HU229045B1 - Methods for treatment of patients afflicted with multiple sclerosis using consensus interferon - Google Patents
Methods for treatment of patients afflicted with multiple sclerosis using consensus interferon Download PDFInfo
- Publication number
- HU229045B1 HU229045B1 HU0002755A HUP0002755A HU229045B1 HU 229045 B1 HU229045 B1 HU 229045B1 HU 0002755 A HU0002755 A HU 0002755A HU P0002755 A HUP0002755 A HU P0002755A HU 229045 B1 HU229045 B1 HU 229045B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- interferon
- ifn
- consensus
- con
- use according
- Prior art date
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims description 42
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims description 42
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 37
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 18
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 16
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 16
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 14
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 14
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 14
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 2
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 101710112984 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100284769 Drosophila melanogaster hemo gene Proteins 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710159910 Movement protein Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101710090398 Viral interleukin-10 homolog Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 anti-thinners Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000001295 genetical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 1
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Eljárások szklerózis multiplexben szenvedő betegek kezelésére konszenzus interfefőnnel
A jelen találmány tárgyéi szklerózis multiplex (MS) megelőzésére és kezelésére szolgáló eljárások képezik, a körben szenvedő betegek konszenzus interfefonna! (IFM-con) való kezelésével.
A szklerózis multiplex (MS) a központi idegrendszer (GNS) egy gyulladásos, demleilnezö betegsége, amit klinikailag visszaesések, enyhülések jellemeznek, és ami gyakran progresszív fizikai károsodáshoz vezet. A szklerózis multiplex a leggyakoribb, fiatal fehér embereket megnyomorító neurológiai rendellenesség. Legalább 359,000 amerikai szenved szklerózis multiplexben, és a nőket ez a betegség kétszer gyakrabban érinti mint a férfiakat. A szklerózis multiplex általában 15-50 éves korban kezdődik; a betegség átlagos fellépési Időpontja a 30. életév. A szklerózis multiplex gyakorisága földrajzilag eltérő, és ez a gyakoriság megnő, minél távolabb él valaki az egyenlítőtől északra vagy délre,
A betegség pontos kóroktana és pafogenezise még ismeretien; azonban azonosítottak olyan patológiás, genetikai és immunológiai tulajdonságokét, amik azt sugallják, hogy a betegségnek autoimmun alapja van (Waksman és mtsai: Proc. Soc. Exp. BioL Med,. 17.5, 252-294 (1984); Háttér és mtsai: immunoi. Rév., ÍÖÖ, 307-332 (1987)5- A szklerózis multiplex változatos, gyakran megjósolhatatlan formát ők, de általában négy, széles körben isméd formába kategorizálható: visszaeső-enyhülő (az eseteknek körülbelül 25%-a); visszaeső-progressziv (az eseteknek körülbelül 40%-a); krőnlkus-progressziv (az eseteknek körülbelül 15%-a); és jóindulatú fáz eseteknek körülbelül 2ü%~a). Majdnem az összes szklerózis multiplex beteg szenved betegségének bizonyos pontjában az olyan tünetekben mint például a fáradtság, göriőgial komplikációk és észielőképességi problémák.
A szklerózis multiplex jelenleg gyógyíthatatlan, de tünetei eresen kezelhetők.
A legtöbb kezelés tüneti; azaz csökkenti vagy megakadályozza a tünetet, anélkül hogy képes lenne kezelni a tünetet okozó demiellnezésl problémát, bár a korflkoszterpidok ás a szélesspektrumú Immunszuppresezánsek ideiglenes, a beteg2 φ V Φ — «« Φ > XX φ φ φ X φ φ β Φ Φ φ Φ « ΦΧΧ X* «φφ. φ «
Φ ΦΦΦ « Φ φ
ΦΦ ΧΦ ΦΦ ΦΧ Φ« séget megváltoztató előnyöket mutatnék, A kortlkoszteroidok csökkenthetik a betegség feliángolásának időtartamát, -és bizonyos irnmonszuppresszánsokról, azaz például a Burroughs-Weilcome lmuran-járóí úgy hírlik, hogy a szkferózis multiplex betegek által megélt ilyen feliángolások számát csökkenti.
Az interferonok a oitokinek olyan alcsoportjába tartoznak amik minő antivirális mind szaporodás-elleni aktivitással rendelkeznek. A biokémiai és immunológiai tulajdonságok alapján a természetben előforduló humán interferonokat három csoportba oszthatjuk: interferon alfa (leukodta); interferon béta (bbrohlaszt) és Interferon gamma (immun). Az alfa-interferont jelenleg ez Amerikai Egyesült Álíamok-ban és más országokban is jóváhagyták a szőrös-sejtes leukémia, a nemiszervek furunkulusai, a Kapóéi szarkóma (egy olyan rákos megbetegedés, ami általában a szerzett immunhiányos tünetegyüttesben (AIDS) szenvedő betegeket érinti), ás a krónikus nem-A, nem-B hepatitisz kezelésére. Az alfa interferonok két variánsának is jóváhagyták a terápiás alkalmazását: Interferon aifa-2a, amit Roferon-A márkenévvel hoztak forgalomba és az interferon alfa-2b, amit 1NTRON A márkanévvel hoztak forgalomba. A Roferon-A és az 1NTROIM A aminosav szekvenciája egyetlen pontben tér el egymástól, de másképpen azonosak a 2-es alfípusú (A altípus) interferon aminosav szekvenA jelzett alkalmazások mellett sz alfa-interferont vagy önmagában vagy kemoterápiás ágensekkel kombinálva használják vagy értékelik ki számos más celluláris szaporodási rendellenességben, beleértve a krónikus mlelogén leukémiát, a többszörös mieiomét a felületi húgyhólyag rákot, a bőrrákokat (bazális sejt karcinóma és rosszindulatú melanóma), a vesesejl kareinómát, a petefészek rákot, a kismértékű iimfocifa és bőr T-sejt limfómáf és a gliömst. Az alfa-interferon más kemoterápiás ágensekkel kombinálva hatékony lehet a tüdő, kolorektálss és mellrák eredetű szilárd tumorok kezelésében (Rosenberg és mtsai: Trindpfes and Applications of Biologio TherapyT Cancer Prfnorpfes and Pracbcas of Onco/ogy. 3. kiadás, 301-547. oldal, szerk.; Devita és mtsai: (13S9): Balmer. DICF, Aon. Fharmacofher. 34, 761-766 (199(5)1
