TW474817B - Kits for treatment of multiple sclerosis using consensus interferon - Google Patents

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474817 Λ7 _________B7 五、發明説明（1 ) ............... —-— 本發明係有關使用共同干擾素（IFN_c〇n)預防和治療 患多發性硬化症（MS)之方法。 ‘' ’ 發明背景 多發性硬化症（MS)爲中樞神經系統（CNS)之類性脱髓鞘 化疾病，臨床特徵爲再發和緩解，時常導致進展性物理損 害。MS爲影響年輕白種成人之最常失能神經性障礙。】 少3 50,000個美國人有MS，而女人較男人較常影響2倍。 MS經常自15至50歲開始；平均開始年齡爲3〇。Ms危險 依不同地理區域而變化及吾人依其住在赤道之更北或南而 增加。 疾病之正確病因學和病因仍然未知；然而，病理、遺傳 和免疫特徵經鑑定，其建議疾病有自免疫基礎；見例如

Waksman 等，Proc. Soc Exp Bi〇l· Med.，175 : 282_294 (1984)和 Hafler 等，Immunol. Rev.，100 :307-332 (1987) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。M S接著爲可變’時常不可預測之病程，但典型地分類 爲4個廣爲認知之形式：再發_缓解25%例予）；再發-進展 (〜40%例子）；慢性·進展（〜15%例子）；及良性（〜2〇%例子） 。近乎全部MS病人在其疾病過程期間之一些點上受苦於 如此症狀如疲勞、痙攣、發抖、降低活動力、抑鬱、疼痛 、泌尿併發症及認知損害。 MS目前是不可治癒的，但其大部分爲可治療的。大多數 治療爲症狀的；即其消除或預防症狀，而不能修復脱髓鞘 之潛在缺點，但是皮質類固醇和廣免疫壓抑劑展現短暫、 疾病改變之優點。皮質類固醇可降低疾病發作之持續期間 -4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474817 Λ7 B7 五、發明説明（2 ) '… ' ，而一些免疫壓抑劑例如布拉夫斯-威爾康氏（Burr0Ughs-weiicome，s)imuran®，經評論爲減緩MS病人所經驗之如此 發作數。 干擾素爲次群之細胞分裂素，其展現抗病毒和抗增殖兩 種活性。基於生化和免疫性質，天然來源之人干擾素經群 分爲3類：干擾素α(白血球）、干擾素p(纖維母細胞）和干擾 素γ(免疫）。α-干擾素目前在美國和其他國家經允許以治療 毛狀細胞白血病、性疣、卡皮西氏瘤（罹患先天性免疫不全 徵候群（AIDS)病人常受苦之癌症）及慢性非a、非β肝炎。 2種α干擾素之變異體已得到治療用途之許可：干擾素a_2a ’在商品名Roferon®-A下行銷，及干擾素a_2b，在商品名 INTRON®A 下行銷。Roferon®，A 和 INTR〇N®A 之胺基酸 序列在單一位置上不同，但其他者與a_干擾素次型2(次型 A)之胺基酸序列完全相同。 除標示之指示外，a-干擾素經使用或評估，單獨或與化 學治療劑聯合於多種其他之細胞增殖障礙，包括慢性髓白 血症、多發性骨髓癌、表膀胱癌、皮膚癌（基礎細胞癌和惡 性黑腫瘤）、腎細胞癌、卵巢癌、低級淋巴細胞和皮下T細 胞癌和神經膠質瘤。a-干擾素可與其他化學治療劑组合而 有效於治療固態腫瘤，其產生於肺、結腸直腸和乳癌（見 Rosenberg等"生物療法之原理和應用"在癌症：腫瘤學之原 理和實施，第3版，Devita等，編者，301-547頁（1989) ’ Balmer DICP, Ann Pharmacother 24., 761-768 (1990)) 〇 第1型干擾素（例如干擾素α和干擾素β)已知能影響多種 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) ~~------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 "+/叶0丄/ "+/叶0丄/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 ----- -B? 五、發明説明（3 ) ~ 、田胞功把’包括在正常和異常細胞中之dna複製及妨a 和蛋白成° ’干擾素之細胞毒性作用並不限於腫 瘤或病毒感木細胞，但亦在正常、健康細胞中顯現。結果 :不想要之副作用在干擾素治療期間產生，特別地當需要 南劑量時。干擾素之施用可導致骨髄壓抑，造成降低之紅 血球 '白血球和血小板量。干擾素之更高劑量常生成感冒 似症狀(田例如發燒、疲勞、頭痛和冷顫）、胃腸障礙（例如厭 食、反胃和下痢）、昏眩和咳嗷。應有用的在降低或消除干 擾素療法攻不想要副作用，而無削弱如此療法之治療益處。

