CN1183963C - 共有干扰素的用途和包含共有干扰素的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包含经向有需要的病人单独施用治疗有效量的IFN-con或与另一种活性试剂联合施用以预防和治疗多发性硬化症的方法。

Description

共有干扰素的用途和包含共有干扰素的组合物
本发明涉及应用共有干扰素(IFN-con)预防和治疗多发性硬化症(MS)病人的方法。
发明背景
多发性硬化症(MS)是一种临床上以复发和消除为特征、经常导致进行性生理损伤的中枢神经系统炎性神经脱髓鞘性疾病。MS是感染白种成年人最常见的损伤性(disabling)神经失调病。至少350,000美国人患有MS，其中女性发病率两倍于男性。MS一般在15-50岁发作；平均发作年龄30岁。MS的易感性各地区不同，住地距离赤道以南或以北越远处的人越易感。
此病的确切病因和发病机制还不清楚；但病理学、遗传学、免疫学特征已得到鉴定，它们暗示此病具有自身免疫性机制；参见如Waksman，等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.， 175：282-294(1984)和Hafler等，免疫学综述(Immunol.Rev.)， 1000，307-332(1987)。MS的发病过程各种各样，常无法预测，但一般可分为四种明显不同的形式：复发-消除(约25％的病例)；复发-进展(约40％的病例)；慢性-进展(约15％的病例)；和良性(约20％的病例)。几乎所有的MS病人在发病期间会出现诸如疲劳、痉挛、震颤、灵活性下降、消沉、疼痛、泌尿道并发症和感知损伤之类的症状。
MS目前无法治愈，但可以进行积极治疗。多数治疗为针对症状的；即它们不能修复神经脱髓鞘的深层损伤，但可缓解或预防某种症状，尽管皮质类固醇和广义免疫抑制剂经证实可暂时改变病情。皮质类固醇能缩短疾病发作时间，而某些免疫抑制剂(如Burroughs-Wellcome的Imran)被认为可减少MS病人这类发作的次数。
干扰素是细胞因子中具有抗病毒和抗增殖活性的一个亚类。天然的人类干扰素根据其生物化学和免疫学特点可分为三类：干扰素α(白细胞产生)、干扰素β(成纤维细胞产生)和干扰素γ(免疫细胞产生)。干扰素α最近已得到美国和其他国家批准用于治疗毛状细胞(hairycell)白血病、性疣、Kaposi’s肉瘤(获得性免疫缺陷综合征(AIDS)病人常见的一种癌症)和慢性非甲非乙型肝炎。干扰素α两个变异体已得到批准用于治疗：干扰素α-2a(商品名Roferon-A)和干扰素α-2b(商品名INTRONA)。Roferon-A和INTRONA的氨基酸序列只有一个位点不同，但其它部分都与干扰素α亚型2(亚型A)的氨基酸序列相同。
除了标记指示，干扰素α还单独或与化疗剂联合应用于或评价各种其它细胞增生失调如慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、浅表性膀胱癌、皮肤癌(基底细胞肉瘤和恶性黑色素瘤)、肾细胞肉瘤、卵巢癌、低级淋巴细胞和皮肤T细胞淋巴瘤，和神经胶质瘤。干扰素α与其它化疗剂联合将对治疗肺癌、结直肠癌和乳腺癌的实体瘤有效(参见Rosenberg等，“生物治疗癌症的原理和应用”：癌症学原理和实践，第3版，Devita等编辑，301-547页(1989)，Balmer DICP，Ann Pharmacother  24，761-768(1990))。
已知I型干扰素(如干扰素α和干扰素β)可影响正常和异常细胞中多种细胞功能，包括DNA复制及RNA和蛋白质合成。因此，干扰素的细胞毒效应不仅限于针对肿瘤或病毒感染细胞，也可针对正常、健康的细胞。结果，干扰素治疗期间出现不期望的副作用，尤其是需要应用高剂量时。施用干扰素可导致骨髓抑制，从而使红细胞、白细胞和血小板水平降低。较高剂量的干扰素常引起流感样症状(如发烧、疲劳、头痛和寒颤)、胃肠道不适(如厌食、恶心和腹泻)、头晕和咳嗽。在不降低干扰素治疗疗效的前提下，减少或排除不期望的副作用将十分有用。
Betaseron(Schering Corp的重组干扰素β-1b)是第一个专用于治疗MS的药物。在一项较大的临床试验中，发现Betaseron对减少MS病人恶化、或复发的次数和严重程度，以及减少脑内MS活性的磁共振成象(MRI)迹象都十分有效。重要的是，该试验结果只适用于复发-消除型病人，因为其它形式的MS病人未参与试验。而且，该试验证实在2-3年的研究中，药物对MS的最终劳动力丧失无疗效，而药物有效性也受到其副作用的明显削弱。