Az 1-es típusú interferonokról (azaz például az interferon alfa és interferon béta) ismert, hogy számos különböző celluláris funkciót befolyásolnak, beleértve a DNS replikádét, az RNS- és fehérjeszintézist, mind a normális mind az abnormális sejtekben. Azaz az interferon eitoloxikus hatásai nem korlátozódnak a tumor- vagy vírusfertőzött sejtekre, hanem megnyilvánulnak a normális, egészséges sejtekben is. Ennek eredményeképpen nemkívánt mellékhatások is kialakulhatnak az interferon terápia során, főleg akkor, ha nagy dózisokra van. szükség. Az Interferon beadása okozhat mleloszuppressziót, ami a vörös vérsejtek, a fehér vérsejtek és a vérfemezkék számának csökkenését eredményezi, Az interferon magasabb dózisai általában okoznak influenza-szerű tüneteket (azaz. láz, fáradtság, fejfájás és meghűlés), emésztőrendszeri rendellenességeket (azaz anorexia, hányinger és hasmenés), szédülést és köhögést, Hasznos tenne az interferon terápia nemkívánt meílékhafásainak csökkentése vsgy eliminálása, anélkül hogy megszűnnének az ilyen kezelés
A Betaseron (a Scheríng Gorp. rekombináns interferon héia-íb) volt az első hatóanyag, amit specifikusan a szkíerózis multiplex kezelésére ajánlottak. Egy nagy klinikai vizsgálatban a Betaserpn-rél kiderült hogy hatékonyan csökkenti a szkíerózis multiplex betegek által elszenvedett rohamok vagy visszaesések számát és súlyosságát, valamint ősökként! a szkíerózis multiplex agyban való aktivitásának mágneses rezonancia leképezéssel (MRI) kapott bizonyítékát. Fontos, hogy a vizsgálat eredményei csak a visszaeső-enyhülő betegcsoportra vonatkoznak, mivel a szkíerózis multiplex más formái nem szerepeltek a vizsgálatban. Emellett a vizsgálat nem igazolta hogy a hatóanyagnak a vizsgálat 2-3 éve alatt jótékony hatása lenne a szkierózis multiplex által okozott végső lebénuiásra, és a hatóanyag hatékonyságát jelentősen csökkentik a mellékhatásai
A 4,695,823 és 4,897,471 számú Amerikai Egyesült ÁÍIamok-beü szabadalmi leírásban olyan új humán Interferon polipeptidekef ismertetnek, amiknek az aminosav szekvenciája a természetben előforduló alfa-interferon polipeptid altípusok egyes pozícióiban általában előforduló, vagy túlsúlyban levő aminosavakat tartalmazza, ezeket nevezik konszenzus Interferonoknak (ÍFN-con). A leírt IFH-con aminosav szekvenciák jelölése IFN-com, IFN~con2 és IEN-cons. Leírták az igy elkészített. IFN-con-t kódoló gének előállítását, és az említett gének Asohenőhía sóiéban való expresszióját Is. Az rn vAm vizsgálatok, amikben a rekombináns IFfAcon relatív antivirális, szaporodás-elleni és természetes ölösejt aktivitását hasonlítjuk össze leokooita vagy más rekombináns egyes típusú interferonokéval, azt igazolják, hogy az ÍFN-con tömegre vonatkoztatva szignifikánsan magasabb aktivitással rendelkezik (Gzes és mtsai: d. interferon Research 12, §5-59 (19S2)].
Az 5,372,508 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban Ismertetik a betegségek konszenzus interferonnal való kezelését. Kimutatják, hogy az IFN-kon, ha az alfa-interferonokra érzékeny betegségek kezelésében használják, akkor nem okoz ugyanolyan mértékű mellékhatásokat a betegekben mint az alfa-in♦ X «« ' β Φ Φ Φ « X φ Φ > · * φ φ * φ * φφφ »» φφφ φ φ » φ X φ φ φ
ΦΦ ΦΦ φφ XX teríeronok. Azt is temetettek továbbá, hogy ez iFN-oon 3-5-ször nagyobb dózisé Is használható, ami fokozott terápiás előnyöket istent, lényegében úgy, hogy nem nő meg a nemkívánt mellékhatások gyakorisága vagy súlyossága,
A Jeten találmány tárgyát a szkterézte multiplex kezelési amiknek során az Ilyen kezelésre szóróié betegeknek ez ÍFN-con-öói h mennyiséget adunk be. A találmány azon a felfedezésen alapul, hogy az 1FNképes jelentősen gyengíteni, dózisfűggő módon, az EAE klinikai súlyosságát, tengertmalao CMS homogenrzátemmal való immunizálás után. Emellett, az IFN-com más terápiás szerekkel, azaz például IL-lra-vai való kombinációja még ennél te hatékonyabb az EAE klinikai tüneteinek enyhítésében.
A találmány tárgya konszenzus interferon (IFN-con) és egy másik, peptidek, kismotekulák és peptidek közöl kiválasztott hatóanyag kombinációjának alkalmazása szklerézis mukiptex megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában. Ugyancsak a találmány tárgya konszenzus Interferon (IFN-con) alkalmazása szkferózis multiplex megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában, ahol a kezelés során másik hatóanyagot, igy valamely pepiidet, tesmoíekuiál vagy proteint alkalmaznak. Ugyancsak a találmány tárgya konszenzus interferon (IFN-con) és interléukín~1 receptor antagonista (IL~1ra) kombinációja szteerózis multiplex megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra, valamint gyógyászati készítmény, mely konszenzus interferont (IFN-conj és infedeukin-1 receptor adagon Istát (tl~í rs) tartalmaz.
Az IFN-oon a a természetben elő nem forduló polipeptid, aminek: gátló és antivirális hatása van. Az IFN-oon előnyösen egy olyan polipeptid, aminek az aminosav szekvenciája az IFN-con?, IFN-con2 vagy ΙΕΝ~οοη3 szekvenciájával egyezik meg. Az a legelőnyösebb, ha az IFN-con aminosav szekvenciája az IFN-con·} aminoAz nyilvánvaló, hogy az előző általános leírás és az alább következő részletes leírás csak példaként, magyarázatul szolgál de nem korlátozza a találmánynak az Igénypontok által meghatározott oltalmi körét.
Az alábbiakban röviden Ismertetjük a mellékek ábrákat.
Az 1. ábra egy osziopdiagram, ami az IFN-con naponta való beadásának hatását ismerteti, a GP EAE-ben a klinikai súlyosságra az immunizálás 0. napján kezdve. 0,3, 0,1, 0,03 és 0,01 mg/kg IFN-con-t adunk be naponta egyszer szubkután. majd a 14 napos kezelés után összehasonlítjuk a hordozóval kapott eredményekkel.
