EA009714B1 - Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки - Google Patents

Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки Download PDF

Info

Publication number
EA009714B1
EA009714B1 EA200600403A EA200600403A EA009714B1 EA 009714 B1 EA009714 B1 EA 009714B1 EA 200600403 A EA200600403 A EA 200600403A EA 200600403 A EA200600403 A EA 200600403A EA 009714 B1 EA009714 B1 EA 009714B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclodextrin
cladribine
complex
saturated
dosage form
Prior art date
Application number
EA200600403A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600403A1 (ru
Inventor
Николас С. Бодор
Original Assignee
Арес Трейдинг С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арес Трейдинг С.А. filed Critical Арес Трейдинг С.А.
Publication of EA200600403A1 publication Critical patent/EA200600403A1/ru
Publication of EA009714B1 publication Critical patent/EA009714B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композициям кладрибина и циклодекстрина, которые являются особенно подходящими для перорального и щечного введения кладрибина.

Description

Изобретение относится к композиции, содержащей комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или в форму для введения через слизистые оболочки, и к способу усиления биодоступности кладрибина при введении перорально и через слизистые оболочки.
Уровень техники изобретения
Кладрибин, который является неустойчивым в присутствии кислоты лекарственным средством, имеет химическую структуру, приведенную ниже:
Он также известен как 2-хлор-2'-дезоксиаденозин или 2-СбА.
Кладрибин представляет собой антиметаболит, который имеет применение при лечении лимфопролиферативных нарушений. Его применяли для лечения экспериментальных лейкозов, таких как Е1210, и в клинике для лечения волосато-клеточного лейкоза и хронического лимфоцитарного лейкоза, а также макроглобулинемии Вальденстрома. Его также применяли в качестве средства иммуносупрессии и в качестве возможного средства лечения различных аутоиммунных состояний, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание толстой кишки (например, болезнь Крона, язвенный колит) и рассеянный склероз (см., например, I. БШетагк, С1т. Рйагтасокте!., 32(2): 120-131, 1997). Он также был исследован экспериментально или клинически, например, при лимфомах, гистиоцитозе клеток Лангерганса, эритематозной волчанке, хроническом псориазе с бляшками, синдроме Сезари, синдроме Бинга-Нееля, возвратной глиоме и солидных опухолях.
Пероральная доставка лекарственных средств часто предпочтительна по отношению к парентеральной доставке по большей части из-за приверженности пациента или по соображениям стоимости или терапии. Приверженность пациента увеличивается, поскольку пероральные дозированные формы отменяют повторные визиты медицинского работника или позволяют избежать дискомфорта от инъекций или длительных инфузий, ассоциированных с некоторыми активными лекарственными средствами. В период обострения проблем стоимости здравоохранения значимость приобретает сниженная по сравнению со стоимостью парентерального введения стоимость, связанная с пероральным введением или введением через слизистые оболочки. Стоимость парентерального введения гораздо выше из-за требований к тому, чтобы кладрибин вводил профессиональный медицинский работник в условиях медицинского учреждения, что также включает в себя дополнительную стоимость, связанную с такого рода введением. Более того, в некоторых случаях такие терапевтические соображения, как потребность в медленном высвобождении кладрибина в течение длительного периода времени, могут быть реализованы на практике только за счет пероральной доставки или доставки через слизистые оболочки.
Однако к настоящему времени пероральной доставке кладрибина и его доставке через слизистые оболочки препятствует низкая биодоступность (см., например, I. БШешагк е! а1., I. С1Ш. Опсо1., 10(10): 1514-1518, 1992) и субоптимальная вариация от пациента к пациенту (см., например, I. БШешагк, С1Ш. РйагтасокШе!., 32(2): 120-131, 1997). См. также А. Тагазшк е! а1., где сообщается о слабом всасывании и рН-зависимой неустойчивости (Агс11. 1ттипо1. е! Тйегар1ае Ехрег., 42: 13-15, 1994).
Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, составленные из циклических α-(1 А4)-связанных единиц Ό-глюкопиранозида. Циклодекстрины с числом единиц от 6 до 8 называются α-, β- и γ-циклодекстринами, соответственно. Число единиц определяет размер полости конической формы, которая характеризует циклодекстрины и в которую могут встраиваться лекарственные молекулы с образованием стабильных комплексов. Известно несколько производных α-, β- и γ-циклодекстрина, в которых одна или несколько гидроксильных групп замещены группами простого эфира или другими радикалами. Таким образом, данные соединения являются известными комплексообразующими средствами, и они ранее использовались в области фармации для образования комплексов включения с нерастворимыми в воде лекарственными средствами и для солюбилизации их за счет этого в водной среде.
Недавно БсйиИз: е! а1. в патенте США № 6194395В1 описали образование комплекса и солюбилизацию кладрибина с циклодекстрином. Патент БсйиИз: е! а1., главным образом, относится к проблемам, свойственным ранее описанным водным препаратам кладрибина, в частности, для подкожной и внутримышечной инъекции. БсйиИз: е! а1. обнаружили, что кладрибин не только значительно более растворим в водной среде в препарате с циклодекстрином, но также более устойчив к катализируемому кислотой гидролизу при комбинации с циклодекстрином. Последнее наблюдение сообщается как особенное преимущество для получения твердых пероральных дозированных форм, в которых соединение обычно пре
- 1 009714 терпевает гидролиз при кислом рН содержимого желудка. Оказалось, что 8с1ш11х с1 а1. не описывают каких-либо существующих работ, связанных с твердыми пероральными дозированными формами. Фактически, они описывают только способ получения твердой дозированной формы, который представляет собой процесс плавления-экструзии, где кладрибин и циклодекстрин смешивают с другими необязательными добавками и затем нагревают до расплавления. Более того, широкие интервалы дозировки от 1 до 15 мг кладрибина и от 100 до 500 мг циклодекстрина, перечисленные в патенте, не указывают на категории конкретного количества циклодекстрина, которое должно присутствовать с данным количеством кладрибина в твердой пероральной дозированной форме. Действительно, данные интервалы дозировки включают много комбинаций, которые могут быть подходящими как смеси, но не для образования комплекса. Например, отношение 1 мг кладрибина на 500 мг циклодекстрина содержит слишком много циклодекстрина, так что лекарственное средство не сможет легко покинуть комплекс и выполнить свою терапевтическую функцию. С другой стороны, 15 мг кладрибина и только 100 мг циклодекстрина не достаточно для образования комплекса с таким количеством кладрибина.
Патент 8с1ш11х с1 а1. указывает на улучшение стабильности форм кладрибина в пероральных дозированных формах путем комбинации/образования его комплекса с циклодекстрином, но не указывает на улучшение пероральной биодоступности данного лекарственного средства данными способами; фактически, патент не описывает или не указывает способ улучшения или максимизации биодоступности кладрибина посредством твердой пероральной дозированной формы кладрибина и циклодекстрина или композицию, сконструированную специально для этого. Кроме того, 8с1ш11х с1 а1. не указывают на комбинации кладрибина/циклодекстрина для введения через слизистые оболочки, то есть в форме, предназначенной для введения через слизистые, выстилающие носовую, ротовую, вагинальную или ректальную полости, а не перорально-желудочным путем, который намного меньше усиливает биодоступность данного лекарственного средства при введении в такой дозированной форме.
Многие специалисты исследовали растворимость конкретных лекарственных средств в воде, содержащей различные концентрации выбранных циклодекстринов для демонстрации того, что увеличенные концентрации циклодекстринов повышают растворимость лекарственных средств при выбранных температурах и уровнях рН, как, например, сообщается в патенте 8с1ш11х с1 а1. Исследования фазовой расторимости также проводились различными специалистами для выяснения природы образования комплекса, например того, образуют ли циклодекстрин и лекарственное средство комплекс 1:1 или комплекс 1:2; см., например, Нагаба с1 а1., патент США № 4497803, который относится к комплексам включения антибиотиков группы ланкацидина с циклодекстрином, и БЫиоба с1 а1., патент США № 4478995, который относится к комплексу аддитивной соли кислоты (2'-бензилоксикарбонил)фенил-транс-4-гуанидинметилциклогексанкарбоксилата с циклодекстрином.