美国专利第4,695,623、4,897,471和5,541,293号公开了新型人类干扰素多肽，它们具有的氨基酸序列包括天然干扰素α各亚型多肽之间在每个位点上的常见或主要氨基酸，它们被称为共有干扰素(consensusinterferon，IFN-con)。所公开的IFN-con氨基酸序列命名为IFN-con1、IFN-con2、IFN-con3。编码IFN-con的生产型基因的制备以及这类基因在大肠杆菌中的表达也已公开。对重组IFN-con与白细胞干扰素或与其它重组I型干扰素的相对抗病毒、抗增殖、及自然杀伤细胞活性的体外比较研究证实：IFN-con显示比其它同类显著偏高的活性；Ozes等，干扰素研究杂志， 12：55-59，1992。
美国专利第5,372,808号公开了应用共有干扰素治疗疾病的方法。它显示：对干扰素α治疗易感的疾病用IFN-con治疗时，不会对病人产生与干扰素α所致程度相同的副作用。它还显示：可应用高出3-5倍剂量的IFN-con使疗效提高，而不期望的副作用的发生频率或严重程度基本上不会相应地增加。
发明概述
本发明提供对需要者施用治疗有效量的IFN-con治疗多发性硬化症的方法。本发明基于以下发现：IFN-con1能在接种CNS(豚鼠)匀浆物后，以剂量依赖形式显著减轻EAE的临床严重性。而且，IFN-con1与其它治疗剂如IL-1ra联合应用对减轻EAE的临床症状更为有效。
IFN-con是具有抗增殖和抗病毒活性的非天然多肽。优选地，IFN-con是具有IFN-con1、IFN-con2、或IFN-con3之氨基酸序列的多肽。更优选地，IFN-con具有IFN-con1的氨基酸序列。
应当理解的是，前文一般性描述和下文的详细描述均为举例说明，而非如权利要求书一般限制本发明。
附图简述
图1为直方图，描述了自免疫接种当天起每天施用IFN-con对GP EAE的临床严重性的影响。治疗14天后，每天一次皮下施用IFN-con 0.3，0.1，0.03，0.01mg/kg与施用赋形剂比较。
图2为直方图，描述了自免疫接种当天起每隔天施用IFN-con对GPEAE的临床严重性的影响。治疗14天后，每天一次皮下施用IFN-con 0.3，0.1，0.03，0.01mg/kg与施用赋形剂比较。
图3为直方图，描述了自免疫接种的第4天起每天施用IFN-con对GP EAE的临床严重性的影响。治疗14天后，每天一次皮下施用IFN-con0.3和0.1mg/kg与施用赋形剂比较。
图4为直方图，描述了在免疫接种的当天、第4、7和11天施用IFN-con1.0mg/kg与每天施用IFN-con 0.03mg/kg对GP EAE的临床严重性的影响。治疗14天后，每天一次皮下施用IFN-con样品并与施用赋形剂比较。
图5为直方图，描述了每天施用IFN-con 0.03mg/kg与每天施用IL-1ra 100mg/kg以及每天施用IL-1ra 10mg/kg对GP EAE的临床严重性的影响。用药始于接种当天。IFN-con每天一次皮下接种，IL-1ra每天3次皮下接种。IFN-con和IL-1ra样品均在治疗14天后与赋形剂进行比较。
图6为直方图，描述了IFN-con+IL-1ra联合治疗对GP EAE临床严重性的影响。IFN-con每天一次皮下接种，IL-1ra每天3次皮下接种。包含IFN-con 0.03mg/kg+IL-1ra 100mg/kg的联合及包含IFN-con 0.03mg/kg+IL-1ra 10mg/kg的联合与单独应用IFN-con 0.03mg/kg和与赋形剂在治疗14天后进行比较。
图7为直方图，描述了IFN-con、IL-1ra、IFN-con+IL-1ra和赋形剂对GP EAE体重增加的影响。IFN-con(0.03和0.1mg/kg)每天一次皮下接种，IL-1ra(10和100mg/kg)每天3次皮下接种。包含IFN-con 0.03mg/kg+IL-1ra 100mg/kg的联合及包含IFN-con 0.03mg/kg+IL-1ra10mg/kg的联合也受到检验，所有检验样品均与健康豚鼠在治疗14天后进行体重增加的比较。
发明详述
如上文指出，本发明涉及预防和治疗多发性硬化症病人的方法。方法包括对MS病人施用治疗有效量的共有干扰素。此外，本发明涉及共有干扰素与另一种活性试剂如IL-1ra联合施用以预防或治疗MS的方法。