Φ Φ- Λ Φ » Φ * » Φ Φ * φ *
ΦΦ» ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ
Φ φ φφφ Φ X « φφ Φ* ΦΦ ΦΦ φφ
Α 2. ébre egy oszlopdiagram, ami az IFN-oon másnaponként való beadásának hatását Ismerteti, a GR ΕΑΕ-ben a. klókéi súlyosságra az immunizálás 0, napján kezdve. 0,3,0,1,0,03 ás 0,01 mg/kg IFN-con-t adunk be naponts egyszer szubkután, majd a 14 napos kezelés után összehasonlítjuk e hordozóval kapott eredményekkel.
A 3. ábra egy oszlopdiagram, ami az IFN-con naponta való beadásának hatását ismerteti, a GR ΕΑΕ-ben a klinikai súlyosságra az immunizálás 4, napján kezdve. 0,3 és 0.1 mg/kg If N-con-t adunk be naponta egyszer szubkután. majd a 14 napos kezelés után összehasonlítjuk a hordozóval kapott eredményekkel.
A 4. ábra egy osziopdiagram, ami 1,0 mg/kg IFH-oon-nak a 0., 4. 7, és 11. napon való beadásának hatását hasonlítja össze 0,03 mg/kg IRN-con naponta való beadásának hatásával, a GR EAE klinikai súlyosságára, Az IFN-com mintákat naponta egyszer szubkután adjuk be, és a 14 napos kezelés után összehasonlítjuk a
Az 5. ábra egy osziopdiagram, ami napi 0,03 mg/kg IFN-con dózis hatását mutatja, napi 100 mg/kg ít-lra dózissal és napi 10 mg/kg IL-1rs dózissal összehasonlítva, ami a GR ΕΆΕ-ben e klinikai súlyosságra gyakorol. A dózisok beadása az immunizálás Ö, napján indul. Az IFN-con-t naponta egyszer szubkután adjuk be, az iL-1ra-t naponta háromszor szubkután adjuk be. Az IFN-con és iL-1ra minták hatását a hordozó hatásával hasonlítjuk össze a kezelés 14 napja után.
A 6. ábra egy osziopdiagram, ami az IFN-co.n + IL~1ra kombinációs terápia hatását mutatja a klinikai súlyosságra GP ΕΑΕ-ben. Az IFN-con-t naponta egyszer szubkután adjuk be, míg az it~1ra-t naponta háromszor adjuk be szubkután. Egy ö,03 mg/kg IFN-con 4 100 mg/kg IL-lra kombinációt és egy 0,03 mg/kg IFN-oon ·* 10 mg/kg ll-1re kombinációt hasonlítunk össze 0,03 mg/kg IFN-con-nal és a hordozóval, a 14 napos kezelés után.
A 7. ábra egy oszlopdiagram, ami IFN-con, IL~1ra, IFN-con * IL-lra és a hordozó hatását mutatja a testsúlynövekedésre. Az IFN-con-t (0,03 és 1,0 mg/kg) naponta egyszer szubkután adjuk be, és az tL-1ra-t (10 és 1Ö0 mg/kg) naponta háromszor adjuk be. A 0,03 mg/kg IFN-con * 100 mg/kg IL-íra összetételű kombinációt és a 0.03 mg/kg IFN-con *10 mg/kg it-l ra összetételű kombinációt is megvizsgáljuk, és •normál tengerimalaeban a 14 napos kezelés után sz összes vizsgálati mintát összehasonlítjuk a testsúlynövekedés szempontjából.
Amint azt az előzőkben említettük, a találmány eljárást nyújt a szklerőzis multiplexben szenvedő betegekben a szklerőzis multiplex megelőzésére és kezelésére szolgáló eljárások képezik. Az eljárás abból éli, hogy a konszenzus interferonból terá*» φφ ♦ * X * * κ »> « Φ » Φφφ * χ φ Φ φ φ
piásan hatásos mennyiséget adunk be szklerózís multiplexben szenvedő betegnek. Emellett a jelen találmány a szklerózís multiplex megelőzésére és kezelésére szolgaié módszereket is ismertet, amely eljárások során a konszenzus interferont más aktív ágenssel, azaz például lL-1re~val kombinálva adjuk be.
A továbbiakban a humán konszenzus interferon (IFN-eon) szakkifejezés egy, a természetben elé nem forduló polipeptidet jelent, ami túlnyomó többségében azokat az amínosavakat tartalmazza, amik közösek az. Interferon-alfák egy ak bán, amik a természetes humán leukoolta interferon altípus szekvenciák töl képviselik, és amik tartalmaznak, egy vagy több olyan pozícióban is, amiben nem található az összes altípusban közös aminosav, egy olyan aminosavat, ami a polipeptidek túlnyomó többségében abban a pozícióban található, és soha nem tartalmaz olyan aminosav csoportot, ami nem található meg legalább egy természetes akipusban. Az IFN-con tartalmazza, de nem korlátozódik az lFN-con<, lFN~con2 és IFN-con® jelű aminosav szekvenciákra, amiket a 4,695,623, 4,897,471 és 5,541,293 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek. Az IFN-con-t kódoló DNS szekvenciákat az előzőkben említett szabadalmi leírásoknak megfelelően, vagy más standard módszerekkel megszintetizálhaíjuk.
Az IFIM-oon polipeptidek előnyösen az igy előállított és bakteriális gazdaszerb, azaz például Esohehoh/a ooá-ba transzformált vagy transzferált DNS termékei. Azaz, az IFN-con rekombináns IFN-con. Az IFN-oon-t előnyösen Escöedbő/a ooé-ban állítjuk ele, majd a szakterületen jártas szakember számára ismert eljárásokkal tisztítjuk, amiket a szakirodalomban Klein és munkatársai publikáltak [Klein és mtsai: X Chromafog. 454, 205-215 (198Sjj. Az llymódon tisztított IFN-com-ről leírták, hogy specifikus aktivitása 3« 10® egység/mg fehérje. a T98G humán sejtvonal felhasználásával, a eitopátiás hatás gátlásával mérve [Flsh és mtsai: 3. Interferon Research 8, 97-114 (1989)J.
