、１００ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．で１日３回の投与を０日後に開始したＩＬ−１ｒａは、ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇで１日１回）の投与で観察された３０％の軽減に比べて臨床的徴候をそれぞれ５３％及び４９％軽減した。ＩＬ−１ｒａ（１００ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を３回／日）＋ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を１回／日）の併用、または、ＩＬ−１ｒａ（１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を３回／日）＋ＩＦＮ−ｃｏｎ１（０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．を１回／日）の併用は臨床的徴候をそれぞれ７３％及び８４％軽減した（図６）。更に、これらの併用はビヒクル処理動物に比較して動物の体重増加を有意に改善した（図７）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 免疫感作の０日後に開始されるＩＦＮ−ｃｏｎの毎日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。０．３、０．１、０．０３及び０．０１ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎを毎日１回ｓ．ｃ．投与し、処理１４日後にビヒクルに比較する。
【図２】 免疫感作の０日後に開始されるＩＦＮ−ｃｏｎの隔日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。０．３、０．１、０．０３及び０．０１ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎを１日１回ｓ．ｃ．投与し、処理１４日後にビヒクルに比較する。
【図３】 免疫感作の４日後に開始されるＩＦＮ−ｃｏｎの毎日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。０．３及び０．１ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎを毎日１回ｓ．ｃ．投与し、処理１４日後にビヒクルに比較する。
【図４】 免疫感作の０日後、４日後、７日後及び１１日後の１．０ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎの投与及び０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎの毎日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。ＩＦＮ−ｃｏｎサンプルを１日１回ｓ．ｃ．投与し、処理１４日後にビヒクルに比較する。
【図５】 ０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎの毎日の投与、１００ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの毎日の投与及び１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの毎日の投与がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。免疫感作の０日後に投与を開始した。ＩＦＮ−ｃｏｎは１日１回ｓ．ｃ．投与し、ＩＬ−１ｒａは１日３回ｓ．ｃ．投与した。ＩＦＮ−ｃｏｎのサンプル及びＩＬ−１ｒａのサンプルを治療１４日後にビヒクルに比較する。
【図６】 ＩＦＮ−ｃｏｎ＋ＩＬ−１ｒａの併用療法がモルモットＥＡＥの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。ＩＦＮ−ｃｏｎは１日１回ｓ．ｃ．投与し、ＩＬ−１ｒａは１日３回ｓ．ｃ．投与した。０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ＋１００ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの併用、及び、０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ＋１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの併用を、０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ単独及びビヒクルに処理１４日後に比較する。
【図７】 ＩＦＮ−ｃｏｎ、ＩＬ−１ｒａ、ＩＦＮ−ｃｏｎ＋ＩＬ−１ｒａ及びビヒクルがモルモットＥＡＥの体重増加に与える効果を示す棒グラフである。ＩＦＮ−ｃｏｎ（０．０３及び１．０ｍｇ／ｋｇ）は１日１回ｓ．ｃ．投与し、ＩＬ−１ｒａ（１０及び１００ｍｇ／ｋｇ）は１日３回ｓ．ｃ．投与した。０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ＋１００ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの併用、及び、０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＦＮ−ｃｏｎ＋１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１ｒａの併用も試験し、処理１４日後に全部の試験サンプルの体重増加を正常モルモットに比較した。
Claims (7)
- 治療有効量のコンセンサスインターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）とインターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）の組合せを含む多発性硬化症の予防または治療用医薬組成物。
- 前記インターフェロンコンセンサスがＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２及びＩＦＮ−ｃｏｎ３から成るグループから選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
- 前記インターフェロンコンセンサスがＩＦＮ−ｃｏｎ１であることを特徴とする請求の範囲第２項記載の医薬組成物。
- 前記インターフェロンコンセンサスが原核生物による外来ＤＮＡ配列の発現産物であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
- 医薬として許容される担体を含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
- 経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻孔内、心室内、鞘内または病巣内の経路で投与するための医薬組成物であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
- 週３回皮下投与される６−１５μｇのインターフェロンコンセンサスを含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
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| US20100028296A1 (en) * | 2005-05-02 | 2010-02-04 | Chavez Raymond A | Use of cytokine-derived peptides in treatment of pain and neurodegenerative disease |
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|---|---|---|---|---|
| US6936694B1 (en) * | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
| US5075222A (en) * | 1988-05-27 | 1991-12-24 | Synergen, Inc. | Interleukin-1 inhibitors |
| HUT64582A (en) * | 1989-11-29 | 1994-01-28 | Synergen Inc | Method for producing recombinant human interleukin-1 inhibitor |
| AU7683391A (en) * | 1990-04-27 | 1991-11-27 | Upjohn Company, The | Modified interleukin-1 inhibitors |
| US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
| EP0553294B1 (en) * | 1990-10-17 | 1998-12-23 | Amgen Inc. | The manufacture of compositions for the treatment of cell proliferation disorders |
| US5858355A (en) * | 1990-12-20 | 1999-01-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | IRAP gene as treatment for arthritis |
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| PT661992E (pt) * | 1992-09-17 | 2004-05-31 | Amgen Inc | Formulacoes farmaceuticas de inibidores de interleucina-1 |
| US5780021A (en) * | 1993-03-05 | 1998-07-14 | Georgetown University | Method for treating type 1 diabetes using α-interferon and/or β-i |
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| DK0689449T3 (da) * | 1993-03-19 | 2003-03-03 | Vacsyn Sa | Præparater til anvendelse i humanterapi, kendetegnet ved kombination af et muramylpeptid med en cytokin |
| US6326353B1 (en) * | 1993-03-23 | 2001-12-04 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced circulation effector composition and method |
| FR2706772A1 (en) * | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Vacsyn Sa | Prevention and treatment of septic syndrome with an immunosuppressant, in particular cyclosporin. |
| AU1916295A (en) * | 1994-02-08 | 1995-08-29 | Amgen, Inc. | Oral delivery of chemically modified proteins |
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