本文所用人类共有干扰素(IFN-con)指一种非天然多肽，主要包括代表天然人类白细胞干扰素亚型序列的IFN-α亚群共有的氨基酸残基，还包括在一个或多个非所有亚型共有的氨基酸位点最常见的氨基酸，不包括在至少一种天然亚型的该位点不存在的氨基酸残基。IFN-con包含但不限于共有的美国专利第4,695,623、4,897,471和5,541,293号(均已全文引入本文作为参考)所公开的IFN-con1、IFN-con2、或IFN-con3的氨基酸序列。编码IFN-con的DNA序列可按上述专利所述方法或其它标准方法合成。
IFN-con多肽优选为转化或转染至细菌宿主(尤其大肠杆菌)的人工DNA序列的表达产物。即IFN-con为重组IFN-con。IFN-con优选产生于大肠杆菌并经本领域内技术人员熟知的、由Klein等，层析杂志， 454：205-215(1988)一般性描述的过程进行纯化。据报道，以此方式纯化的IFN-con1在T98G人类细胞系的致细胞病变效应抑制作用试验中测定具有3×109单位/mg蛋白的特异活性；Fish等，干扰素研究杂志， 9，97-114(1989)。
IFN-con治疗MS时可单独使用或与其它活性试剂联合使用。所用活性试剂为经证实导入活的生命体时有生物效应的合成或天然化合物，包括肽、小分子、糖类、核酸、脂类和蛋白质。所用蛋白质包括有效细胞因子，这类因子包括各种造血因子如粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、角化细胞生长因子(KGF)、干细胞因子(SCF)、巨核细胞生长分化因子(MGDF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素(α、β和γ)、白细胞介素(2-12)、红细胞生成素(EPO)、成纤维细胞生长因子(FGF)、干细胞因子(SCF)、神经生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT3)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤生长因子(α、β)，白细胞介素-1受体拮抗物(IL-1ra)、osteoprotegerin(OPG)、神经胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)、p38抑制物和肥胖蛋白(OB蛋白)。在一个治疗MS的较优选实施方案中，IFN-con与治疗有效量的IL-1ra联用。
白细胞介素-1受体拮抗物(IL-1ra)是具有白细胞介素-1天然抑制物作用的一种人类蛋白质。优选的受体拮抗物、及其制备和应用方法均述于美国专利第5,075,222号(本文称为’222专利)；WO91/08285；WO91/17184；AU9173636；WO92/16221；WO93/21946；由Collins于1996年2月9日提交的、在临时申请传递信上标题为“治疗炎性疾病的组合物和方法”的美国临时专利申请第60/011,419号；由Collins和Bevilacqua于1996年12月6日提交的、在临时申请传递信上标题为“治疗炎性疾病的组合物和方法”的美国临时专利申请第60/032,789号；WO94/06457；WO94/21275；FR2706772；WO94/21235；DE4219626；WO94/20517；WO96/22793，以上文献均已引入本文作为参考。蛋白质包括糖基化和非糖基化IL-1受体拮抗物。
在’222专利中还特别公开并描述了IL-1ra的三种可利用形式及其变体。第一种，IL-1raα，为SDS-PAGE上为22-23KD的分子、等电点接近4.8、在Tris缓冲液，pH7.6中约52mM NaCl时从Mono Q FPLC柱中洗脱。第二种，IL-1raβ，为22-23KD的蛋白质，在48mM NaCl时从Mono Q柱上洗脱。IL-1raα和IL-1raβ均已糖基化。第三种，IL-1rax为20KD蛋白质，在48mM NaCl时从Mono Q柱上洗脱，未糖基化。这三种抑制物具有相似的功能和免疫学活性。
生产IL-1ra的方法也公开在’222专利中。其中一个公开方法包括从天然产生IL-1ra的人类单核细胞分离IL-1ra。第二个公开方法涉及对编码IL-1ra的基因进行分离、向适合的载体和细胞类型中克隆该基因、使基因表达以产生抑制物并收获抑制物。后一种方法，作为一般性重组DNA方法的实例，是较优选的方法。重组DNA法之所以为优选部分是因为它们能获得较大产量、较高纯度的蛋白质。因此本发明还包含因在原核细胞如大肠杆菌中表达而带有N-末端甲硫氨酰基的IL-1ra。