A szklerózís multiplex kezelésére az IFN-oon használható önmagában vagy más aktív ágensekkel kombinálva. A felhasználáshoz figyelembe vett aktív ágensek közé szintetikus és természetes vegyöletek Is tartoznak, amik egy élőlénybe bejuttatva biológiai hatással rendelkeznek, ide tartoznak a pepfidek, kismoiekuiák, szénhidrátok, nukleinsavak, ilpidek és fehérjék. A felhasználáshoz figyelembe vert fehérjék közé tartoznak a potens oitoklnek, beleértve a kölönbözó hemafopoieíikus faktorokat, azaz például a grenuiocíta teiepserkentő faktort (G-CSF)·, a kerafinooita növekedési faktort (KGF), az őssejt faktort (SCF), a magakariocrfa növekedés differenoiáciős faktort <MGDF>, 4 grenuiocíta makrofág differenciáolős faktort 0 granuiödta makrofág teiepserkenfő faktor (GM-CSF), az intarteronokaf (alfa, béta, gamma), az Intodeukinokat (2-12), az entropoietlnt (EPO), a fibroblaszf növekedési faktort (FOF), az őssejt faktort (SCF), az idegnövekedési faktort (NGF), az agyi eredetű neurotróf faktort (BDNF), a neorotróf faktor-3-af (WT3), a vértemezke eredetű növekedni faktort (FDGF), a Usmomóvakedésl faktort (alfa, béta), az lnferieukln-1 receptor anfagonístát (1L-1 ra), az oszteoprotegertnf (ÖPG). a gliasejtvonai eredetű neurotróf faktort (GDNFh a p3B inhibitorokat és· az elhízást fehérjét {GB fehérje). Egy előnyben részesített megvalósítás szedni az IFN~con~t az lt-ira terápiásán hatásos mennyiségével együtt használjuk.
Az interteukín-1 receptor antagonista (IL-Ί ra) egy humán fehérje, ami az interleukin-1 természetes inhibitoraként működik. Az előnyben részesített receptor antagoolsfákat, valamint ezek előállítási eljárásait és felhasználásukat ismertetik az 5,075,222 számú Amerikai Egyeséit Allamok-bell szabadalmi leírásban (a továbbiakban ezt mint “'22-es szabadalmi leírást” említjük), a WO 91/08285; Wö 91/17184; AU 9173636; WO 92/16221; WO 93/21946 számú szabadalmi leírásokban, a Cöiíins által 1998, február 9-én benyújtott 60/011,419 számú Amerikai Egyesük Áilamok-beü Ideiglenes szabadalmi bejelentésben, aminek címe: “Compositten and Method fór Treafing Indammatory Dlseases; a Collina és Bevilacqua álfai 1998. december 8~án benyújtott 69/032,789 számú Amerikai Egyesült Államok-belí ideiglenes szabadalmi bejelentésben, aminek címe: ’Composibon and Method fór Treafing ínflammafory Dlseases’: valamint a WO 94436457; WO 94/21275; FR 2708772; a WO 94/21235; a BE 4219828: a Wö 94/20517 és a WO 96/22793 számú szabadalmi leírásokban.. A fehérjék lehetnek giíkozílezett valamint nem-glíkozilezett IL-1 receptor antagonisták.
Fontosabban, az iL-1 ra három hasznos formáját és azok variánsait Ismertetik a '222-es szabadalmi leírásban. Ezek közűi az egyiket, az IL-lraD-f úgy lehet jellemezni, mint egy 22-23 kBa-os molekulát az SOS poliakrilamíd gélen, aminek a hozzávetőleges izoeiektromos pontja 4,8, egy Mono Q FPLC oszlopról körülbelül 52 mmol/l nátrium-klorid koncentráció mellett eluálódlk TRIS pufferben, pH“7,8 mellett, A másodikat, az IL-lraCrt úgy lehet jellemezni, mint egy 22-23 kDs»os molekulát az SDS poliaknlamib gélen, ami egy Mono Q oszlopról 48 mmol/l náfhum-kiohd koncentráció mellett eluálódlk. Mind az IL-lraO mind az IL-lraG gilkozilezve van, A harmadikat, az IL-1 rax-st egy 20 kDa~os fehérjeként lehet jellemezni, ami agy Mono G oszlopról 48 mmol/l náldum-kiond koncentráció mellett eluáiődik, és nincs gilkozilezve.
φ φ
Mindhárom említett inhibitor hasonló funkcionális és immunológiai aktivitásokkal rendelkezik,
Az iL~1ra előállítási eljárásait szintén ismertetik a '222-es szabadalmi bejelentésben, Az egyik ismertetett módszer abból át, hogy az IL-1 ra-t humán monocítákből Izoláljuk, ahol természetes körülmények között termelődik. Egy második ismertetett módszer abból áll, hogy az IL-lra-t kódoló gént izoláljuk, a gént megfelelő vektorokban és sejttípusokban klónozzuk, majd a gént expresszátjuk az inhibitorok előállítása céljából, majd kinyerjük az inhibitorokat Az utóbbi módszer, ami a rekombináns DNS módszerek jellegzetes példája, az előnyben részesített módszer. A rekomblnáns DNS módszereket részesítjük előnyben, részben azért, mert viszonylag nagyobb mennyiségű fehérjét lehet velük előállítani, tisztább formában. Tehát a találmány tárgyát képezi továbbá az egy N-termináíís mefionli csoportot tartalmazó IL-1 ra, ami annak a következménye, hogy prokaríota sejtekben, azaz például Esededoó/a oo//·· bán expresszáltattuk.
Általánosságban, a jelen találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények, amik a találmány szerinti fehérjéből vagy származék-termékekből hatékony mennyiséget tartalmaznak, győgyászaiííag elfogadható highószerekkeí, stsbiiízálószerekkeí, konzerválészerekkei, oídássegliö szerekkel, emuiyeáioszerekkeí, adjuvánsokkal és/vagy hordozókkal (Remíngton’s Pharmaoeutlcal Sciences. 18. kiadás, 1435-1712. oldal, Msek Publishlng Co,, Páston, PA (19SG)K Az aktív adalékanyag hatékony mennyisége terápiásán, profiiaktikusan vagy diagnosztíkaílag hatékony mennyiség, amit a szakterületen jártas szakember könnyen meg tud határozni, figyelembe véve olyan tényezőket, mint például a testsóiy, kor, terápiás-, profiíaktikus- vagy diagnosztikai cél, valamint a kibocsátás sebessége,
Az If N-ooo-f tartalmazó készítmények szisztémás bejuttatásához különösen jól használható mód a szubkután, az ínframuszkuláris és az iniranazális beadási mód. Az IfN-con bejuttatásához ezen kívül az íntraventnkulárts és intratekális bejutfesisütya alapján számítjuk ki. A kezelés megfelelő dózisának szükséges számítások további finomítását a szakterületen átla-
gos jártassággal rendelkező szakember rutinszerűen elvégezheti, és a feladatoknak abba a körébe tartozik, amit fölösleges kísérletezés nélkül, rutinszerűen elvégezhetnek, főleg az itt ismertetett dózis-információ és vizsgálatok tényében, A szklerózis multiplex kezelésében különösen jói használható IFN~con dózis a -8-1:5 gg tartományban van, amit hetente háromszor adunk be szubkután.