В области фармацевтики обычной практикой является применение избытка циклодекстрина в твердых дозированных формах, в которых циклодекстрин применяется для улучшения солюбилизации лекарственных средств, кроме случаев, когда растворимость такова, что избыток циклодекстрина становится в дозированной форме слишком большим. Обычные соображения указывают на то, что для твердой пероральной дозированной формы, особенно неустойчивого к воздействию кислоты лекарственного средства, такого как кладрибин, избыток циклодекстрина, как ожидается, будет приводить к защите лекарственного средства в кислотном окружении желудка и, в идеале, к его доставке через стенку кишки/слизистую желудка все еще в защищенном виде комплекса с циклодекстрином. В кровяном русле, вне разрушительного действия кислоты желудка, лекарственное средство, как ожидается, затем может диссоциировать из комплекса и выполнять свою терапевтическую функцию.
Хотя 8с1ш11х с1 а1. заявляют, что комплекс кладрибин-циклодекстрин улучшает растворимость кладрибина в воде и его стабильность в присутствии кислоты, в данной области не указано, как максимизировать или усилить преимущество образования комплекса в плане биодоступности и вариации от пациента к пациенту, когда данный комплекс подлежит введению в виде твердой пероральной дозированной формы или дозированной формы для введения через слизистые оболочки.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что избыток циклодекстрина ингибирует всасывание кладрибина из твердой пероральной дозированной формы или из дозированной формы для введения через слизистые оболочки, содержащей комплекс кладрибин-циклодекстрин, и что твердая пероральная дозированная форма или дозированная форма для введения через слизистые оболочки насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин улучшает пероральную доступность и/или доступность при введении через слизистые оболочки и/или обеспечивает сниженную вариацию лекарственного средства от пациента к пациенту и/или у одного пациента.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или в дозированную форму для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе. В конкретном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или в дозированную форму для введения через слизистые оболочки, которая, по су
- 2 009714 ществу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе. Данная композиция относится к кладрибину в состоянии его наивысшей термодинамической активности в комплексе. Данная композиция обеспечивает кладрибину состояние его наивысшей термодинамической активности во время его контакта со слизистой желудка (в случае пероральной дозированной формы) или с ректальной, вагинальной, щечной или носовой слизистой (в случае дозированных форм для введения через слизистые оболочки).
Изобретение также относится к способу повышения пероральной или относящейся к введению через слизистые биодоступности кладрибина, охватывающему введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе. В конкретном аспекте способа вводимая композиция включает в себя насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе.
Изобретение далее относится к способу увеличения биодоступности кладрибина в твердой пероральной дозированной форме или в дозированной форме для введения через слизистые у млекопитающего, нуждающегося в лечении кладрибином, причем данный способ охватывает: (а) определение минимального количества циклодекстрина, требуемого для образования комплекса с выбранным количеством кладрибина и для поддержания указанного выбранного количества кладрибина в комплексе; (Ь) сочетание некоторого количества кладрибина в избытке по отношению к указанному выбранному количеству с указанным минимальным количеством циклодекстрина в водной среде; (с) удаление не вошедшего в состав комплекса кладрибина из среды образования комплекса; (б) удаление воды из полученного раствора с получением сухого насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин; (е) составление указанного сухого насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, по существу, лишенную избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе; и (ί) введение дозированной формы млекопитающему перорально или через слизистые оболочки. В конкретном аспекте данного способа стадия (е) охватывает составление указанного сухого насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, по существу, лишенную избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе.
Изобретение далее относится к лечению состояний, отвечающих на введение кладрибина у млекопитающих, посредством введения им композиции по изобретению. Также предоставляется применение кладрибина при получении фармацевтических композиций по изобретению для введения с целью лечения симптомов отвечающих на кладрибин состояний и для увеличения пероральной или относящейся к введению через слизистые оболочки биодоступности кладрибина.
В одном из конкретных вариантов осуществления изобретение относится к новому комплексу кладрибин:у-циклодекстрин 1:2, который является особенно предпочтительным. В связанном варианте осуществления предоставляется смесь комплекса кладрибин:у-циклодекстрин 1:1 и комплекса кладрибин:у-циклодекстрин 1:2, в которой преобладающим является комплекс 1:2.
Краткое описание чертежей
Более полная оценка изобретения и понимание многих присущих ему преимуществ будут легко достигаться при ссылке на следующее подробное описание и сопутствующие чертежи, в которых фиг. 1 представляет собой графическое представление результатов исследований фазовой растворимости, где строится график зависимости различных молярных концентраций циклодекстрина (СИ) от различных молярных концентраций кладрибина, причем (♦) представляет собой гидроксипропил-βциклодекстрин, () представляет собой гидроксипропил-в-циклодекстрин с добавлением гидроксипропилметилцеллюлозы и (▲) представляет собой у-циклодекстрин.
