JP3813440B2 - コンセンサスインターフェロンを使用する多発性硬化症患者の治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は、コンセンサスインターフェロン(IFN−con)を使用する多発性硬化症(MS)患者の予防及び治療方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
多発性硬化症(MS)は、再発と寛解との繰り返しを臨床的特徴としており、しばしば進行性身体障害に至る中枢神経系(CNS)の炎症性脱髄疾患である。MSは極めてよく知られた廃疾性神経障害であり、患者には青年期の白人が多い。アメリカ人には少なくとも350,000人のMS患者が存在し、女性患者の数は男性患者の2倍である。MSは概して15歳から50歳までの間に発病する。平均発病年齢は30歳である。MSの危険性は地域によって違っており、居住地が赤道から南北に遠ざかるほど危険性が高い。
【0003】
この疾患の病因及び発生病理はまだ解明されていない。しかしながら、病理学的、遺伝学的及び免疫学的特徴は同定されており、これらの特徴はこの疾患が自己免疫に基づくことを示唆している。例えば、Waksmanら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,175:282−294(1984)及びHaflerら,Immunol.Rev.,100:307−332(1987)参照。MSの経過は様々でしばしば予測できないが、典型的には再発−寛解(25%以下の症例);再発−進行(40%以下の症例);慢性−進行(15%以下の症例);及び良性(20%以下の症例)の4つの形態に大きく識別され、通常はそのいずれかの形態に分類される。ほぼすべてのMS患者が疾病の経過中のある時期に、疲労、痙直、振顫、運動機能低下、抑鬱、疼痛、泌尿器合併症及び認識障害のような症状に苦しむ。
【0004】
MSは現在では治癒不能であるが、かなりの程度まで治療は可能である。多くの治療は対症療法である。即ち、これらの治療は症状を軽減または予防するが、根本的な欠陥である脱髄を治癒することはできない。但し、コルチコステロイド及び多くの免疫抑制剤は一過性の疾病変質効果を示す。コルチコステロイドは疾病の再燃期間を短縮し、また、例えばBurroughs−WellcomeのImuran(登録商標)のようなある種の免疫抑制剤はMS患者に生じるこのような再燃の回数を少なくすると考えられている。
【0005】
インターフェロンは、抗ウイルス活性及び抗増殖活性の双方を示すサイトカインのサブクラスである。天然産生のヒトインターフェロンは生化学的特性及び免疫学的特性に基づいて3つのクラス、即ちインターフェロンアルファ(白血球)、インターフェロンベータ(線維芽細胞)及びインターフェロンガンマ(免疫性)に分類される。アルファ−インターフェロンは現在では、毛状細胞白血病、性病いぼ、カポジ肉腫(後天性免疫不全症候群(AIDS)患者に多い癌)及び慢性の非A非B肝炎の治療薬として米国及び他の諸国で認可されている。アルファ−インターフェロンの2つの変種、即ち、商標Roferon(登録商標−Aで市販されているインターフェロン−アルファ−2aと商標INTRON(登録商標)Aで市販されているインターフェロン−アルファ−2bとは治療用に認可されている。Roferon(登録商標)−AとINTRON(登録商標)Aとのアミノ酸配列は1つの位置で違っているが、それ以外はアルファ−インターフェロンのサブタイプ2(サブタイプA)のアミノ酸配列に等しい。
【0006】
指定された適応症に加えて、アルファ−インターフェロンは、単独でまたは慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、表在性膀胱癌、皮膚癌(基底細胞癌及び悪性黒色腫)、腎臓癌、卵巣癌、低分化リンパ球性リンパ腫及び皮膚T細胞性リンパ腫及び神経膠腫などの種々の細胞増殖障害に対する化学療法剤と併用して使用されているかまたは使用できると考えられている。アルファ−インターフェロンは、肺癌、直腸結腸癌及び乳癌で生じる固形腫瘍を治療するために別の化学療法剤との併用が有効であろう(Rosenbergら,“Principles and Applications of Biologic Therapy”,in Cancer:Principles and Practices of Oncology,3rd ed.,Devitaら,eds.pp.301−547(1989),Balmer DICP,Ann Pharmacother 24,761−768(1990)参照)。
【0007】
