JP4490104B2 - 脱髄性疾患における腫瘍壊死因子とインターフェロンの組み合わせ - Google Patents
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Description
本発明は神経疾患の分野におけるものである。本発明は脱髄性疾患の(TNF)活性を有する、刺激する、又は維持する物質とインターフェロンの組み合わせの利用に関する。特に、本発明は多発性硬化症(MS)などの脱髄性疾患の治療及び/又は予防のためのTNF−アルファとIFN−ベータの組み合わせの利用に関する。本発明はさらに、脱髄性疾患、特に多発性硬化症(MS)、の治療及び/又は予防のための医薬の製造における、腫瘍壊死因子結合タンパク質(TBP)とインターフェロン(IFN)の組み合わせの利用に関する。
発明の背景
脱髄性疾患は、神経系のミエリン鞘に関する疾患である。多くの神経線維を被覆するミエリン鞘は、生命の初期に形成されるリポタンパク質から構成される。ミエリンはCNSにおけるオリゴデンドログリアによって形成され、軸索に沿った神経インパルスの伝送を促進する。
急性播種性脳脊髄炎、これは血管周囲のCNS脱髄によって特徴づけられ、自然発生することもあるが、通常はウイルス感染又はウイルス・ワクチン接種の後で起こる;
急性炎症性末梢ニューロパシー、これはウイルス・ワクチン接種又はギラン−バレー症候群に続いて起こり、末梢構造にだけに影響を及ぼす;
副腎脳白質ジストロフィー及び副腎ミエロニューロパシー、これは副腎の機能失調と神経系の脱髄によって特徴づけられる稀なX−連鎖性劣性代謝疾患である;
遺伝的なレーベル視神経萎縮症と関連ミトコンドリア疾患、主として中心視覚の対称的な低下によって特徴づけられ、MSにおける視神経炎に似ている;及び
HTLV関連ミエロパシー、ヒトT−細胞リンパ向行ウイルスによる感染に関連したゆっくりと進行する脊髄疾患、両足の痙性筋力低下によって特徴づけられる。
発明の要約
本発明は、腫瘍壊死因子(TNF)をインターフェロン(IFN)と組み合わせて投与すると、ミエリンの再生(remyelination)に効果があり、かつ多発性硬化症のin vivoモデルでこの病気の臨床的な徴候を減少させるという知見に基づいている。驚くべきことに、TNFは多発性硬化症におけるIFNの治療効果を増強することが見出された。さらに、インターフェロンは、TNFと組み合わせて投与されると、治療での用量よりも低い用量でも有益な効果を示すことが見出された。
発明の詳細な説明
本発明によって、驚くべきことに、TNFとインターフェロンは、組み合わせて投与される場合、多発性硬化症の臨床的な重篤性に顕著な有益な効果を及ぼすことが見出された。TNFは、多発性硬化症のin vivoモデルにおいてIFNの治療活性を増強することが示された。
実施例
多発性硬化症のin vivoモデルにおけるTNF−アルファ単独の、又はIFN−ベータとの組み合わせの効果
多発性硬化症(MS)の確立された動物モデルを用いて、疾病の進展に対するTNF−アルファの、単独での又はIFN−ベータとの組み合わせでの、効果が分析された。実験的な自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデルはマウス慢性脱髄モデルである。
マウスのグループに、実験的な自己免疫脳脊髄炎(EAE)が次のようにして誘導された:C57ブラック6/J雌マウスのグループが、第0日に、5mg/mlのH37RAヒト型結核菌を含む完全フロインド・アジュバント中に200μgのミエリン・オリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG 35−55(Neosystem, Strasbourg, France))二対応する合成ペプチドを含む200μlのエマルジョンによって右脇腹に皮下的に免疫化された。
1)リン酸緩衝生理的食塩水(PBS)、s.c.(皮下)及びi.v.(静脈内)に投与;
2)20,000U/マウスのマウスmIFN−ベータ、s.c.に投与;
3)5,000U/マウスのマウスmIFN−ベータ、s.c.に投与;
4)0.1μg/マウスのr−mTNFa、i.v.又はi.p.に投与;
5)r−mTNF−アルファ(0.1μg/マウス、それぞれ、i.v.又はi.p.)とmIFN−ベータ(5,000U/マウス、s.c.)の組み合わせ。
0=疾病の徴候なし
1=尾の弱さ又は麻痺
2=尾の麻痺+後肢の弱さ又は部分的麻痺
3=尾の麻痺+後肢の完全麻痺
3.5=尾の麻痺+後肢の麻痺+失禁
4=尾の麻痺+後肢の麻痺+前肢の弱さ又は麻痺
5=瀕死
臨床スコアの時間経過における実験グループの間の差は、Kruskal-Wallisテストによって分析され、その後、有意な場合、各測定時間におけるpairwise Wilcoxon テストによって分析された。
治療期間の終わりに、各動物はナトリウム・ペントバルビタール(約50mg/kg)の腹腔内注射によって麻酔され、血液サンプリングの後、左心室を通して4%パラホルムアルデヒドによって心臓を経由して灌流−固定された。固定された脊髄は注意深く切り出された。脊髄スライス(1匹あたり10乃至12スライス)がパラフィン・ブロックに埋め込まれ、切片が作成され、炎症の徴候を調べるためにヘマトキシリンとエオシンで染色され、ミエリンの破壊を検出するためにKluver-PAS染色法(Luxol Fast Blue プラスPeriodic Acid Schiff 染色法)で染色された。脊髄では、全てのスライスの全面積が、各動物について、グリッドあたり0.4×0.4mmの拡大率で10×10グリッドの交点として測定された。各スライスで血管周囲の炎症性浸潤(PII)ガカウントされ、各動物について合計値が求められ、mm2あたりの浸潤の数として評価された。脱髄は、グリッドあたり0.1×0.1mmの拡大率で10×10グリッドの交点として測定されたようなものであり、スライスの全面積に対する全脱髄(Dem)面積のパーセンテージとして表された。実験グループ間の差は、片側ANOVA、続いてNewman-Keulsテストによって評価された。