Betaseron®(捨林公司之重組干擾素p_ib)爲第i個特定 地指示以治療MS之藥物。在主要之臨床試驗中， Betaseron®經發現有效於降低罹患MS病人惡化數和嚴重 性，或再發以及減少MS活性在腦中之磁共振攝像（MRI)現 象。重要地，試驗之結果僅屬於再發_緩降病患群，因爲其 他形式之MS並不在試驗中表現。再者，試驗展現在2至3 年研究中藥物對MS之最終失能並無有利作用，及藥物之 效力顯著由其副作用所損害。 美國專利號4,695,623、4,897,471和5,541，293揭示新穎 之人干擾素多肽，具以下之胺基酸序列，其包括在天然來 源α干擾素次型多肽面在各位置上發現之常有和優勢胺基 酸及稱爲共同干擾素（IFN-con)。揭示之IFN_con胺基酸序 列命名爲IFN-coim、IFN-con2和IFN-con3。製造編碼 IFN-con基因之製備及該基基在大腸捍菌中表現亦經揭示 。在試管中研究比較重組IFN-con之相對抗病毒、抗增殖 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

機17 A7 B? 五、發明説明（4 和天然殺手細胞活性與白血球或其他重組第1型干擾素展 現IFN-con顯示當在質量基準下比較時顯著更高之活性； Ozes等’干擾素研究會刊，12_:55-59，1992。 美國專利號5,372,808揭示使用共同干擾素治療疾病之 方法。當用於治療易於由α干擾素治療之疾病時，顯示 IFN-con在病人中不導致如α干擾素所造成之相同程度副 作用。進一步顯示3至5倍更高劑量之IFN_c〇n可以使用， 導致增強之治療利處，而實質地在不想要副作用之頻度或 嚴重性中無對應之增加。 發明簡要 本發明包含治療多發性硬化症之方法，由施用需要此之 病人治療有效量之IFN-con。本發明係基於以下之發現， 即IFN-coni能以劑量依賴方式在以CNS(天竺鼠）均質物免 疫化後，明顯消弱EAE之臨床嚴重生。再者，IFN_c〇ni與 其他治療劑例如IL-Ira之組合係甚至更有效於消弱eae之 臨床徵兆。 IFN-con爲具抗增殖和抗病毒活性之非天然來源多肽。較 佳地，IFN-con 爲具 IFN-coiii、IFN-con。或 IFN-con3 之胺 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 基酸序列之多肽。最佳地，IFN-con具IFN-coi^之胺基酸 序列。 當然地，前面一般描述和以下之詳細描述兩者僅爲例舉 和解説性的及不在限制如揭示之本發明。 圖之短暫描述 圖1爲柱狀圖，描寫每天之IFN-con施劑在免疫化後第〇 -7- 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 474817 Λ7 ----—·~~B? 五、發明説明（5 ) 天開始在GPEAE之臨床嚴重性上之影響。每天i次皮下施 用〇·3、0.1、0 03和0 01毫克/公斤之IFN-con在14天治 療後對載體比較。 圖2爲柱狀圖，描寫每隔一天之IFN-C〇n施劑在免疫化 後第〇天開始在GP EAE之臨床嚴重性上之影響。每天i次 皮下施用0_3、0.1、0 03和0 01毫克/公斤之IFN-con在 14天治療後對載體比較。 圖3爲柱狀圖，描窝每天之IFN_c〇n施劑在免疫化後第4 天開始在GP EAE之臨床嚴重性上之影響。每天丨次皮下施 用0.3和0.1氅克/公斤之14天治療後對載體比 較0 圖4爲柱狀圖，描寫第〇天、第4天 '第7天和第 施劑1.0毫克/公斤之IFN_con對每天施劑〇 〇3毫克/公斤 IFN-con在GP EAE之臨床嚴重性之影響。IFN_c〇n樣品每 天1次皮下施用及在14天治療後對載體比較。 圖5爲柱狀圖，描寫每天施劑0 〇3毫克/公斤之IFN_c〇n 對每天施劑100毫克/公斤IL_lra對每天施劑1〇毫克/公斤 IL-lra在GPEAE之臨床嚴重性之影響。施劑在第〇天免疫 化後開始。IFN-con每天！次皮下施用及IL_lra每天3次皮 下施用。IFN-con和IL-Ira樣品在14天治療後對載體比較。 圖6爲柱狀圖’描寫IFN-con + IL-lra組合療法在GP EAE 之臨床嚴重性之影響。IFN-con每天1次皮下施用及a_lra 每天3次皮下施用。包括〇·〇3毫克/公斤IFN_c〇n + ι〇〇毫 克/公斤IL-lra之組合物及包括0.03毫克/公斤IFN_c〇n + -8- Ϊ紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 474817 A7 ——^ ___________ 五、發明説明（6 ) ' ' 克/公斤IL-lra之組合物在14天治療後對〇·〇3毫克/ 公斤之IFN-con單獨及對載體比較。 圖 7 爲柱狀圖，描窝 iFN-con、IL-lra、IFN-con + IL-