1型インターフェロン類(例えば、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータ)は、正常細胞及び異常細胞の双方でDNA複製並びにRNA及びタンパク質の合成のような多様な細胞機能に影響を与えることが知られている。従って、インターフェロンの細胞障害性効果は腫瘍細胞またはウイルス感染細胞に限定されるものでなく、健康な正常細胞中でも示される。その結果として、インターフェロン療法中には、特に高い用量が必要な場合、望ましくない副作用が生じる。インターフェロンの投与によって骨髄抑制が生じ、その結果として、赤血球、白血球及び血小板のレベルが低下する。もっと高い用量のインターフェロンは多くの場合、インフルエンザ様症状(例えば、発熱、疲労、頭痛及び悪寒)、胃腸障害(例えば、食欲不振、嘔吐及び下痢)、眩暈、咳などを生じさせる。インターフェロン療法の治療効果を低下させることなく望ましくない副作用を軽減または除去することは有益であろう。
【0008】
Betaseron(登録商標)(Schering社の組換えインターフェロンベータ−1b)は適応対象をMS治療であると特定した最初の薬剤であった。Beraseron(登録商標)はMS患者の再燃または再発の回数または重篤度を低減しまた磁気共鳴映像(MRI)に現れる脳内のMS活動の証拠を減少させるために有効であることが多くの臨床試験で知見された。但し、被験サンプル中に他の形態のMSが存在しなかったので、試験の結果が再発−寛解を繰り返す患者グループのみに関するということに留意すべきである。試験は更に、最終的廃疾に至ったMSに対しては2年から3年にわたる治験でも有益な効果がなかったこと、及び、薬剤の効果がその副作用によって有意に低下することを示した。
【0009】
米国特許第4,695,623号、第4,897,471号及び第5,541,293号は、天然産生アルファインターフェロンサブタイプポリペプチドの各位置に見出される共通または優勢なアミノ酸を有しておりコンセンサスインターフェロン(IFN−con)と命名された新規なヒトインターフェロンポリペプチドを開示している。開示されたIFN−conアミノ酸配列は、IFN−con1、IFN−con2及びIFN−con3と命名されている。IFN−conをコードする人工遺伝子の製造及び大腸菌中でのこれらの遺伝子の発現も開示されている。組換えIFN−conと白血球インターフェロンまたは他の組換え型インターフェロンとの抗ウイルス活性、抗増殖活性及びナチュラルキラー活性を相対比較するin vitro試験は、質量基準で比較したときにIFN−conのほうがかなり高い活性を示すことを証明した。Ozesら,J Interferon Research,12:55−59,1992。
【0010】
米国特許第5,372,808号は、コンセンサスインターフェロンを使用する疾病の治療方法を開示している。該特許は、アルファインターフェロンによる治療に感受性の疾病の治療に使用されたとき、IFN−conはアルファインターフェロンと同程度の副作用を患者に生じさせないことが示されている。更に、3倍から5倍の高い用量でIFN−conを使用すると治療効果を増進できるが、これに対応して望ましくない副作用の頻度が増加したりまたはいっそう重篤になったりすることは実質的に全くないことが示されている。
【0011】
(発明の概要)
本発明は、治療を要する患者に治療有効量のIFN−conを投与することから成る多発性硬化症の治療方法を包含する。本発明は、IFN−con1がCNS(モルモット)ホモジェネートで免疫感作したEAE(実験的アレルギー性脳脊髄炎)の臨床的重篤度を用量依存的に顕著に軽減し得るという知見に基づく。更に、IFN−con1と他の治療薬、例えばIL−1raとの併用はEAEの臨床的徴候を軽減するためによりいっそう有効である。
【0012】
IFN−conは抗増殖活性及び抗ウイルス活性を有する天然産生でないポリペプチドである。好ましくは、IFN−conは、IFN−con1、IFN−con2またはIFN−con3のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。極めて好ましくは、IFN−conはIFN−con1のアミノ酸配列を有している。
【0013】
上記の一般的記載及び下記の詳細な記載は単なる例示的な説明であり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限しないことを理解されたい。
【0014】
(詳細な説明)
上述のように、本発明は、多発性硬化症を予防し多発性硬化症患者を治療する方法に関する。方法は、治療有効量のインターフェロンコンセンサスをMS患者に投与する処置から成る。本発明は更に、インターフェロンコンセンサスを別の有効物質、例えばIL−1raと併用して投与するMSの予防または治療方法に関する。
【0015】