На фиг. 2 показаны профили кладрибина в плазме у собак после перорального введения единичных доз 5 мг кладрибина, где данные показывают среднюю концентрацию кладрибина в плазме в пг/мл, стандартное отклонение для 5-6 животных на группу, в зависимости от времени в часах после введения следующих препаратов кладрибина: (◊) внутривенный (в./в.) болюс; (*) насыщенный комплекс кладрибин-уциклодекстрин для щечного введения; (х) насыщенный комплекс кладрибин-гидроксипропил-в-циклодекстрин для щечного введения; (•) насыщенный пероральный комплекс кладрибин-у-циклодекстрин; (о) пероральная капсула физической смеси кладрибина с десятикратным избытком у-циклодекстрина; (□) пероральная капсула комплекса кладрибина с десятикратным избытком у-циклодекстрина; (▲) насыщенный пероральный комплекс кладрибингидроксипропил-в-циклодекстрин; и (Δ) пероральная капсула физической смеси кладрибина с десятикратным избытком гидроксипропил-в-циклодекстрина.
- 3 009714
На фиг. 3 представлено сравнение профилей кладрибина в плазме собак после введения единичных доз 5 мг кладрибина, где данные показывают среднюю концентрацию кладрибина в плазме в пг/мл, стандартное отклонение для 5-6 животных на группу, в зависимости от времени в часах после введения следующих препаратов кладрибина: (♦) внутривенный (в./в.) болюс; (•) насыщенный пероральный комплекс кладрибин-у-циклодекстрин и (▲) насыщенный пероральный комплекс кладрибингидроксипропил-в-циклодекстрин.
На фиг. 4 представлено сравнение профилей кладрибина в плазме собак после перорального введения единичных доз 5 мг кладрибина, где данные показывают среднюю концентрацию кладрибина в плазме в пг/мл, стандартное отклонение для 5-6 животных на группу, в зависимости от времени в часах после введения следующих препаратов кладрибина: (•) насыщенный пероральный комплекс кладрибин-у-циклодекстрин; (о) пероральная капсула физической смеси кладрибина с десятикратным избытком у-циклодекстрина и (□) пероральная капсула комплекса кладрибина с десятикратным избытком у-циклодекстрина.
На фиг. 5 представлено сравнение профилей кладрибина в плазме собак после перорального введения единичных доз 5 мг кладрибина, где данные показывают среднюю концентрацию кладрибина в плазме в пг/мл, стандартное отклонение для 5-6 животных на группу, в зависимости от времени в часах после введения следующих препаратов кладрибина: (▲) насыщенный пероральный комплекс кладрибингидроксипропил-в-циклодекстрин и (Δ) пероральная капсула с комплексом кладрибина с десятикратным избытком гидроксипропил-в-циклодекстрина.
На фиг. 6 проиллюстрирована средняя накопленная площадь под кривой (АИС) в пгхч/мл для кладрибина в группах по 5-6 собак, в зависимости от времени в часах после введения всех препаратов, описанных в ссылке на фиг. 2, где символы соответствуют указанным в том абзаце.
Подробное описание изобретения
В пределах настоящей спецификации и формулы изобретения применяются следующие определения и общие положения.
Цитируемые здесь патенты, опубликованные заявки и источники научной литературы подтверждают знания специалистов в данной области и включены сюда полностью в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая из них была конкретно и отдельно указана, как включенная в качестве ссылки. Любое противоречие между любой из цитируемых здесь ссылок и конкретными утверждениями данной спецификации будет разрешено в пользу последних. Сходным образом, любое противоречие между понимаемым в данной области определением слова или фразы и определением данного слова или фразы по конкретному утверждению данной спецификации будет разрешено в пользу последнего.
Используемый здесь термин комплекс подразумевается как комплекс включения, в котором гидрофобная часть молекулы кладрибина (система азотосодержащих колец) встроена в гидрофобную полость молекулы циклодекстрина.