总体上，本发明包括药物组合物，其中既有有效量的本发明蛋白质或衍生产物，也有制药可接受的稀释剂、稳定剂、防腐剂、溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体；参见如已引入本文作参考的Remington氏制药科学，第18版(1990，Mack出版公司，Easton，PA18042)第1435-1712页。活性成分的有效量是在治疗、预防、或诊断中的有效量，由本领域技术人员对诸如体重、年龄、治疗或预防或诊断目的、以及所需释放速率加以考虑便可轻易决定。
含IFN-con之制剂全身运送的特效施用法为经皮下、肌肉内、静脉内和鼻内途径。也可经心室内或鞘内运送IFN-con。不考虑给药方法，具体剂量按病人的近似体重计算。确定治疗的适用剂量时必需的更精确计算可由本领域技术人员常规执行而无需过多试验，特别是可参考本文公开的剂量资料和分析法。治疗MS时IFN-con的特效剂量为每周三次皮下施用6-15μg。
实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)，一种CNS自身免疫性炎性脱髓鞘疾病的小鼠模型，已得到认可是评估可改变人MS过程介入作用的极佳模型。EAE在注射脊髓蛋白的动物中出现，也可通过被动转移能与特定髓磷脂抗原(如髓磷脂基底蛋白)反应的T细胞克隆而诱导。非肠胃(静脉)天然大鼠干扰素(105单位)可部分抑制雄性Lewis大鼠的急性EAE；Abreu等，Immunol.Commun.， 11：1-7(1982)，当免疫原接种当天施用时可抑制被动超急性局部EAE；Abreu等，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.， 72：30-33(1983)。其它非胃肠道施用的细胞因子如TGF-β可减少EAE的临床疾病以及脑和脊髓的炎症；Johns等，免疫学杂志，147：1792-1796(1991)。
以下实施例1显示，IFN-con1可以剂量依赖方式明显减轻CNS(豚鼠)匀浆物接种后EAE的临床严重性。实施例2证实，IFN-con1与IL-1ra联用减轻EAE的临床症状更为有效，同时还可协同性地增加体重。提供实施例是为了更全面说明本发明，而不应理解为限制本发明的范围。
                          实施例1
该实施例显示，IFN-con1可以剂量依赖方式明显减轻CNS(豚鼠)匀浆物接种后EAE的临床严重性。
A.生产描述
IFN-con1用美国专利第4,695,623和4,897,471号描述的方法在大肠杆菌中生产。IFN-con1按Klein等，同出处(1988)概述的过程纯化。在当前研究中为进行皮下用药，所提供的IFN-con1为清亮、无色、无颗粒的无菌蛋白质溶液，用水性缓冲液配制后过滤除菌、装瓶。重组IFN-con1纯度不低于95％。
B.模型设计
第13品系雌性豚鼠(175-200克)用2％异氟烷+O2麻醉，并于当天接种乳液(含有溶于24ml磷酸盐缓冲液的同系脑+脊髓之CNS匀浆物(12克))0.5ml、含结核杆菌H37Ra(Difco Lab，MI)2.5mg/ml的弗氏佐剂24ml。乳液在豚鼠颈部4-5处皮内接种。
IFN-con1和赋形剂的所有注射均经皮下完成，应用IFN-con1的治疗有以下几种方案：1)治疗(0.01-0.3mg/kg)始于免疫接种当天并继续每天进行直至处死日(第14天)；2)治疗(0.01-0.3mg/kg)始于免疫接种当天并继续每隔天进行直至处死日；3)治疗(0.3mg/kg和0.1mg/kg)始于免疫接种后第4天并继续每天进行直至处死日；4)治疗(1mg/kg)始于免疫接种当天并继续在免疫后第4、7和11天进行。
临床疾病的评估根据标准的0-5级计分系统并在为期14天的阶段内天天进行。定级范围是：0，正常；1，下肢无力；2，双下肢局部麻痹或单下肢瘫痪；3，双下肢瘫痪；4，垂死；5，死亡。幸存的豚鼠在第14天处死，取其脑和脊髓做组织学检查。每只豚鼠在疾病全过程的综合临床评分按每日临床评分对时间的曲线以下面积计算(任意单位)。治疗组的分值与赋形剂对照组的分值用Mann-Whitney检验进行统计学比较。
C.结果
