JP2009537605A - 多発性硬化症を治療するためのクラドリビン・レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、MSのための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者における多発性硬化症の治療のためのベータ・インターフェロンと組合せたクラドリビンの多数回用量投与の使用に関する。
多発性硬化症(MS)は、ヒトにおける中枢神経系の最も知られている慢性炎症性脱髄性疾患である。本疾患の発症は、典型的には、20〜40歳の間に起こる。女性は男性の約2倍の頻度で罹患する。
本発明は、多発性硬化症の治療のための製剤処方物の調製のためのベータ・インターフェロンと組合されたクラドリビンの使用に向けられるが、この場合、クラドリビン調製物は経口的に投与される。
1. 多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびIFN-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階:
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用、を提供する。
2. 多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビンおよびIFN-ベータの組合せの使用であって、以下の逐次段階:
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.5 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口投与を包含する使用、を提供する。
3. 多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者の療法における同時的、別々のまたは逐次的使用のための組合せ調製物としてのクラドリビンおよびIFN-ベータを含む製品であって、クラドリビンが以下の逐次段階:
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される製品、を提供する。
4. 誘導期間が4ヶ月まで、または3ヶ月まで、または2ヶ月まで継続する本明細書に上記したポイント1、2または3による使用または製品、を提供する。
5. 誘導期間が2ヶ月まで継続し、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント1〜4のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
6. 誘導期間が4ヶ月まで継続し、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである本明細書に上記したポイント1〜4のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
7. 無クラドリビン期間(ii)が約10ヶ月まで、または9ヶ月まで、または8ヶ月まで継続する本明細書に上記したポイント1〜5のいずれかによる使用または製品、を提供する。
8. 無クラドリビン期間(ii)が8ヶ月継続する本明細書に上記したポイント7による使用または製品、を提供する。
9. 無クラドリビン期間(iv)が10ヶ月まで継続する本明細書に上記したポイント1〜8のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
10. 誘導期間(i)と無クラドリビン期間(ii)との組合せ持続期間が約1年(約12ヶ月)である本明細書に上記したポイント1〜9のいずれか一つに記載の使用または製品、を提供する。
11. 誘導期間の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月である本明細書に上記したポイント10による使用または製品、を提供する。
12. 誘導期間(i)と無クラドリビン期間(ii)との組合せ持続期間が約1年(約12ヶ月)であり、そして治療のこの年の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgまたは約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである本明細書に上記したポイント1〜9のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
13. 誘導期間の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月である本明細書に上記したポイント12による使用または製品、を提供する。
14. 維持期間が4ヶ月まで、または3ヶ月まで、または2ヶ月まで継続する本明細書に上記したポイント1〜13のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
15. 維持期間が2ヶ月まで継続し、維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント1〜14のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
16. 維持期間(iii)と無クラドリビン期間(iv)との組合せ持続期間が約1年である本明細書に上記したポイント1〜15のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
17. 維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは維持期間の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月である本明細書に上記したポイント16による使用または製品、を提供する。
18. 維持期間の持続期間が約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月である本明細書に上記したポイント16による使用または製品、を提供する。
19. 維持期間(iii)と無クラドリビン期間(iv)との組合せ持続期間が約1年(約12ヶ月)であり、そして治療のこの年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント16による使用または製品、を提供する。
20. 維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月である本明細書に上記したポイント19による使用または製品、を提供する。
21. 維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月である本明細書に上記したポイント19による使用または製品、を提供する。