本文中で使用されたヒトインターフェロンコンセンサス(IFN−con)なる用語は、天然に産生する多くのヒト白血球インターフェロンサブタイプの配列を表すIFN−αのサブセットに共通するアミノ酸残基を主として含み、全部のサブタイプに共通のアミノ酸が存在しない1つまたは複数の位置にはこの位置に優勢に生じるアミノ酸を含み、少なくとも1つの天然産生サブタイプのこの位置に存在しないアミノ酸残基を決して含まない天然産生でないポリペプチドを意味する。IFN−conは、共有の米国特許第4,695,623号、第4,897,471号及び第5,541,293号に開示されているIFN−con1、IFN−con2及びIFN−con3と命名されたアミノ酸配列を包含するが、これらのアミノ酸配列に限定はされない。上記の特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。IFN−conをコードするDNA配列は上記特許に記載の手順または他の標準方法で合成され得る。
【0016】
IFN−conポリペプチドは好ましくは、細菌宿主、特に大腸菌にトランスホームまたはトランスフェクトされた人工DNA配列の発現産物である。即ち、INF−conは組換えIFN−conである。IFN−conは好ましくは大腸菌中で産生され、Kleinら,J.Chromatog.454:254−215(1988)に概説されている当業者に公知の手順によって精製され得る。このようにして精製されたIFN−con1は、T98Gヒト細胞系を用いる細胞変性効果阻害アッセイで測定すると3×109単位/mgの比活性を有すると報告されている。Fishら,J.Interferon Res.9,97−114(1989)。
【0017】
IFN−conは単独使用されてもよくまたは他のMS治療用有効物質と併用されてもよい。使用が考察される有効物質は、生命体に導入されると生物学的効果を発揮する合成または天然の化合物であり、例えばペプチド、小分子、糖質、核酸、脂質及びタンパク質などである。使用が考察されるタンパク質としては、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、幹細胞因子(SCF)、巨核球増殖分化因子(MGDF)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)のような種々の造血因子、インターフェロン類(アルファ、ベータ及びガンマ)、インターロイキン類(2−12)、エリトロポエチン(EPO)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、幹細胞因子(SCF)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、神経栄養因子−3(NT3)、血小板由来増殖因子(PDGF)、腫瘍増殖因子(アルファ、ベータ)、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)、オステオプロテジェリン(OPG)、グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)、p38インヒビター及び肥満症タンパク質(OBタンパク質)などの有効なサイトカインがある。MS治療の好ましい実施態様では、IFN−conを治療有効量のIL−1raと併用する。
【0018】
インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)はインターロイキン−1の天然インヒビターとして作用するヒトタンパク質である。好ましい受容体アンタゴニストとそれらの製造及び使用方法は、米国特許第5,075,222号(本文中では以後 '222特許と呼ぶ);WO91/08285;WO91/17184;AU9173636;WO92/16221;WO93/21946;仮出願提出書の発明の名称“炎症性疾患治療用組成物及び方法(COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES)”をもつ1996年2月9日出願のCollinsの仮米国特許出願第60/011,419号、仮出願提出書の発明の名称“炎症性疾患治療用組成物及び方法(COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES)”をもつ1996年12月6日出願のCollins及びBevilacquaの仮米国特許出願第60/032,789号;WO94/06457;WO94/21275;FR2706772;WO94/21235/DE4219626;WO94/20517;及びWO96/22793に記載されている。これらの特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。タンパク質はグリコシル化形態及び非グリコシル化形態のIL−1受容体アンタゴニストを包含する。
【0019】
より詳細には、IL−1raの有用な3つの形態及びその変異体が′222特許に開示及び記載されている。第一の形態即ちIL−1raαは、等電点約4.8のSDS−PAGEで22−23kDの分子としてキャラクタライズされ、トリスバッファ,pH7.6中の約52mMのNaClでMono Q FPLCカラムから溶出する。第二の形態即ちIL−1raβは48mMのNaClでMono Qカラムから溶出する22−23kDのタンパク質としてキャラクタライズされる。IL−1raα及びIL−1raβはいずれもグリコシル化されている。第三の形態即ちIL−1raxは48mMでMono Qカラムから溶出する20kDのタンパク質としてキャラクタライズされる非グリコシル化形態である。これらの3つのインヒビターはいずれも同様の機能活性及び免疫活性を有している。