最終的な研究手順を見出すための実験で、1日おきに1及び10μg/マウスという用量でi.v.でr−mTNF−アルファによって治療されたとき最初の動物たちは病気になった。1回又は2回の投与の後に治療された全ての動物が死んだので、用量を0.1μg/マウスに減らし、化合物を2つの実験グループに、それぞれ、i.p.及びi.v.で投与することにした。
治療には足りない量のIFN−ベータを、毒性がない量のTNF−アルファと組み合わせて投与すると、臨床スコアの減少、並びに動物の脊髄における炎症と脱髄の減少に示されるような顕著な永続的な疾病の改善が生じた。したがって、上で示した結果はTNF−アルファとIFN−ベータを組み合わせた治療が、MOGで免疫化されたマウスにおける慢性EAEの臨床的徴候を減少させるという、明らかに有益な効果を示している。したがって、TNFは多発性硬化症におけるインターフェロンの治療効果を増強する。このように、多発性硬化症などの脱髄性疾患の治療として、TNFとIFNによる組み合わせ治療が示唆される。
Claims (19)
- 多発性硬化症の治療及び/又は予防のための医薬組成物であって、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−アルファ)タンパク質、あるいはそのアイソフォーム、突然変異タンパク質、若しくは塩と、インターフェロンベータ(IFN−ベータ)タンパク質、あるいはその突然変異タンパク質、若しくは塩、とを含んで成り、前記突然変異タンパク質は、天然物質の10個以下のアミノ酸残基が、異なるアミノ酸残基に置き換えられ、又は欠失し、あるいは天然物質に10個以下のアミノ酸残基が付け加えられているものであって、当該天然物質の生物的機能を保存しているものであり、これらの成分が同時、順次、又は別々に投与される、医薬組成物。
- 前記IFN−ベータが組み換えヒトIFN−ベータであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記TNF−アルファが組み換えヒトTNF−アルファであることを特徴とする請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記IFN−ベータが1日1人あたり1乃至50mgの用量で投与されることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記用量が1日1人あたり10乃至30mgである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記用量が1日1人あたり10乃至20mgである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記IFN−ベータが毎日投与されることを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記IFN−ベータが1日おきに投与されることを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記IFN−ベータが週に2回投与されることを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記IFN−ベータが週に3回投与されることを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記TNF−アルファが100μg/m2未満の濃度で投与されることを特徴とする請求項1乃至10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記濃度が50μg/m2未満である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記濃度が10μg/m2未満である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記濃度が1μg/m2未満である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記IFN−ベータ及び/又は前記TNF−アルファが皮下に投与されることを特徴とする請求項1乃至14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記IFN−ベータ及び/又は前記TNF−アルファが筋肉内に投与されることを特徴とする請求項1乃至15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記TNF−アルファが静脈内に投与されることを特徴とする請求項1乃至16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬がさらに、同時、順次、又は別々に使用されるコロチコステロイドを含む請求項1乃至17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬がさらに、同時、順次、又は別々に使用されるグラチラマーを含む請求項1乃至18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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