Ira和載體對GPEAE之增重上之影響。IFN_e〇n(〇 〇3和1 〇 毫克/公斤）每天1次皮下施用及IL-lra(10和1〇〇毫克/公斤） 每天3次皮下施用。包括〇.〇3毫克/公斤IFN-con + 1〇〇毫 克/公斤IL-lra之组合物及包括0.03毫克/公斤IFN_c〇n + 亳克/公斤IL- Ira之組合物亦經測試及所有測試樣品在 14天治療後對正常天竺鼠之增重比較。 發明之詳細説明 如上所記，本發明係有關在患病之病人中預防和治療多 發性硬化症之方法。該方法包括施用治療有效量之共同干 擾素至受苦於MS之病人。此外，本發明係有關預防和治 療MS之方法，包括共同干擾素與其他活性劑例如IL_lra 組合之施藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如在此所用，人共同干擾素（IFN-con)指非天然來源之多 肽，其優勢地包括該等胺基酸殘基，其常見於次组IFN-a 代表性之大多數天然來源人白血球干擾素次型序列及其包 括，在所有次型中非常有胺基酸之1或多個該等位置上， 在該位置上優勢地出現之胺基酸，及在無例外下包括在至 少一種天然來源次型中不現存於該位置之任何胺基酸殘基 。IFN-con包含但不限於命名爲IFN-coi^、IFN-con2和 IFN-con3之胺基酸序列，其揭示於常擁有之美國專利號 4,695，623、4,897,471和5,541,293，其全部揭示書在此併 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) 一 ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474817 Λ7 -------- B7 五、發明説明（7 ) 入供參考。編碼IFN-con之DNA序列可如上述專利或其他 標準方法中所述地合成。 IFN-con多肽較佳地爲轉形或轉移感染至細菌宿主，特別 地大腸桿菌之製造DNA序列之表現產物。即IFN-con爲重 組IFN-con。IFN-con較佳地在大腸桿菌中產生及由該等 熟諳此技藝者所知和通常述於Klein等，J. Chromatog. 4^4 :205-215 (1988)之程序純化。以此方式純化之IFN_c〇n^ 報導具3 X 109個單位/毫克蛋白質之比活性，如在細胞毒 性作用抑制分析法中所測定，使用T98G人細胞系；Fish 等，J. Interferon Res.么 97-114 (1989) ° IFN-con可單獨或與其他活性劑合併使用，以治療Ms。 預期使用之活性劑爲合成或天然化合物，其在導入活生物 體時展現生物作用及包括肽、小分子、醣類、核酸、脂質 和蛋白質。預期使用之蛋白質包括有效之細胞分裂素包括 不同造血因子如粒狀細胞群落刺激因子（G_CSF)、角質細胞 生長因子（KGF) '桿細胞因子（SCF)、巨核細胞生長分化因 子（MGDF)、粒狀細胞巨噬細胞群落刺激因子（Gm-cSF)、 干擾素（α、β和γ)、内白素（2-12)、紅血球生成素（EPO)、 纖維母細胞生長因子（FGF)、桿細胞因子（SCF)、神經生長 因子（NGF)、腦衍生之神經營養因子（BDNF)、神經營養因 子-3(ΝΤ3)、血小板衍生之生長因子（PDGF)、腫瘤生長因子 (α、β)、内白素-1受體括抗劑（IL-Ira)、前骨質素（〇pg)、 神經膠質細胞系衍生之神經營養因子（GDNF)、p38抑制劑 和肥胖蛋白質（〇 B蛋白質）。在治療M S之較佳具體實施例 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474817 Λ7 B7 五、發明説明（8 ) 中，IFN-con係與治療有效量之I£_lra結合使用。 内白素-1受體拮抗劑（IL-Ira)爲人蛋白質，其作爲内白素 -1之天然抑制劑。較佳之受體拮抗劑以及其製備和使用之 方法，係述於美國專利號5,075,222(在此指，222專利）；\^〇 91/08285 ； WO 91/17184 ; AU 9173636 ; WO 92/16221 ;WO 93/21946 ;美國專利申請案號60/011419，1996年 2月9曰由Collins申請，在暫時申請傳送函上之標題爲" 治療類性疾病之組合物和方法"，美國專利申請案號 60/032,789 ’ 1996 年 12 月 6 日由 Collins 和 Bevilacqua 申 請，在暫時申請傳送函上之標題爲，，治療類性疾病之组合物