При использовании здесь в переходной фразе или в теле формулы изобретения термины включает в себя или включающий в себя следует интерпретировать как имеющие неограниченное значение. То есть данные термины следует интерпретировать синонимично с фразами имеющий по меньшей мере или содержащий по меньшей мере. При использовании в контексте способа термин охватывающий означает, что способ включает в себя, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать в себя дополнительные стадии. При использовании в контексте композиции термин содержащий означает, что данная композиция включает в себя перечисленные характеристики или компоненты, но может также включать в себя дополнительные характеристики или компоненты.
Термины состоит, по существу, из или состоящий, по существу, из имеют частично ограниченное значение, то есть они не позволяют включение стадий, или характеристик, или компонентов, которые существенно меняют основные характеристики способа или композиции; например, стадий, или характеристик, или компонентов, которые значительно препятствуют требуемым свойствам описанных здесь композиций, т. е. способ или композиция ограничены указанными стадиями или материалами и теми, которые, по сути, не влияют на основные и новые характеристики изобретения. Основные и новые характеристики здесь представляют собой предоставление насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в твердой пероральной дозированной форме или дозированной форме для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе, с тем, чтобы предоставить улучшенную биодоступность и/или более низкую вариацию от пациента к пациенту после введения. В конкретном варианте осуществления изобретения основные и новые характеристики здесь представляют собой предоставление насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в твердой пероральной дозированной форме или дозированной форме для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, с тем, чтобы предоставить улучшенную биодоступность и/или более низкую вариацию от пациента к пациенту и/или у одного пациента после введения.
- 4 009714
Термины состоит из и состоит представляют собой закрытую терминологию и обеспечивают только включение указанных стадий, или характеристик, или компонентов.
Использованные здесь формы единственного числа конкретно также охватывают формы множественного числа, к которым они относятся, кроме случаев, когда содержание ясно диктует иначе.
Применяемый здесь термин примерно означает приблизительно, в области, грубо или около. Когда термин примерно используется в связи с численным интервалом, он модифицирует данный интервал путем расширения границ выше и ниже установленных численных значений. В основном, термин примерно или приблизительно используется здесь для модификации численного значения выше и ниже установленного значения с отклонением 20%.
Термин насыщенный при использовании его в отношении комплекса кладрибина в циклодекстрине означает, что комплекс насыщен кладрибином, то есть комплекс содержит максимальное количество кладрибина, которое может образовывать комплекс с данным количеством циклодекстрина в применяемых условиях образования комплекса. Исследование фазовой растворимости может предоставить данную информацию, как более подробно описано здесь ниже. (Условия образования комплекса также описаны ниже более подробно.) Альтернативно, насыщенный комплекс может быть получен эмпирически простым добавлением кладрибина к водному раствору выбранного циклодекстрина до образования осадка (не образовавшего комплекс кладрибина); наконец, осадок удаляют и лиофилизируют раствор с обеспечением сухого насыщенного комплекса.
Выражение по существу, например по существу, лишенный или по существу, весь, означает количество в пределах 20% от точно рассчитанного количества. В случае выражения по существу, лишенный избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе минимальное количество циклодекстрина, необходимое для поддержания кладрибина в комплексе, может быть получено путем исследований фазовой растворимости, которые обясняются более подробно ниже. Действительное количество циклодекстрина должно быть в пределах 20% от минимума в большую или меньшую сторону, предпочтительно в пределах 10% от данного минимума в большую или меньшую сторону, даже более предпочтительно в пределах 5% от данного минимума в большую или меньшую сторону и должно поддерживать по меньшей мере 90% или более, предпочтительно по меньшей мере 95% или более лекарственного средства в комплексе. С другой стороны, когда применяется выражение по существу, лишенный избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе, может использоваться меньшее, чем указанное выше, количество циклодекстрина, и в результате в дозированной форме может присутствовать большее количество не образовавшего комплекс кладрибина. Это может происходить за счет применения менее концентрированного раствора циклодекстрина для реакции образования комплекса и/или за счет проведения образования комплекса на верхнем пределе интервала температуры, предложенного ниже. Однако особенно предпочтительным считается использование количества циклодекстрина, достаточного для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, что минимизирует, таким образом, количество не образовавшего комплекс кладрибина в дозированной форме.
Термин вариабельность от пациента к пациенту означает вариацию среди пациентов, которым вводят лекарственное средство. Термин вариабельность в пределах одного пациента относится к вариации, которая происходит в одном пациенте при введении дозы в различные моменты времени.