22. 誘導期間(i)、無クラドリビン期間(ii)、維持期間(iii)および無クラドリビン期間(iv)の組合せ持続期間が約2年(24ヶ月)である本明細書に上記したポイント1〜21のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
23. - 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月である、本明細書に上記したポイント22による使用または製品、を提供する。
24. 誘導期間(i)および無クラドリビン期間(ii)の組合せ持続期間が約1年(12ヶ月)であり、維持期間(iii)および無クラドリビン期間(iv)の組合せ持続期間が約1年(約12ヶ月)であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである
本明細書に上記したポイント22による使用または製品、を提供する。
25. - 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月である
本明細書に上記したポイント24による使用または製品、を提供する。
26. 誘導期間(i)および無クラドリビン期間(ii)の組合せ持続期間が約1年(12ヶ月)であり、維持期間(iii)および無クラドリビン期間(iv)の組合せ持続期間が約1年(約12ヶ月)であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント22による使用または製品、を提供する。
27. - 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月である
本明細書に上記したポイント26による使用または製品、を提供する。
28. 段階(iii)〜(iv)が、1、2または3回反復される本明細書に上記したポイント1〜27のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
29. 誘導期間が2ヶ月間継続し、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.75 mg/kgであり、無クラドリビン期間(ii)が10ヶ月間継続し、維持期間が2ヶ月間継続し、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が約1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント1〜28による使用または製品、を提供する。
30. 無クラドリビン期間(iv)が10ヶ月間継続する本明細書に上記したポイント29による使用または製品、を提供する。
31. 誘導期間(i)が4ヶ月間継続し、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が3.5 mg/kgであり、無クラドリビン期間(ii)が8ヶ月間継続し、維持期間が2ヶ月間継続し、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が1.75 mg/kgであり、無クラドリビン期間(iv)が10ヶ月間継続する本明細書に上記したポイント1〜28のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
32. 無クラドリビン期間(iv)が10ヶ月間継続する本明細書に上記したポイント31による使用または製品、を提供する。
33. 段階(iii)〜(iv)が1回反復される本明細書に上記したポイント1〜32のいずれか一つに記載の使用または製品、を提供する。
34. クラドリビンの生物学的利用能が約40%のものである本明細書に上記したポイント1〜33のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
35. 誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kg〜約1.4 mg/kgである本明細書に上記したポイント1〜34のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
36. 誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgまたは約1.4 mg/kgである本明細書に上記したポイント1〜35のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
36. 維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgである本明細書に上記したポイント1〜36のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
37. クラドリビンが、誘導期間中に4〜7日/月、好ましくは4または5日/月で投与される本明細書に上記したポイント1〜36のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
38. クラドリビンが、誘導期間中に毎月第1日目〜第5日、または第1日目〜第4日目に投与される本明細書に上記したポイント37による使用または製品、を提供する。
39. クラドリビンが、誘導期間中に約0.175 mg/kgの1日用量で投与される本明細書に上記したポイント37または38による使用または製品、を提供する。
40. クラドリビンが、誘導期間中に1日数回、好ましくは1日2または3回、さらに好ましくは1日2回投与される本明細書中に上記したポイント37、38または39による使用または製品、を提供する。
41. クラドリビンが、維持期間中に4〜7日/月、好ましくは4または5日/月で投与される本明細書に上記したポイント1〜40のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
42. クラドリビンが、維持期間中に毎月第1日目〜第5日、または第1日目〜第4日目に投与される本明細書に上記したポイント41による使用または製品、を提供する。
43. クラドリビンが、維持期間中に約0.175 mg/kgの1日用量で投与される本明細書に上記したポイント41または42による使用または製品、を提供する。
44. クラドリビンが、維持期間中に1日数回、好ましくは1日2または3回、さらに好ましくは1日2回投与される本明細書中に上記したポイント41、42または43による使用または製品、を提供する。
45. IFN-ベータが経口クラドリビンと同時に、別個に、または逐次的に投与される本明細書に上記したポイント1〜44のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
46. IFN-ベータが誘導期間(i)前に、および/または維持期間(iii)後に投与される本明細書に上記したポイント45による使用または製品、を提供する。
47. IFN-ベータが無クラドリビン期間(ii)および/または(iv)中に投与される本明細書に上記したポイント45による使用または製品、を提供する。