和方法”；WO 94/06457 ; WO 94/21275 ; FR 2706772 ; WO 94/21235 ; DE 4219626，WO 94/20517 ;及 WO 96/22793 ’其揭示書在此併入供參考。蛋白質包括醣誓氏 以及非醣苷化之IL-1受體拮抗劑。 特定地，3種有用形式之IL-Ira及其變異體係揭示及述 於'222專利中。此些之第1種iL-lraa係特徵爲SDS-PAGE 上之22-23 kD分子，具等電點約4.8，自單Q FPLC管柱中 在52毫莫耳濃度在Tris緩衝液，pH 7.6附近溶析。第2種 IL-1 rap係特徵爲22-23 kD蛋白質，自單Q管柱在48毫莫 耳濃度NaCl下溶析。IL-lraot和IL-lrap兩者爲醣苷化的。 第3種IL-1 rax係特徵爲20 kD蛋白質，自單Q管柱在48 毫莫耳濃度NaCl下溶析及爲非醣省:化的。所有此些3種抑 制劑擁有相似之官能和免疫活性。 製備IL-Ira之方法亦揭示於'222專利中。一種揭示之方 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ϋ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474817 Λ7 --〜— ___ B7 五 '發明説明（9 ) ' _ _ ~ 法包括自人單核細胞分離IL_lra，其中其係天然產生的。 第二種揭示之方法涉及分離負責編碼IL_lra之基因、在合 適之载體和細胞型中選殖基因、表現基因以產生抑制劑及 採收抑制劑。後者之方法，其通常爲重組DNA方法之例舉 ，爲較佳之方法。重組DNA方法係部分較佳的，因爲其能 在更高純度下達成相當更高量之蛋白質。因此，本發明亦 包含具端甲硫胺醯基之IL_lra，爲原核生物如大腸桿菌 中表現之結果。 通常，由本發明所理解的是醫藥組合物，包括有效量之 本f明蛋白質或衍生物產物與在醫藥上可接受之稀釋劑、 穩定劑、防腐劑、溶化劑 '乳化劑、佐劑和/或載體一起； 見例如來明頓氏醫藥科學，第18版（199〇，蘭扣让出版公司 ，伊斯頓，賓州uo42)，頁，其在此供入供參 考。有效量之活性組份爲治療、預防或診斷有效量，其輕 易由熟暗此技藝者所決定，列入考量以下因子如體重、年 齡、治療或預防或診斷目標及想要之釋出速率。 含IFN-COn之調配物系統傳送施用之特別有用方式係經 皮下、肌肉内、靜脈内及鼻内。亦預期的是IFN_c〇n之室 内和鞘内傳送。不管施用之方式，特定之劑量係根據病人 之近似體重計算。測定治療適當劑量所需之計算進一步改 善係例行地由熟諳此技藝者進行及在其例行進行之工作範 園内，而無不當之實驗，特別諸徵在此所揭示之劑量資料 和分析法。IFN-con在治療MS之特別有用劑量例如，將爲 每週3次皮下施用6-15微克之範園。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ #丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 4./4817 Λ7 ---------R7 — ___ 五、發明説明（1〇 ) 實驗性過敏腦脊髓類（EAE)，CNS自免疫類性者髓鞘化 疾病之鼠模式，已接受爲提供良好之模式以評估改變人Ms 過程之插入。EAE在以脊髓蛋白質注射之動物中發展，及 亦可由被動傳送T細胞而透生，其爲某些髓磷脂抗原（例如 髓嶙脂碱性蛋白質）製成反應性的。腸外（IV)天然大鼠干擾 素（1〇5個單位）可部分壓抑在雄路易士大鼠中之急性EAE ’ Abreu 等，Immunol. Commun·，H_ : 1-7 (1982)及在同一 天施用作爲免疫原接種時，抑制被動過急性定位之EAE ; Abreu 等，int Arch. Allergy Appl. Immunol·, 72 ： 30-33 (1983)。其他腸外施用之細胞分裂素如TGF-β可降低在EAE 之服和脊髓之臨床疾病及類症；j〇hn等，J. Immunol.. 147 :1792-1796 (1991)。 在以下提供之實施例1中，顯示在以CNS(天竺鼠）均質液 免疫化後，IFN-coim以劑量依賴方式有效於明顯消弱EAE 之臨床嚴重性。實施例2展現IFN-coim與IL-lra之組合甚 至更有效於消弱EAE之臨床徵兆，而有著似乎是相乘作用 之相關增重改進。實施例經提供以更全然地説明本發明， 但不在構築以限制其範疇。 實施例1 在本實施例中，顯示IFN-c〇ni在以CNS(天竺鼠）均質物 免疫化後，以劑量依賴方式有效於明顯消弱EAE之臨床嚴 重性。 A. 產物描述 IFN-con!在大腸桿菌中產生，使用在美國專利號 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53 474817 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Λ7 B7 五、發明説明（11 ) 4,695,623 和 4,897,471 中所述之方法。iFN-con!由在 Klein 等，如前（1988)中一般所述之程序純化。爲在目前研究之 皮下施用，IFN-coi^經供應爲清澈、無色、無菌蛋白質溶 液，無粒化物及在經歷無菌過濾及填充小藥瓶前調配成水 性緩衝液。重組IFN-coim不少於95%純。 B. 模式設計 雌品系13天竺鼠（175-200克）以2%異第烷+ 〇2麻醉及在 第0天以0_5毫升乳化液免疫化，含先天腦+脊髓（12克） 在24毫升磷酸鹽缓衝鹽水之CNS均質液、24毫升弗洛德 氏佐劑含2.5愛克/ 結核病H37Ra(Difco實驗室，密 西根州）。乳化液在天竺鼠之頸區域4-5部位下經皮注射。 IFN-con】和載體之所有注射在皮下給予及有一些ifn_ 之治療法：1)在免疫化曰開始治療（0.01_0 3毫克/公 斤）及每天繼續直犧牲曰（第14天）；2)在免疫化曰開始治 療（0.01-0.3毫克/公斤）及每隔一天繼續直至犧牲曰；3)在 免疫化後第4天開始治療（0.3毫克/公斤及〇丨毫克/公斤） 及每天繼續直至犧牲日；及4)在免疫化日開始治療（1亳克/ 公斤）及在免疫化後第4、7和〗】天繼續。 臨床疾病之評估係基於標準〇_5給分系統及在14天時浐 内每天進行。評分之域爲·· 0，正常…後肢敕弱；又2 ’ 2後肢部^麻痺或j後肢麻痺；3，兩後肢麻痒；*，垂 死，·及5，死亡。殘存之天竺鼠在第14天犧牲及其腦 髓經取出供組織學檢查。各天竺鼠在疾病之整個過程之敕 合臨床分數經計算爲在每天臨床分數對時間之曲線 = -14- m 氏張尺度顧 t ® cns ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