♦ ». φφ· φχ χφ
X -Μ Φ Φ X Φ X X *
X ΦΦΦ XX ΧΧφ: Φ « Φ Φ ΧΦΦ φφφ
Φφ χχ φφ φφ χφ
A kísérleti allergiás enkefalomíelíti szt (EAE) ami a központi idegrendszer autoimmun gyulladásos demieíinezo betegségnek egy rágcsáló modellje, elfogadták, mint egy kiváló modellt amivel fel lehet becsülni a. humán szklerózis multiplex lefolyásának megváltoztatására szolgáló beavatkozásokat Az EAE a gerincvelő fehérjékkel injekciózott állatokban fejlődik ki, és ágy is indukálható, ha bizonyos mletín antigénekre (azaz például mleiln bázíkus fehérje) reagálóvá tett T-sejt klőnokaf passzívan bejuttatjuk, A parenterális (IV) természetes patkány Interferon (105 egység) képes hím Lewis patkányokban részlegesen elnyomni az akut EAE-t [Abreu és mtsai'. immunoi. Commun. 11, 1-7 (1982)] és gátolni a passzív hiperekut lokalizált EAE-t, ha ugyanazon a napon adjuk be mint amikor az immuncgénf (Abreu és mtsai: int. Aroh. Aliergy Appi, Immunoi, 72, 30-33 (1963)]. EAE~hen más parenterálisan beadott oitokinek, azaz például a TGF-G képes csökkenteni a klinikai betegségeket és gyulladást az agyban és a gerincvelőben [dohos és mtsai: d. of Immunoi. 147, 1792-1796 (1991)),
Az alábbiakban megadott 1. példában azt mutatjuk be, hogy az IFN-com hatásos a tengerimaíao CNS homogenhzátummai végzett immunizálással kapott EAE klinikai súlyosságának dözlsfüggő módon történő, markáns csökkentésében. A 2. példában azt mutatjuk be, hogy az IFN-com IL-lra-val történő kombinációja még hatékonyabban gyengíti az EAE klinikai tüneteit, és az ehhez kapcsolódó testsúlynövekedés szlnerglsz-tlkusnak tűnik. A példákat a találmány további illusztrálása céljából adjuk meg, célunk nem a találmány oltalmi körének korlátozása.
módon, az azt mutatjuk be, hogy az IFN-oon^ hatékonyan gyengíti, dóEAE klinikai súlyosságát, CMS (tengeri malac) ét immunizálás után
A. A termék leírása
Az IFN-oom-et £áoáe?fdfee co/Fban állítjuk elő, a 4,895,623 és 4,897,471 szarná Amerikai Egyesült Áilamok-beS szabadalmi leírásban. Az IFN-com-et Klein és munkatársai módszerével tisztítjuk [Klein és mtsai; d. Chromafeg. 454, 285-21S (1986)). Abhoz, hogy ebben a vizsgálatban szubkután be lehessen adni, az IFN-com-et tiszta, színtelen, steril fehérjeoídaf formájában használjuk, ami mentes a részecskéktől, és vizes pufferben formulázzuk, mielőtt sterilezzük és megtöltjük az ampullákat A rekombináns termék minimum 95%-os tisztaságú.
φφ
Β, Modell tervezés
A 12kas törzsbe tartozó nőstény tengerimalacokat {175-200 grammosak) anesziefizábnk 2% isofturane φ O? eleggyei majd a 0. napon 0,5 ml emulzióval lmmunizáijuk, ami 12 gramm szlngenlkus agy φ gerincvelő CHS homogenizátumot tartalmaz 24 mi foszfáttal púdereit sóoldatban, valamint 24 ml Freund féle adjuvánst, ami 2,5 mg/mi Mycoőacferium feőemu/os/s H37Ra-t tartalmaz (Difco Láb. Ml), Az emulziót intradermáiisan injekciózzuk a tengerimalacok nyak-régiója 4-5 pontjába.
Az IFN-eon-i és a hordozó összes injekcióját szubkután adjuk be, és az IFM-com-gyeí több különböző kezelési módot hajtunk végre: 1) a kezelés (0,01-0,3 mg/kg) az immunizálás napján kezdődik, és minden nap megtörténik, a leölésig (14, nap); 2) a kezelés (0,01-0,3 mg/kg) az immunizálás napján kezdődik, és minden második napon hajtjuk végre a leölés napjáig; 3) a kezelés (0,3 mg/kg és 0,1 mg/kg) az immunizálás utáni 4. napon kezdődik, és minden nap megtörténik, a leölés napjáig; 4) a kezelés (1 mg/kg) az immunizálás napján kezdődik, és az Immunizálás utáni 4., 7, és 11. hajtjuk végre.
A klinikai tünetek kiértékelését egy standard 0-5 közötti értékelési rendszer alapján végezzük, és egy 14-napos periódusban minden nap elvégezzük, Az értékelési spektrum az alábbi: 0, normális; 1, a hátsó végtag gyengesége; 2, részleges bénulás mindkét hátsó végtagban, vagy bénulás í hátsó végtagban: 3, bénulás mindkét hátsó végtagban; 4, haldoklás; és 5, pusztulás. Azokat a tengerimalacokat, amik túlélték a kezelést, a 14. napon leőljük és agyukat valamint gerincvelőjüket hlsztológiai elemzés céljából eltávolítjuk. Az integrált klinikai értékeket úgy számítjuk ki az egyes tengerimelacokra, a betegség teljes időtartamára, hogy kiszámítjuk a napi klinikai értékek - Idő görbe alatti területet (az egységek tetszőlegesek), A kezeit csoportok értékeit statisztikailag hasonlítjuk össze (yenrvWhitney teszt) a hordozó kontroll csoport értékeivel.
C. Eredmények
Az immunizálási eíjárás a 3-10; napon kezdődően okoz klinikai tüneteket. A klinikai tünetek súlyossága Időben növekszik. Az összes, hordozóval injekciózott állat az immunizálás utáni 11. napon elpusztult.
Amint azt az 1, ábrán bemutatjuk, az IFN-com (0,01-0,3 mg/kg szubkután) szignifikánsan {p < 0,05; p < 0,01) csökkenti a klinikai tüneteket, dózisfüggő rmodon. Ezt a dőzlsfüggö hatást megfigyelhetjük a minden másnapi beadást alkalmazó keze11 φ .φ φ φ φ » φ φ φ « ·»»'*· ** *·*» »· « φ Φ X φ Φ Φ Φ X
ΧΦ ΦΦ φφ ΦΦ ΦΦ léssel is (2. ébre). Az ÍFhUm, minden nap beadva az immunizálás utáni 4. naptól kezdődően szignifikánsan (p < 0,01) gyengíti a klinikai tünetek súlyosságát (S?% illetve 76%) <3. sóra). Az immunizálás utáni 0., 4., 7. és 11. napon beadott IFIM-corh (1 mg/kg szubkután) szignifikánsan (p < 0,002) gyengíti a klinikai tünetek súlyosságát (80%) (4. ábra). Végezetül, az IFil-com-gyel kezelt állatok kiindulás) vizsgálata azt mutatja, hogy a gerincvelő szövet csökkenti a gyulladásos sejtek számát a központi idegrendszerben, a hordozóval kezelt állatokkal összehasonlítva.