48. IFN-ベータが経口クラドリビンと同時に投与される本明細書に上記したポイント45による使用または製品、を提供する。
49. IFN-ベータが誘導期間(i)および/または維持期間(iv)中に投与される本明細書に上記したポイント48による使用または製品、を提供する。
50. IFN-ベータが誘導期間(i)、維持期間(iv)ならびに無クラドリビン期間(ii)および(iv)中に投与される本明細書に上記したポイント49による使用または製品、を提供する。
51. IFN-ベータが誘導期間(i)前、誘導期間(i)中、維持期間(iv)中、無クラドリビン期間(ii)および(iv)中、ならびに無クラドリビン期間(iv)後に投与される本明細書に上記したポイント50による使用または製品、を提供する。
52. IFN-ベータが以下の:インターフェロン・ベータ1aおよびインターフェロン・ベータ1bから成る群中で選択されるポイント1〜51のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
53. IFN-ベータが以下の:アボネックス(登録商標)(Biogen)、レビフ(登録商標)(Serono)およびベタセロン(登録商標)(Berlex/Schering AG)からなる群中で選択される本明細書に上記したポイント52による使用または製品、を提供する。
54. IFN-ベータがレビフ(登録商標)(Serono)である本明細書に上記したポイント53による使用または製品、を提供する。
55. IFN-ベータが全身投与される本明細書に上記したポイント52〜54のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
56. IFN-ベータが皮下または筋肉内に投与される本明細書に上記したポイント55による使用または製品、を提供する。
57. IFN-ベータが一投与当たり少なくとも44 mcgで皮下投与される本明細書に上記したポイント56による使用または製品、を提供する。
58. IFN-ベータレジメンが、以下の:12 MIU(44 mcg)のIFN-ベータを週3回、12 MIU(44 mcg)を毎日、24 MIU(88 mcg)を週3回、および24 MIU(88 mcg)を毎日から成る群から選択される本明細書に上記したポイント56による使用または製品、を提供する。
59. 用いられるIFN-ベータがレビフ(登録商標)(Serono)であり、そして週に3回、44 mcgで皮下に投与される本明細書に上記したポイント56による使用または製品、を提供する。
60. 慣用的療法が、以下の:ベータ・インターフェロンによる治療、酢酸グラチマラー(コパキソン(登録商標)、Teva)による治療、ナタリツマブ(チサブリ(登録商標)、Biogen/Elan)による治療、ならびにミトキサントロン(ノバントロン(登録商標)、Serono)による治療から成る群から選択される本明細書に上記したポイント1〜59のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
61. 慣用的療法がベータ・インターフェロンによる治療、好ましくはベタセロン(登録商標)(Berlex/Schering AG);アボネックス(登録商標)(Biogen);またはレビフ(登録商標)(Serono)による治療である本明細書に上記したポイント60による使用または製品、を提供する。
62. 慣用的療法がレビフ(登録商標)(Serono)による治療である本明細書に上記したポイント61による使用または製品、を提供する。
63. 治療されるべき患者が1、2、3または4つの慣用的療法に対して不応性である本明細書に上記したポイント60または61による使用または製品、を提供する。
64. 治療されるべき不応性患者が少なくとも1つの慣用的療法を受けているにもかかわらず少なくとも1回の再発を経験している本明細書に上記したポイント1〜63のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
65. 少なくとも1回の再発が前記請求項のいずれかに記載の治療の開始前一年の間に起きた本明細書に上記したポイント64による使用または製品、を提供する。
66. 治療されるべき患者が前記請求項のいずれかによる治療の開始に先行する一年の間に少なくとも1回の再発を経験しており、そしてレビフ(登録商標)(Serono)、特に12 MIU(44 mcg)のレビフ(登録商標)で週3回治療されている本明細書に上記したポイント65による使用または製品、を提供する。
67. 治療されるべき不応性患者が、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、MRI技法のような方法を用いて検出した場合にCNSにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得した本明細書に上記したポイント1〜66のいずれかによる使用または製品、を提供する。
68. 強調病変数または強調脳病変容積が前記請求項のいずれかによる治療の開始前一年の間に起きた本明細書に上記したポイント67による使用または製品、を提供する。
69. 治療されるべき患者が前記請求項のいずれかによる治療の開始に先行する一年の間にCNSにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得しており、そしてレビフ(登録商標)(Serono)、特に12 MIU(44 mcg)のレビフ(登録商標)で週3回治療されていた本明細書に上記した請求項68による使用または製品、を提供する。
70. 治療されるべき不応性患者が、少なくとも1回の再発を経験しており、そして進行性形態の疾患のために能力障害増大を発症する本明細書に上記したポイント1〜69のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
71. 治療されるべき不応性患者が悪化中のMS、特に二次性進行性、進行性寛解または悪化中再発性寛解MSに罹患している本明細書に上記したポイント1〜70のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
定義
「多発性硬化症」という用語は、本発明の意味の範囲内では、DSM-IV分類(Diagnosis and Statistical Manual of Inflammatory CNS Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994)におけると同様に定義され得る。
2-CdAおよびその薬理学的に許容可能な塩が、本発明の実行に用いられ得る。
本発明の組成物は、1つまたは複数の製薬上許容可能な付加的成分(単数または複数)、例えば明礬、安定剤、抗微生物剤、緩衝剤、着色剤、風味剤、アジュバント等をさらに含む。
本発明によれば、クラドリビンは、治療的有効量のIFN-ベータと組合せて投与される。IFN-ベータは、クラドリビンの前に、同時にまたは連続して投与される。他の治療薬と同時に投与される活性作用物質は、同一のまたは異なる組成物中で、そして同一のまたは異なる投与経路で投与され得る。