【0020】
IL−1raの製造方法も '222特許に開示されている。開示された1つの方法は、IL−1raを天然に産生するヒト単球からIL−1raを単離する処理から成る。開示された第二の方法は、IL−1raをコードする遺伝子を単離し、この遺伝子を適当なベクター及び細胞型中でクローニングし、遺伝子を発現させてインヒビターを産生させ、インヒビターを回収する処理から成る。普遍的な組換えDNA法を代表する後者の方法が好ましい方法である。組換えDNA法が好ましい理由の1つは、より高い純度のタンパク質を比較的大量に産生できることである。従って、本発明はまた、大腸菌のような原核細胞中で発現された結果としてN−末端メチオニル基を含むIL−1raを包含する。
【0021】
一般的に本発明は、有効量の本発明のタンパク質またはその誘導産物を、医薬として許容される希釈剤、安定剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び/または担体と共に含有する医薬組成物を包含する。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.(1990,Mack Publishing Co.,Easton,PA 18042),pp.1435−1712参照。その記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。有効成分の有効量は、治療的、予防的または診断的に有効な量であり、体重、年齢、治療または予防または診断の目的、所望の放出速度、などを考慮して当業者が容易に決定できる。
【0022】
IFN−con含有製剤の全身デリバリーに特に有効な投与方法は、皮下、筋肉内、静脈内及び鼻孔内の経路の投与である。また、IFN−conの心室内及び鞘内デリバリーも考えられる。投与方法に関わりなく、個々の用量はほぼ患者の体重に従って計算される。最適な治療用薬用量を決定するために必要な更に精密な計算は当業者には定型的な手順であり、特別な実験を要せずに特に本文中に開示された用量情報及びアッセイを参考にして当業者が定型的に実行し得る作業の範囲に包含される。MSの治療に特に有効なIFN−conの用量は例えば週3回皮下投与される6−15μgの範囲であろう。
【0023】
CNSの自己免疫炎症性脱髄疾患のネズミモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)はヒトMSの経過を変質させる介入を評価するための優れたモデルを提供すると認められている。EAEは脊髄タンパク質を注入した動物で進行し、また、ある種のミエリン抗原(例えばミエリン基底タンパク質)に反応性にしたT細胞クローンの受動転移によって誘発され得る。非経口(IV)投与したラットの天然インターフェロン(106単位)は雄のルイスラットの急性EAEを部分的に抑制し(Abreuら,Immunol.Commun.,11:1−7(1982))、免疫原の接種と同日に投与されると受動的超急性局在EAEを阻害する(Abreuら,Int.Arch.Allergy Appl.Immunol,72:30−33(1983)。非経口投与された他のサイトカイン、例えばTGF−βは、EAEにおける脳及び脊髄の臨床的異常及び炎症を軽減し得る。Johnsら,J.Immunol.,147:1792−1796(1991)。
【0024】
以下に与えた実施例1は、IFN−con1が、CNS(モルモット)ホモジェネートで免疫感作した後のEAEの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。実施例2は、IFN−con1とIL−1raとの併用がEAEの臨床的徴候を軽減するためによりいっそう有効であり、これに伴って相乗的な体重増加の改善が得られることを示す。これらの実施例は本発明をより十分に説明するために与えられたものであるが、本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
【0025】
(実施例)
実施例1
この実施例は、IFN−con1が、CNS(モルモット)ホモジェネートで免疫感作した後のEAEの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。
【0026】
A.材料の説明
IFN−con1は米国特許第4,695,623号及び第4,897,471号に記載の方法を使用して大腸菌中で産生させた。Kleinら,前出(1988)に概略的に記載された手順でIFN−con1を精製した。この試験では皮下投与のために、IFN−con1を微粒子非含有の無色透明な無菌タンパク質溶液として調製し、滅菌濾過してバイアルに充填する前に水性バッファに配合した。組換えIFN−con1は95%以上の純度を有している。