吁/叶ο丄/五、發明説明（12 A? B? 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 積（單位任定）。治療組之 比較，使M__whltney_ w上對料载體控制組者 c.結果敬= : = t第8,天開始產生臨床徵兆。通常，臨床 嚴重性隨時間而増加。所有《注射之動物在注射 後罘11天死亡。 且如圖i所描寫，IFN_conl(0.01_03毫克/公斤皮下）以劑 :依賴方式顯著(ρ<0·05; p<001)降低臨床徵兆。此劑 里依賴作用亦見於每隔一天施劑療法(圖2)。IFN_con丨(0 3 和0/1毫克/公斤皮下）在免疫化後第4天開始每天施劑分別 顯著（P < 0·01)消弱臨床嚴重性87%和75%(圖3)。IFN-c〇n!(l毫克/公斤皮下）在免疫化後第〇、4、7和u天給定 顯著（P < 0.002)消弱臨床嚴重性8〇%(圖4)。最後，以 IFN-c〇ni治療之動物之最初檢查顯示脊髓組織在與載體治 療動物比較下在CNS内有著降低之類性細胞數。 實施例2 在本實施例中，顯示涉及IFN-con!和IL-Ira之組合療法 在以CNS(天竺鼠）均質液免疫化後有效於明顯消弱EAE之 臨床嚴重性。再者，明顯地由IFN-con!治療所致之失重可 由IL-lra共同施用而改善。 A. 程序描述 IFN-con^p在以上實施例1中所述地產生。IL-lra在大 腸桿菌中產生，使用如該等在例如美國專利號5,075,222 中所述之方法。爲目前研究之皮下施用，IL-lra經供應爲 -15- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 【裝-