本発明によるIFN-ベータ・タンパク質は、IFN-ベータの機能性誘導体、変異体および突然変異タンパク質を含み得る。
筋肉内に週1回、100 mcg(約27 MIU)でIFN-ベータを投与することも好ましい。
1日用量は、所望の結果を得るのに有効な分割用量でまたは徐放性形態でも投与され得る。2回目のまたはその後の投与は、個体に投与される初期または前用量と同一であるかまたはそれより少ないかまたはそれより多い投与量で実施され得る。
本発明の方法により治療されるべき患者は、多発性硬化症に罹患しており、MSのための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者である。
本発明によれば、クラドリビンは、治療的有効量のIFN-ベータと組合せて投与される。IFN-ベータは、クラドリビンの前に、同時におよび/または逐次的に投与される。他の治療薬と同時に投与される活性作用物質は、同一のまたは異なる組成物中で、そして同一のまたは異なる投与経路で投与され得る。
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用にある。
さらなる一実施形態では、本発明は、維持期間が約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで、好ましくは約2ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびIFN-ベータの組合せの使用を提供する。
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用にあるが、この場合、誘導期間は約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続し;無クラドリビン期間(ii)は、約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続し;維持期間(iii)は約2ヶ月まで継続し;無クラドリビン期間(iv)は約10ヶ月まで継続し;維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量は約1.7 mg/kgであり、そして段階(iii)〜(iv)は、1、2または3回実施される。
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間(iii)中に投与されるクラドリビンの総有効用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用を提供する。
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kg〜約1.4 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量より低い維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用を提供するが、この場合、誘導期間は約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続し;無クラドリビン期間(ii)は、約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続し;維持期間(iii)は約2ヶ月まで継続し;無クラドリビン期間(ii)は約10ヶ月まで継続し;維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量は約0.7 mg/kgであり、そして段階(iii)〜(iv)は、1、2または3回実施される。
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低い維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用を提供するが、この場合、誘導期間は約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続し;無クラドリビン期間(ii)は、約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続し;維持期間(iii)は約2ヶ月まで継続し;無クラドリビン期間(iv)は約10ヶ月まで継続し;維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量は約1.7 mg/kgであり、そして段階(iii)〜(iv)は、1、2または3回実施される。
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に毎月第1日目〜約第5日目に約10 mgクラドリビンの1日用量でクラドリビンが経口投与されるべきものであり、そして製剤処方物がWO 2004/087101に、またはWO 2004/087100に記載された製剤処方物である本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびIFN-ベータの組合せの使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビンおよびIFN-ベータの組合せの使用であって、以下の逐次段階:
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.5 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口的投与を包含する使用を提供する。
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kg〜約1.4 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口的投与を包含する使用を提供する。
(i)誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgであるようクラドリビンを投与する段階;
(ii)無クラドリビン期間中はクラドリビンを投与しない段階;
(iii)維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しいようクラドリビンを投与する段階;
(iv)そして任意に、クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口的投与を包含する使用を提供する。
kg(キログラム)、μg(マイクログラム)、mg(ミリグラム)、AEs(副作用)、CNS(中枢神経系)、CSF(脳脊髄液)、EDSS(強調能力障害状態評価スケール)、SNRS(Scripps神経学的評価スケール)、IFN(インターフェロン)、i.v.(静脈内)、MIU(百万国際単位)、MS(多発性硬化症)、MRI(磁気共鳴画像診断)、p.o.(骨内)、PPMS(原発性進行性多発性硬化症)、PRMS(進行性再発性多発性硬化症)、RRMS(再発-寛解性多発性硬化症)、SPMS(続発性進行性多発性硬化症)、s.c.(皮下)、TIW(週3回)、2-CdA(2-クロロ-2‘-でオキシアデノシンまたはクラドリビン)、UI(国際単位)。