【0027】
B.モデルの設計
13匹の雌モルモット(175−200グラム)に2%のイソフルラン+O2で麻酔をかけ、0日後に、24mlのリン酸塩緩衝生理食塩水にいれた同系の脳+脊髄のCNSホモジェネート(12グラム)を含有する0.5mlのエマルジョンと2.5mg/mlのM.Tuberclosis H37Ra(Difco Lab,MI)を含有する24mlのフロインドアジュバントとを用いて免疫感作した。エマルジョンをモルモットの頸部領域の4−5箇所の部位に皮内注射した。
【0028】
IFN−con1及びビヒクルの注入はいずれも皮下注射で行い、IFN−con1を複数の投与計画で試験した。(1)処理(0.01−0.3mg/kg)を免疫感作の当日に開始し、犠牲日(14日後)まで毎日継続した。(2)処理(0.01−0.3mg/kg)を免疫感作の当日に開始し、犠牲日まで隔日に継続した。(3)処理(0.3mg/kg及び0.1mg/kg)を免疫感作の4日後に開始し、犠牲日まで毎日継続した。(4)処理(1mg/kg)を免疫感作の当日に開始し、免疫感作の4日後、7日後及び11日後に継続した。
【0029】
臨床的異常の評価は標準的な0−5段階の採点方式に基づき、14日間の期間にわたって毎日評価した。採点基準は、正常を0、後趾の能力低下を1、両方の後趾の不全麻痺または片方の後趾の麻痺を2、両方の後趾の麻痺を3、瀕死を4、死亡を5とした。生き残ったモルモットを14日後に殺し、それらの脳及び脊髄を摘出して組織学的検査を行った。疾病の経過全体にわたる各モルモットの総合的な臨床的評価を、毎日の臨床的評価を時間の関数で表すグラフの下方の面積として計算した(任意単位)。マン−ホイットニーテストを使用して、処理グループの値をビヒクル対照グループの値に統計的に比較した。
【0030】
C.結果
免疫感作の8−10日後から臨床的徴候が生じた。概して臨床的徴候の重篤度は時間に伴って増加した。ビヒクルを注入した動物全部が免疫感作の11日後までに死亡した。
【0031】
図1に示すように、IFN−con1(0.01−0.3mg/kg s.c.)は臨床的徴候を用量依存的に有意に(p<0.05;p<0.01)低減した。この用量依存的効果は隔日投与計画でも観察された(図2)。免疫感作の4日後から毎日投与したIFN−con1(0.3及び0.1mg/kg s.c.)は臨床的重篤度をそれぞれ87%及び75%ずつ有意に(p<0.01)(図3)低減した。免疫感作の0日後、4日後、7日後及び11日後に与えたIFN−con1(1mg/kg s.c.)は臨床的重篤度を80%だけ有意に(p<0.002)低減した(図4)。最後に、IFN−con1で処理した動物の初期検査は、脊髄組織でCNS内部の炎症細胞の数がビヒクル処理動物に比較して減少していることを示した。
【0032】
実施例2
この実施例は、IFN−con1とIL−1raとを用いる併用治療がCNS(モルモット)ホモジェネートで免疫感作後のEAEの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有効であることを示す。更に、IFN−con1で処理することによって生じる体重減少はIL−1raの同時投与によって改善されると考えられる。
【0033】
A.材料の説明
IFN−con1は前述の実施例1に記載の手順で産生させた。IL−1raは例えば米国特許第5,075,222号に記載の方法のような方法を使用して大腸菌中で産生させた。この試験では皮下投与のために、IL−1raを微粒子非含有の無色透明の無菌タンパク質溶液として調製し、滅菌濾過してバイアルに充填する前に水性バッファに配合した。組換えIL−1raは95%以上の純度を有している。
【0034】
B.モデルの設計
13匹の雌モルモット(175−200グラム)に2%のイソフルラン+O2で麻酔をかけ、0日後に、24mlのリン酸塩緩衝生理食塩水に入れた同系の脳+脊髄のCNSホモジェネート(12グラム)を含有する0.5mlのエマルジョンと、2.5mg/mlのM.Tuberclosis H37Ra(Difco Lab,MI)を含有する24mlのフロインドアジュバントとを用いて免疫感作した。エマルジョンをモルモットの頸部領域の4−5箇所の部位に皮内注射した。
【0035】
IFN−con1、ビヒクルまたはIL−1raの注入はいずれも皮下注射で行い、3つの処理計画を試験した。(1)IL−1raについては100mg/kgまたは10mg/kg s.c.で1日3回の投与を0日後に開始し、IFN−con1については0.03mg/kgを1日1回投与した。(2)IL−1ra(100mg/kg s.c.を3回/日)+IFN−con1(0.03mg/kg s.c.を1回/日)の併用、及び、IL−1ra(10mg/kg s.c.を3回/日)+IFN−con1(0.03mg/kg s.c.を1回/日)の併用。処理(0.01−0.3mg/kg)を免疫感作の当日に開始し、犠牲日(14日後)まで毎日継続した。臨床的異常の評価を前述の実施例1に記載の手順で行った。