2, Példa
Ebben a példában ezt mutatjuk be, hogy az lFN~con<-et és az it1~ra-t tartalmazd kombinációs terápia hatékonyan csökkenti az EAE klinikai súlyosságát, lengerimaiao CHS homogenizálummal végzett immunizálással. Emellett úgy tűnik, hogy az IFN-con-í-gyel végzett kezelés által okozott testsúlyveszteséget enyhíteni lehet az iL~1ra egyidejű beadásával.
A. A termék leírása
Az IFN-con<-et az előzd, 1. példában leírtak alapján állítjuk elő. Az IL-lra-t Bscbench/a co/Aban állítjuk elő, olyan módszereket alkalmazva, amiket az 5,075,222 számú Amerikai Egyesült Aiiemok-beii szabadalmi leírásban írtak lé. Ahhoz, hogy ebben a vizsgálatban szubkután be lehessen adni, az IFM-com-et tiszta, színtelen, steril fehéfjeoldat formájában használjuk, ami mentes a részecskéktől, és vizes páterben íormoíázzuk, mieidtt stehiezzűk és megtöltjük az ampullákat. A rekombináns minimum 05%~os tisztaságú.
8. Modell tervezés
A 13~as törzsbe tartozó nőstény tengerimalacokat (175-200 grammosak) anesztetizáiunk 2% IsoOurane + Og eleggyel, majd a 0. napon 0,5 ml emulzióval immunizáljuk, ami 12 gramm szingenikus agy + gerincvelő CHS homogenizátumei tartalmaz 24 mi foszfáttal puffereit sőoidatban, valamint 24 mi Freund féle adjuvánsf, ami 2,5 mg/ml Mycobscfebom tuőerou/oa/s H37Ra-l tartalmaz (Difoo Láb, Ml), Az emulziót infrademnállsan injekciózzuk a tengenmalacok nyak-régiója 4-5 pontjába.
Az IFN-oon;:, a hordozd vagy az lL-1ra összes injekcióját szubkután adjuk be, és három kezelési módot alkalmazunk: 1) SL-1ra 100 mg/kg vagy 10 mg/kg szubkután beadva naponta háromszor, a 0. naptól kezdődően, vs. 0,03 mg/kg IFH-con^, minden nap, naponta egyszer beadva; 2) az IL-1 re (100 mg/kg szubkután, naponta háromszor) -r IFN-com (0,03 mg/kg szubkután, naponta egyszer) és IL-1 ra (10 mg/kg szub15 ♦ φ*φ„ *♦ ** -* * « Φ * « Φ * * Φ φ ΦΦΧ X» ΦΦΦ Φ X * Φ χ Φ Φ Φ Φ » φφ φφ ΦΦ 99 «Φ
Rután, naponta háromszor) + íEN-cont (0,03 mg/kg szubkután, naponta egyszer), A kezelés <0,01-0,3 mg/kg) az tamunizáíás napián kezdődik és minden nap megtörténik, a-leölés napjáig (14. nap). A klinikai tüneteket az előzőkben, az 1, példában teírtak alapján értékeljük ki
Amint ári az előzőkben, az 1. példában Ismertettük, az immunizálási eljárás a 0-10, napon kezdődő Kokéi tüneteket okoz, A klinikai tünetek súlyossága időben nő. Mindegyik hordozóval injekciózott állat elpusztult az immunizálás utáni 11, napra.
Amint az az 5. ábrán látható, az a kezelési eljárás, aminek során 100 mg/kg IL-lra-t vagy 10 mg/kg IL-1-ra-t adunk be szubkután, naponta háromszor, a 0. naptól kezdődően, a klinikai tüneteket 53 illetve 40%-kal csökkenti, ezzel szemben ha csak IFN-con-j-ri adunk be (0,03 mg/kg szubkután, naponta egyszer), akkor ez csak 30%-os gyengülést okoz. Az ÍL-íra (100 mg/kg szubkután, -naponta háromszor) plusz IFN-com (0,03 mg/kg szubkután, naponta egyszer) kombináció vagy az IL~lra (10 mg/kg szubkután, naponta háromszor) plusz IFN-con·; (0,03 mg/kg szubkután, naponta egyszer) kombináció 73 illetve 84%-fean csökkenti a klinikai tüneteket (6, ábra), Emellett a kombinációk szignifikánsan javítják a testsúlynövekedést az állatokban, a hordozóval kezelt állatokkal összehasonlítva (7, ábra).
Claims (17)
1. Konszenzus interferon (IFN-con) és egy másik, peptldek, kismolekulák és peptídek kézöl kiválasztott hatóanyag kombinációjának alkalmazása szkierózls multiplex megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a konszenzus Interferon és hatóanyag külön történő adagolásra kialakított.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a konszenzus interferon és hatóanyag kombináolőkénf történő adagolásra kialakított.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a konszenzus interferon IFN-con1( iFN-cona vagy IFN-con3.
5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a konszenzus Interferon
-com.
6. Az 1-S. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a konszenzus interferon egy exogén DNS szekvencia prokaüóta expressziós terméke.
7. Az 1-
8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a hasi A 7. igénypont szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a protein interteukín~1
9 4 *<
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szedni! alkalmazás azzal jellemezve, hogy a konszenzus interferon és hatóanyag gyógyászatilag elfogadható hordozóban történő iö.
Az 1-9, Igénypontok bármelyike szerinti alkeimazás azzal jellemezve, hogy a konszenzus interferon és hatóanyag orális, intravénás, iniramuszkuiáris, szubkután, intranazális, intraventlkuiáris, intratekálís vagy Intraietíonális úton történő adagolásra van formálva.
4J> ** ~ XX
X χ χ « « * φ * X #Χ '♦·♦. «:«
11. Ας 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hegy a konszenzus interferon szubkután 6-15 pg dózisban történő heh háromszori adagolásra van formálva.
12. Az. 1-11. igénypontok bármelyike szenntl alkalmazás azzal jellemezve, hogy a konszenzus Interferon IFN-com és a hatóanyag IL-íra, és a gyógyászati készítmény IFN-cor kezelés által okozott súiyvesztoség enyhítésére szolgái.