免疫接种过程产生的临床症状始于第8-10天。总体上，临床症状的严重性随时间增加。所有注射赋形剂的动物于接种后第11天死亡。
如图1所示，IFN-con1(0.01-0.3mg/kg皮下)以剂量依赖方式显著减轻临床症状(p＜0.05；p＜0.01)。此剂量依赖效应也表现在隔日用药的治疗中(图2)。从免疫接种后第4天起每天施用IFN-con1(0.3和0.1mg/kg皮下)分别明显减轻临床严重性87％和75％(p＜0.01)(图3)。在免疫接种后第0、4、7和11天施用IFN-con1(1mg/kg皮下)明显减轻临床严重性80％(p＜0.002)(图4)。最后，对接受IFN-con1治疗的动物进行初始检查显示，脊髓组织中属于CNS的炎性细胞数目与赋形剂处理的动物相比减少。
                           实施例2
该实施例显示涉及IFN-con1和IL-1ra的联合治疗可明显减轻CNS(豚鼠)匀浆物接种后EAE的临床严重性。而且，有迹象表明因IFN-con1治疗而引起体重减轻的情况可通过施用IL-1ra而改善。
A.生产描述
IFN-con1如实施例1所述进行生产。IL-1ra按诸如美国专利第5,075,222号所述方法在大肠杆菌中生产。在当前研究中为进行皮下用药，所提供的IL-1ra为清亮、无色、无颗粒的无菌蛋白质溶液，用水性缓冲液配制后过滤除菌、装瓶。重组IL-1ra纯度不低于95％。
B.模型设计
第13品系雌性豚鼠(175-200克)用2％异氟烷+O2麻醉，并于当天接种乳液(含有溶于24ml磷酸盐缓冲液的同系脑+脊髓之CNS匀浆物(12克))0.5ml、含结核杆菌H37Ra(Difco Lab，MI)2.5mg/ml的弗氏佐剂24ml。乳液在豚鼠颈部4-5处皮内接种。
IFN-con1、赋形剂或IL-1ra的所有注射均经皮下完成，治疗用到以下几种方案：1)IL-1ra 100mg/kg或10mg/kg于接种当天起每天3次皮下接种，而IFN-con1 0.03mg/kg每天给药一次；2)IL-1ra(100mg/kg皮下3次/天)+IFN-con1(0.03mg/kg皮下1次/天)和IL-1ra(10mg/kg皮下3次/天)+IFN-con1(0.03mg/kg皮下1次/天)的联合。治疗(0.01-0.3mg/kg)始于免疫接种当天并继续每天进行直至处死日(第14天)。临床疾病的评价按上述实施例1所述进行。
C.结果
如上述实施例1所述，免疫接种过程产生的临床症状始于第8-10天。总体上，临床症状的严重性随时间增加。所有注射赋形剂的动物于接种后第11天死亡。
如图5所示，IL-1ra 100mg/kg或10mg/kg于接种当天起每天3次皮下接种分别减轻临床症状53％和49％，相比之下，施用IFN-con1(0.03mg/kg皮下1次/天)只减轻30％。IL-1ra(100mg/kg皮下3次/天)+IFN-con1(0.03mg/kg皮下1次/天)或IL-1ra(10mg/kg皮下3次/天)+IFN-con1(0.03mg/kg皮下1次/天)的联合治疗分别减轻临床症状73％和84％(图6)。而且，联合治疗比赋形剂处理显著改善动物的体重增加情况(图7)。

Claims (9)

1.治疗有效量的共有干扰素和治疗有效量的白细胞介素-1受体拮抗剂在制备用于预防或治疗受试者的多发性硬化症的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中该共有干扰素选自IFN-con1、IFN-con2和IFN-con3。
3.权利要求2的用途，其中该共有干扰素为IFN-con1。
4.权利要求1的用途，其中该共有干扰素为外源DNA序列的原核表达产物。
5.权利要求1-4中任意一项的用途，其中共有干扰素和白细胞介素-1受体拮抗剂是用于在可药用的载体中施用。
6.一种用于预防和治疗多发性硬化症的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的共有干扰素和治疗有效量的白细胞介素-1受体拮抗剂。
7.权利要求6的组合物，其中该共有干扰素选自IFN-con1、IFN-con2和IFN-con3。
8.权利要求6或7的组合物，其中该共有干扰素为IFN-con1。
9.权利要求6或7的组合物，其中该共有干扰素为外源DNA序列的原核表达产物。
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