【0036】
C.結果
実施例1で前述したように、免疫感作の8−10日後から臨床的徴候が生じた。概して臨床的徴候の重篤度は時間に伴って増加した。ビヒクルを注入した動物全部が免疫感作の11日後までに死亡した。
【0037】
図5に示すように、100mg/kgまたは10mg/kg s.c.で1日3回の投与を0日後に開始したIL−1raは、IFN−con1(0.03mg/kgで1日1回)の投与で観察された30%の軽減に比べて臨床的徴候をそれぞれ53%及び49%軽減した。IL−1ra(100mg/kg s.c.を3回/日)+IFN−con1(0.03mg/kg s.c.を1回/日)の併用、または、IL−1ra(10mg/kg s.c.を3回/日)+IFN−con1(0.03mg/kg s.c.を1回/日)の併用は臨床的徴候をそれぞれ73%及び84%軽減した(図6)。更に、これらの併用はビヒクル処理動物に比較して動物の体重増加を有意に改善した(図7)。
【図面の簡単な説明】
【図1】 免疫感作の0日後に開始されるIFN−conの毎日の投与がモルモットEAEの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。0.3、0.1、0.03及び0.01mg/kgのIFN−conを毎日1回s.c.投与し、処理14日後にビヒクルに比較する。
【図2】 免疫感作の0日後に開始されるIFN−conの隔日の投与がモルモットEAEの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。0.3、0.1、0.03及び0.01mg/kgのIFN−conを1日1回s.c.投与し、処理14日後にビヒクルに比較する。
【図3】 免疫感作の4日後に開始されるIFN−conの毎日の投与がモルモットEAEの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。0.3及び0.1mg/kgのIFN−conを毎日1回s.c.投与し、処理14日後にビヒクルに比較する。
【図4】 免疫感作の0日後、4日後、7日後及び11日後の1.0mg/kgのIFN−conの投与及び0.03mg/kgのIFN−conの毎日の投与がモルモットEAEの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。IFN−conサンプルを1日1回s.c.投与し、処理14日後にビヒクルに比較する。
【図5】 0.03mg/kgのIFN−conの毎日の投与、100mg/kgのIL−1raの毎日の投与及び10mg/kgのIL−1raの毎日の投与がモルモットEAEの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。免疫感作の0日後に投与を開始した。IFN−conは1日1回s.c.投与し、IL−1raは1日3回s.c.投与した。IFN−conのサンプル及びIL−1raのサンプルを治療14日後にビヒクルに比較する。
【図6】 IFN−con+IL−1raの併用療法がモルモットEAEの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。IFN−conは1日1回s.c.投与し、IL−1raは1日3回s.c.投与した。0.03mg/kgのIFN−con+100mg/kgのIL−1raの併用、及び、0.03mg/kgのIFN−con+10mg/kgのIL−1raの併用を、0.03mg/kgのIFN−con単独及びビヒクルに処理14日後に比較する。
【図7】 IFN−con、IL−1ra、IFN−con+IL−1ra及びビヒクルがモルモットEAEの体重増加に与える効果を示す棒グラフである。IFN−con(0.03及び1.0mg/kg)は1日1回s.c.投与し、IL−1ra(10及び100mg/kg)は1日3回s.c.投与した。0.03mg/kgのIFN−con+100mg/kgのIL−1raの併用、及び、0.03mg/kgのIFN−con+10mg/kgのIL−1raの併用も試験し、処理14日後に全部の試験サンプルの体重増加を正常モルモットに比較した。
Claims (7)
- 治療有効量のコンセンサスインターフェロン(IFN−con)とインターロイキン1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)の組合せを含む多発性硬化症の予防または治療用医薬組成物。
- 前記インターフェロンコンセンサスがIFN−con1、IFN−con2及びIFN−con3から成るグループから選択されることを特徴とする請求の範囲第1項記載の医薬組成物。
- 前記インターフェロンコンセンサスがIFN−con1であることを特徴とする請求の範囲第2項記載の医薬組成物。
- 前記インターフェロンコンセンサスが原核生物による外来DNA配列の発現産物であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の医薬組成物。