、1T #- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474817 Λ7 B7 …' " ~~ —-------- 五、發明説明（13 ) 清澈、無色、無菌蛋白質溶液，無粒狀物及在經歷無菌過 滤和填充小藥瓶前調配於水性缓衝液。重組IL- lra不少於 95% 純0 B. 模式設計 雌品系13天竺鼠（175-200克）以2%異苐烷+ 〇2麻醉及在 第0天以0.5毫升乳化液免疫化，含先天腦+脊髓（12克） 在24毫升磷酸鹽缓衝鹽水之CNS均質液、24毫升弗洛德 氏佐劑含2·5毫克/毫升M.結核病H37Ra(Difco實驗室，密 西根州）。乳化液在天竺鼠之頸區域4-5部位下經皮注射。 IFN-coim、載體或IL-lra之所有注射在皮下給予及利用3 種治療法：l)IL-lra在1〇〇毫克/公斤或10毫克/公斤下在 第0天開始每天皮下3次對IFN-coni在0.03毫克/公斤下每 天1次給予；2)IL-lra(l〇〇毫克/公斤皮下3次1天）+ IFN-conKO.03毫克/公斤皮下1次1天）及IL-lra(10毫克/公 斤皮下3次1天）+ IFN-coni(0_03毫克/公斤皮下1次1天） 之组合物。治療（0.01 -0_ 3毫克/公斤）在免疫化日開始及每 天繼續直犧牲之曰（第14天）。臨床疾病之評估如在以下實 施例1中所述地進行。 C. 結果 如在以上實施例1中所述，免疫化程序在第8 -1 〇天開始 產生臨床徵兆。通常，臨床徵兆之嚴重性隨時間而增加。 所有載體注射之動物在免疫化後第11天死亡。 如在圖5中所描寫，IL-lra在100毫克/公斤或1〇毫克/ 公斤在第0天開始每天皮下3次，如與以lFN-c〇ni(0.03毫 -16- 本紙 度適财目_縣（CNS ) A4規格（2-297公费)— --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #- 474817 Λ7 B? __ 五、發明説明（14 ) 克/公斤每天皮下1次）施用所見之30%消弱比較下’分別消 弱臨床徵兆53%和49%。IL-lra(100毫克/公斤每天皮下3 次+ IFN-conJO.OS毫克/公斤每天皮下1次）或IL-lra(l〇毫 克/公斤每天皮下3次+ IFN-comCO.03毫克/公斤每天皮下1 次）之组合物分別消弱臨床徵兆73%和84%(圖6)。再者， 組合物在與載體治療動物比較下，顯著改進動物之增重（ 圖7)。 (請先閱讀背面"注意事項再填寫本頁) ί裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 標 家 國 國 I中 用 適 度 尺 張 -紙 一本 ΙΑ 7 9 2

Claims (1)

1. 474817 第871 12465號專利申請案 g 中文申請專利範圍修正本(90年9月）益 六 、申ft專—利.氣凰—

   一種用於治療多發性硬化症之套組，其包括治療有效量 之同感干擾素及間白素-1受體拮抗劑，其中與單獨同感 干擾素治療有關之減重被減少》 2. 根據申請專利範圍第1項之套組，其中該同感干擾素係 選自 IFN-con!、IFN-con2 和 IFN-con3。 3. 根據申請專利範圍第2項之套組，其中該同感干擾素為 IFN-corii。 4_根據申請專利範圍第1項之套組，其中該同感干擾素為 外源DNA序列之原核生物表現之產物。 5.根據申請專利範圍第1項之套組，其中該同感干擾素及 間白素-1受體拮抗劑係在醫藥上可接受之載體中投藥° 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4规格(210X 297公釐)