13. Konszenzus interferon (IFN-con) és inferíeukin~1 receptor antagonista (IL-1ra) kombinációja szklerózis multiplex megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra.
14. Gyógyászati készítmény, mely konszenzus Interferont 0FN-con) és inferleukin-1 receptor antagonistát (it-lra) tartalmaz.
15. A 13. vagy 14, igénypont szenntl kombináció vagy gyógyászati készítmény, ahol a konszenzus interferon iPN-com, íFft~co«a vagy Interferon-ccn3.
16. A 15. igénypont szenntl kombináció vagy gyógyászati készítmény, ahol a konszenzus interferon IFN-con·;,
17. A 13. vagy 14. igénypont szerinti kombináció vagy gyógyászati készítmény, ahol a konszenzus interferon egy exogén DNS szekvencia prokanóta expresszios terméS-íSCíSVÍfíS
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/911,893 US6013253A (en) | 1997-08-15 | 1997-08-15 | Treatment of multiple sclerosis using consensus interferon and IL-1 receptor antagonist |
| PCT/US1998/014622 WO1999008702A1 (en) | 1997-08-15 | 1998-07-15 | Methods for treatment of patients afflicted wih multiple sclerosis using consensus interferon |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002755A2 HUP0002755A2 (hu) | 2000-12-28 |
| HUP0002755A3 HUP0002755A3 (en) | 2001-11-28 |
| HU229045B1 true HU229045B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=25431058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002755A HU229045B1 (en) | 1997-08-15 | 1998-07-15 | Methods for treatment of patients afflicted with multiple sclerosis using consensus interferon |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013253A (hu) |
| EP (1) | EP1003546B1 (hu) |
| JP (1) | JP3813440B2 (hu) |
| KR (1) | KR100415636B1 (hu) |
| CN (1) | CN1183963C (hu) |
| AT (1) | ATE338563T1 (hu) |
| AU (1) | AU741074B2 (hu) |
| CA (1) | CA2299361C (hu) |
| CY (1) | CY1107314T1 (hu) |
| DE (1) | DE69835823T2 (hu) |
| DK (1) | DK1003546T3 (hu) |
| ES (1) | ES2267188T3 (hu) |
| HK (1) | HK1030157A1 (hu) |
| HU (1) | HU229045B1 (hu) |
| IL (2) | IL134345A0 (hu) |
| PT (1) | PT1003546E (hu) |
| TW (1) | TW474817B (hu) |
| WO (1) | WO1999008702A1 (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030007972A1 (en) * | 1999-02-24 | 2003-01-09 | Edward Tobinick | Cytokine antagonists and other biologics for the treatment of bone metastases |
| US7214658B2 (en) * | 2004-07-06 | 2007-05-08 | Tact Ip, Llc | Method of delivering a TNF antagonist to the brain of a human by perispinal administration without direct intrathecal injection |
| US6471961B1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-10-29 | Edward L. Tobinick | Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders |
| US6982089B2 (en) | 1999-02-24 | 2006-01-03 | Tact Ip, Llc | Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders |
| US6623736B2 (en) * | 2000-05-02 | 2003-09-23 | Edward L. Tobinick | Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders |
| US20030027755A1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-06 | Jian Guan | Compositions and methods for the rescue of white matter |
| US7714020B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
| JP2004536069A (ja) | 2001-05-24 | 2004-12-02 | ニューロンズ・リミテッド | Ｇｐｅ類縁体及びペプチドミメティック |
| US7605177B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-10-20 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Effects of glycyl-2 methyl prolyl glutamate on neurodegeneration |
| US7230167B2 (en) | 2001-08-31 | 2007-06-12 | Syngenta Participations Ag | Modified Cry3A toxins and nucleic acid sequences coding therefor |
| PT1471974E (pt) * | 2002-02-06 | 2007-10-12 | Ares Trading Sa | Factor de necrose tumural combinado com interferão em doenças desmielinizantes |
| EP3064215A1 (en) * | 2002-10-16 | 2016-09-07 | Samuel F. Hunter | Method for treatment of demyelinating central nervous system disease |
| TWI272948B (en) | 2003-05-01 | 2007-02-11 | Ares Trading Sa | HSA-free stabilized interferon liquid formulations |
| JP4889505B2 (ja) | 2004-02-02 | 2012-03-07 | アンブレツクス・インコーポレイテツド | 被修飾されたヒト成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの使用 |
| DE102004008168B4 (de) * | 2004-02-19 | 2015-12-10 | Voxeljet Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Auftragen von Fluiden und Verwendung der Vorrichtung |
| US7879320B2 (en) * | 2004-05-17 | 2011-02-01 | Ares Trading S.A. | Hydrogel interferon formulations |
| UA92146C2 (ru) * | 2004-06-01 | 2010-10-11 | Эйрэс Трейдинг С.А. | Стабилизированная жидкая композиция, которая содержит интерферон |
| JP2008500995A (ja) | 2004-06-01 | 2008-01-17 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | タンパク質安定化法 |
| TW200633718A (en) * | 2004-12-16 | 2006-10-01 | Applied Research Systems | Treatment of hepatitis c in the asian population |
| BG66458B1 (bg) | 2005-03-21 | 2014-10-31 | Иван Иванов | Средство за конкурентно инхибиране на ендогенен гама интерферон |
| WO2006119170A2 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Avigen, Inc. | Use of cytokine-derived peptides in treatment of pain and neurodegenerative disease |
| SG155183A1 (en) | 2005-08-26 | 2009-09-30 | Ares Trading Sa | Process for the preparation of glycosylated interferon beta |
| KR20080050591A (ko) * | 2005-09-01 | 2008-06-09 | 아레스 트레이딩 에스.에이. | 시신경염 치료 |
| JP2009537605A (ja) | 2006-05-24 | 2009-10-29 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | 多発性硬化症を治療するためのクラドリビン・レジメン |
| DK2234645T3 (da) * | 2007-12-20 | 2012-07-09 | Merck Serono Sa | Peg-interferon-beta-formuleringer |
| BG66517B1 (bg) | 2008-04-08 | 2016-02-29 | Tigo Gmbh | Супресор на ендогенния човешки гама - интерферон |
| US9359421B2 (en) | 2008-04-08 | 2016-06-07 | Tigo Gmbh | Suppressor of the endogenous interferon-gamma |
| US20130017999A1 (en) | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Marc Fremont | Methods and Compositions for Evaluating and/or Treating Chronic Immune Diseases |
| HUE046944T2 (hu) | 2013-07-18 | 2020-03-30 | Xalud Therapeutics Inc | Készítmény gyulladásos ízületi betegség kezelésére |