再発型の臨床的に明確な多発性硬化症を有する患者60名の試験を実行する。先ず、基線値を確立するために、正常肝臓、腎臓および骨髄機能に関して各患者を検査する。
実施例2:MSの治療における経口クラドリビンおよびレビフ(登録商標)の組合せ治療
1. 患者
再発型の臨床的に明確なMSを有し、レビフ(登録商標)を摂取しながらスクリーニング前の先行する48週に少なくとも1回の再発を経験している二百二十(220)名の患者の試験を実行する。
以前の48週間内(スクリーニング前)に少なくとも1回の再発を経験しており;そして
スクリーニング前に少なくとも48週間、レビフ(登録商標)を摂取している。
年齢18〜55歳(55を含む)体重40〜120 kg(120を含む)の男性または女性から、患者を選択する。
2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの複合体中で10 mg錠剤で提示されるクラドリビン(表2参照)およびレビフ(登録商標)を、試験に登録している被験者に提供する。
用量:クラドリビンは、10 mg錠剤中で経口投与される。投与されるべき錠剤の数は、体重範囲ならびに被験者が無作為化される治療部門によって、4〜10錠剤の範囲のブリスター包装中に調剤される10 kg体重範囲(即ち60〜69.9 kg、70〜79.9 kg等;表7参照)を用いて、体重に基づいて標準化される。
最初の48週は、誘導期間(試験第1日目に開始して、第47週の終わりまで)に対応する。3群の患者は、以下のスキームに従う(表6参照):
群3(高用量クラドリビン)は、4連続周期の間、0.875 mg/kg/周期を摂取する;
群2(低用量クラドリビン)は、0.875 mg/kg/周期を2連続周期の間+プラセボを2周期、摂取する;
群1(プラセボ)は、プラセボを4連続周期の間、摂取する。
維持期間(第48〜96週)において、誘導期間にクラドリビンを摂取する被験者は、次にレビフ(登録商標)に付加された低用量クラドリビン(2周期の間、0.875 mg/kg/周期、表6参照)を摂取するが、一方、プラセボを摂取する者は、レビフ(登録商標)に付加されたプラセボを摂取し続ける(2周期の間、表6参照)。
Claims (41)
- 多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびIFN-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階:
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される、使用。 - 多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビンおよびIFN-ベータの組合せの使用であって、以下の逐次段階:
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.5 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口投与を含んでなる使用。 - 多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者の療法における同時的、別々のまたは逐次的使用のための組合せ調製物としてのクラドリビンおよびIFN-ベータを含む製品であって、クラドリビンが以下の逐次段階:
(i)クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間;
(ii)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間;
(iii)クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間(i)の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間;
(iv)クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される製品。 - 誘導期間(i)と無クラドリビン期間(ii)との組合せ持続期間が約1年である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用または製品。
- 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月である、請求項4記載の使用または製品。
- 誘導期間(i)と無クラドリビン期間(ii)との組合せ持続期間が約1年(約12ヶ月)であり、そして治療のこの年の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgまたは約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである、請求項4または5のいずれか一項に記載の使用または製品。
- 維持期間(iii)と無クラドリビン期間(iv)との組合せ持続期間が約1年である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用または製品。
- 維持期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月である、請求項7記載の使用または製品。
- 維持期間(iii)と無クラドリビン期間(iv)との組合せ持続期間が約1年(約12ヶ月)であり、そして治療のこの年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである、請求項7または8記載の使用または製品。
- 誘導期間(i)、無クラドリビン期間(ii)、維持期間(iii)および無クラドリビン期間(iv)の組合せ持続期間が約2年である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用または製品。
- - 誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約8ヶ月であり、誘導期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは;
- 誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間(ii)の持続期間が約10ヶ月であり、誘導期間(iii)の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間(iv)の持続期間が約10ヶ月である、