- 医薬として許容される担体を含むことを特徴とする請求の範囲第1項記載の医薬組成物。
- 経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻孔内、心室内、鞘内または病巣内の経路で投与するための医薬組成物であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の医薬組成物。
- 週3回皮下投与される6−15μgのインターフェロンコンセンサスを含むことを特徴とする請求の範囲第1項記載の医薬組成物。
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DE102004008168B4 (de) * | 2004-02-19 | 2015-12-10 | Voxeljet Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Auftragen von Fluiden und Verwendung der Vorrichtung |
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BG66458B1 (bg) | 2005-03-21 | 2014-10-31 | Иван Иванов | Средство за конкурентно инхибиране на ендогенен гама интерферон |
US20100028296A1 (en) * | 2005-05-02 | 2010-02-04 | Chavez Raymond A | Use of cytokine-derived peptides in treatment of pain and neurodegenerative disease |
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US6936694B1 (en) * | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
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US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
EP0553294B1 (en) * | 1990-10-17 | 1998-12-23 | Amgen Inc. | The manufacture of compositions for the treatment of cell proliferation disorders |
US5858355A (en) * | 1990-12-20 | 1999-01-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | IRAP gene as treatment for arthritis |
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CA2118119C (en) * | 1992-04-30 | 2001-07-31 | Robert C. Thompson | Methods for treating interleukin-1 and tumor necrosis factor mediated diseases |
PT661992E (pt) * | 1992-09-17 | 2004-05-31 | Amgen Inc | Formulacoes farmaceuticas de inibidores de interleucina-1 |
US5780021A (en) * | 1993-03-05 | 1998-07-14 | Georgetown University | Method for treating type 1 diabetes using α-interferon and/or β-i |
JPH08511507A (ja) * | 1993-03-08 | 1996-12-03 | ユニバーシティー オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション | 哺乳動物宿主の結合組織を処置するための遺伝子導入 |
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US6326353B1 (en) * | 1993-03-23 | 2001-12-04 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced circulation effector composition and method |
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