| BG67190B1 (bg) | 2017-03-29 | 2020-11-16 | Tigo Gmbh | Анти-гама мутантен протеин срещу ендогенния човешки гама интерферон |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6936694B1 (en) * | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
| US5075222A (en) * | 1988-05-27 | 1991-12-24 | Synergen, Inc. | Interleukin-1 inhibitors |
| EP0502956B1 (en) * | 1989-11-29 | 1997-04-23 | Amgen Boulder Inc. | Production of recombinant human interleukin-1 inhibitor |
| WO1991017184A1 (en) * | 1990-04-27 | 1991-11-14 | The Upjohn Company | Modified interleukin-1 inhibitors |
| CA2094275C (en) * | 1990-10-17 | 2003-06-03 | Lawrence M. Blatt | Methods and compositions for the treatment of cell proliferation disorders |
| US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
| US5858355A (en) * | 1990-12-20 | 1999-01-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | IRAP gene as treatment for arthritis |
| SG89295A1 (en) * | 1991-03-15 | 2002-06-18 | Amgen Inc | Pegylation of polypeptides |
| EP0639079B1 (en) * | 1992-04-30 | 2000-01-12 | Amgen Inc. | Methods for treating interleukin-1 and tumor necrosis factor mediated diseases |
| EP0661992B1 (en) * | 1992-09-17 | 2004-01-07 | Amgen Inc. | Pharmaceutical formulations of interleukin-1 inhibitors |
| US5780021A (en) * | 1993-03-05 | 1998-07-14 | Georgetown University | Method for treating type 1 diabetes using α-interferon and/or β-i |
| EP0701563A4 (en) * | 1993-03-08 | 1997-07-02 | Univ Pittsburgh | GENE TRANSFER FOR THE TREATMENT OF CONNECTIVE TISSUES IN A HOST MAMMAL |
| EP0689449B1 (fr) * | 1993-03-19 | 2002-10-30 | Vacsyn S.A. | Compositions pour l'application en therapeutique humaine, caracterisees par l'association d'un muramyl-peptide a une cytokine |
| US6326353B1 (en) * | 1993-03-23 | 2001-12-04 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced circulation effector composition and method |
| FR2706772A1 (en) * | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Vacsyn Sa | Prevention and treatment of septic syndrome with an immunosuppressant, in particular cyclosporin. |
| ES2159630T3 (es) * | 1994-02-08 | 2001-10-16 | Amgen Inc | Sistema de administracion por via oral de proteinas g-csf quimicamente modificadas. |
-
1997
- 1997-08-15 US US08/911,893 patent/US6013253A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-15 CN CNB988081520A patent/CN1183963C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 IL IL13434598A patent/IL134345A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-15 DE DE69835823T patent/DE69835823T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 PT PT98933344T patent/PT1003546E/pt unknown
- 1998-07-15 AT AT98933344T patent/ATE338563T1/de active
- 1998-07-15 CA CA002299361A patent/CA2299361C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 DK DK98933344T patent/DK1003546T3/da active
- 1998-07-15 EP EP98933344A patent/EP1003546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 JP JP2000509439A patent/JP3813440B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 HU HU0002755A patent/HU229045B1/hu unknown
- 1998-07-15 KR KR10-2000-7001097A patent/KR100415636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 AU AU83006/98A patent/AU741074B2/en not_active Expired
- 1998-07-15 ES ES98933344T patent/ES2267188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 WO PCT/US1998/014622 patent/WO1999008702A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-29 TW TW087112465A patent/TW474817B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 IL IL134345A patent/IL134345A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-16 HK HK01101141A patent/HK1030157A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-27 CY CY20061101704T patent/CY1107314T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1003546B1 (en) | 2006-09-06 |
| CN1183963C (zh) | 2005-01-12 |
| CA2299361A1 (en) | 1999-02-25 |
| CY1107314T1 (el) | 2012-11-21 |
| KR100415636B1 (ko) | 2004-01-24 |
| CN1267225A (zh) | 2000-09-20 |
| CA2299361C (en) | 2009-09-29 |
| TW474817B (en) | 2002-02-01 |
| PT1003546E (pt) | 2006-12-29 |
| DE69835823D1 (de) | 2006-10-19 |
| JP3813440B2 (ja) | 2006-08-23 |
| HUP0002755A3 (en) | 2001-11-28 |
| KR20010030563A (ko) | 2001-04-16 |
| EP1003546A1 (en) | 2000-05-31 |
| AU8300698A (en) | 1999-03-08 |
| IL134345A (en) | 2011-03-31 |
| HUP0002755A2 (hu) | 2000-12-28 |
| AU741074B2 (en) | 2001-11-22 |
| US6013253A (en) | 2000-01-11 |
| DE69835823T2 (de) | 2007-08-09 |
| WO1999008702A1 (en) | 1999-02-25 |
| DK1003546T3 (da) | 2006-10-30 |
| HK1030157A1 (en) | 2001-04-27 |
| ATE338563T1 (de) | 2006-09-15 |
| IL134345A0 (en) | 2001-04-30 |
| JP2001515047A (ja) | 2001-09-18 |
| ES2267188T3 (es) | 2007-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229045B1 (en) | Methods for treatment of patients afflicted with multiple sclerosis using consensus interferon | |
| AU688214B2 (en) | Method for treatment of autoimmune diseases using interferon-TAU | |
| MX2008014971A (es) | Regimen de cladribine para tratar esclerosis multiple. | |
| EP2680872B1 (en) | Use of pif peptides for treating infections, atherosclerosis and peritonitis | |
| KR101184833B1 (ko) | Ｈｃｇ 절편들을 포함하는 점막 및 경구 투여용 조성물 | |
| AU2010203446B2 (en) | Prevention and/or treatment of multiple organ dysfunction syndrome with interleukin-22 | |
| EA015924B1 (ru) | Лечение вич | |
| US20060276419A1 (en) | Combined use of ribavirin and interferon beta in demyelinating diseases | |
| JP4023863B2 (ja) | Ｉｌ−６を含む血清尿酸値低下剤 | |
| WO2019103660A1 (en) | Method of multiple sclerosis treatment (variants) | |
| EP1471974B1 (en) | Tumor necrosis factor combined with interferon in demyelinating diseases | |
| MXPA00001207A (en) | Methods for treatment of patients afflicted wih multiple sclerosis using consensus interferon | |
| JPH0820599A (ja) | 新規なタンパク質 | |
| JPH0219325A (ja) | 感染症を防除するためのヒト免疫グロブリンおよびインターロイキン―２の組み合わせ | |
| KR20090096688A (ko) | 자가면역 질환의 예방과 치료를 위한 약제의 제조에서 티모신 알파 1의 용도 | |
| JPH10114675A (ja) | エンドトキシン誘発性疾患治療薬 |