請求項10記載の使用または製品。 - 誘導期間(i)および無クラドリビン期間(ii)の組合せ持続期間が約1年であり、維持期間(iii)および無クラドリビン期間(iv)の組合せ持続期間が約1年であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである、請求項10または11記載の使用または製品。
- 誘導期間(i)および無クラドリビン期間(ii)の組合せ持続期間が約1年であり、維持期間(iii)および無クラドリビン期間(iv)の組合せ持続期間が約1年であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである、請求項10または11記載の使用または製品。
- 段階(iii)〜(iv)が1、2または3回反復される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- クラドリビンの生物学的利用能が約40%である、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- 誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgまたは約1.4 mg/kgである、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- 維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgである、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- クラドリビンが誘導期間中に4〜7日/月、好ましくは4または5日/月で投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- クラドリビンが誘導期間中に各月の第1日目から第5日目まで投与される、請求項18記載の使用または製品。
- クラドリビンが誘導期間中に約0.175 mg/kgの一日用量で投与される、請求項18または19記載の使用または製品。
- クラドリビンが維持期間中に4〜7日/月、好ましくは4または5日/月で投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- クラドリビンが維持期間中に各月の第1日目から第5日目まで投与される、請求項21記載の使用または製品。
- クラドリビンが維持期間中に約0.175 mg/kgの一日用量で投与される、請求項21または22記載の使用または製品。
- IFN-ベータが経口クラドリビンと同時に、別個に、または逐次的に投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- IFN-ベータが経口クラドリビンと同時に投与される、請求項24記載の使用または製品。
- IFN-ベータが誘導期間(i)、維持期間(iv)ならびに無クラドリビン期間(ii)および(iv)中に投与される、請求項25記載の使用または製品。
- IFN-ベータが誘導期間(i)前、誘導期間(i)中、維持期間(iv)中、無クラドリビン期間(ii)および(iv)中、ならびに無クラドリビン期間(iv)後に投与される、請求項26記載の使用または製品。
- IFN-ベータが:アボネックス(Avonex)(登録商標)(Biogen)、レビフ(Rebif)(登録商標)(Serono)およびベタセロン(Betaseron)(登録商標)(Berlex/Schering AG)からなる群中で選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- IFN-ベータがレビフ(登録商標)(Serono)である、請求項28記載の使用または製品。
- IFN-ベータが皮下または筋肉内に投与される、請求項28または29記載の使用または製品。
- 用いられるIFN-ベータがレビフ(登録商標)(Serono)であり、そして週に3回、44 mcgで皮下に投与される、請求項30記載の使用または製品。
- 慣用的療法が:ベータ・インターフェロンによる治療、酢酸グラチマラー(コパキソン(登録商標)、Teva)による治療、ナタリツマブ(チサブリ(登録商標)、Biogen/Elan)による治療、ならびにミトキサントロン(ノバントロン(登録商標)、Serono)による治療から成る群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- 慣用的療法がベータ・インターフェロンによる治療、好ましくはベタセロン(登録商標)(Berlex/Schering AG);アボネックス(登録商標)(Biogen);またはレビフ(登録商標)(Serono)による治療である、請求項32記載の使用または製品。
- 治療されるべき不応性患者が少なくとも1つの慣用的療法を受けているにもかかわらず少なくとも1回の再発を経験している、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- 少なくとも1回の再発が前記請求項のいずれかに記載の治療の開始前一年の間に起きた、請求項34記載の使用または製品。
- 治療されるべき患者が前記請求項のいずれかによる治療の開始に先行する一年の間に少なくとも1回の再発を経験しており、そしてレビフ(登録商標)(Serono)、特に12 MIU(44 mcg)のレビフ(登録商標)で週3回治療されている、請求項35記載の使用または製品。
- 治療されるべき不応性患者が、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、MRI技法のような方法を用いて検出した場合にCNSにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得した、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- 強調病変数または強調脳病変容積が前記請求項のいずれかによる治療の開始前一年の間に起きた、請求項37記載の使用または製品。
- 治療されるべき患者が前記請求項のいずれかによる治療の開始に先行する一年の間にCNSにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得しており、そしてレビフ(登録商標)(Serono)、特に12 MIU(44 mcg)のレビフ(登録商標)で週3回治療されていた、請求項38記載の使用または製品。
- 治療されるべき不応性患者が、少なくとも1回の再発を経験しており、そして進行性形態の疾患のために能力障害増大を発症する、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
- 治療されるべき不応性患者が悪化中のMS、特に二次性進行性、進行性寛解または悪化中再発性寛解MSに罹患している、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
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