Используемое здесь перечисление числового интервала для переменной, как подразумевается, выражает, что изобретение может воплощаться с данной переменной, равной любому из значений в пределах интервала. Так, для переменной, которая, по сути, дискретна, она может быть равной любому целому числу в численном интервале, включая пределы интервала. Сходным образом, для переменной, которая, по сути, непрерывна, она может быть равной любому действительному числу в численном интервале, включая пределы интервала. Как пример, переменная, которая описана как принимающая значения от 0 до 2, может представлять собой 0, 1 или 2 для переменных, которые, по сути, дискретны, и может представлять собой 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любое другое действительное число для переменных, которые, по сути, непрерывны.
В спецификации и формуле изобретения формы в единственном числе включают в себя ссылки на множественное число, кроме случаев, где контекст четко указывает иначе. При использовании здесь, кроме специально иначе обозначенных случаев, слово или используется во включающем смысле, как и/или, а не в исключающем смысле, как или/или.
Используемые здесь технические и научные термины имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области, к которой относится изобретение, кроме случаев, где определено иначе. Здесь дается ссылка на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области. Стандартные работы для ссылки, устанавливающие общие принципы фармакологии, включают в себя Сообщал аиб Сбтап'к ТНе Р11агтасо1ощеа1 Ва515 о£ Тйегареибск, 10Ш Еб., МсСгате НШ Сотрашек 1пс., №\ν Уогк (2001).
Здесь и далее дается подробная ссылка на конкретные варианты осуществления изобретения. Тогда как изобретение описывается в связи с данными конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что нет намерения ограничивать изобретение такими конкретными осуществлениями. Наоборот, есть намерение захватить альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут соответствовать
- 5 009714 сущности и объему изобретения, определенным прилагаемой формулой изобретения. В следующем описании установлены многие конкретные подробности для предоставления всестороннего понимания настоящего изобретения. Настоящее изобретение может воплощаться без некоторых из этих подробностей или без всех них. В других случаях хорошо известные действия способов подробно не описаны для того, чтобы без необходимости не усложнять понимание настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к композициям, а также к способам получения и применения фармацевтических композиций, которые могут использоваться для достижения подходящих фармакокинетических характеристик. Такие композиции исходят от открытия того, что растворы циклодекстрина и кладрибина, в которых кладрибин находится в его наивысшем термодинамическом состоянии, при нахождении в слизистой оболочке, через которую они всасываются (слизистые желудка, носовой полости, прямой кишки, щеки, подъязычного пространства или влагалища), ассоциированы с улучшенным всасыванием кладрибина, что отражается в повышении биодоступности и/или снижении вариации от пациента к пациенту.
Постулируется, без намерения ограничить таким образом изобретение, что после растворения (например, путем контакта с жидкостью, такой как жидкость организма) сухие композиции насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин, не содержащие избытка циклодекстрина, образуют местно насыщенный раствор кладрибина, в котором кладрибин находится в состоянии наивысшей термодинамической активности (НТА), улучшая таким образом всасывание. Кладрибин имеет довольно низкую, хотя и не незначительную присущую ему растворимость в воде. Свободный кладрибин, образованный вследствие диссоциации комплекса в насыщенном водном растворе, достигает более стабильного уровня активности, и, если присутствует избыток циклодекстрина, кладрибин будет достигать большей стабильности за счет повторного образования комплекса с циклодекстрином. За счет контроля количества циклодекстрина таким образом, что дозированная форма, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который находится в количестве, необходимом для поддержания кладрибина в комплексе, кладрибину в местно насыщенном растворе будет нелегко повторно образовывать комплекс с циклодекстрином.
Поэтому данный кладрибин достигнет состояния более низкой термодинамической активности/ большей стабильности, подвергшись всасыванию через слизистую оболочку желудка (в случае твердой пероральной дозированной формы) или через слизистую носовой полости, щеки, влагалища или прямой кишки (в случае дозированной формы для введения через слизистые). Данный подход показан здесь и далее, среди прочих, как увеличивающий биодоступность, вероятно, путем предотвращения или минимизации ингибирования всасывания кладрибина, которое происходит в присутствии избытка циклодекстрина. В присутствии большого избытка циклодекстрина кладрибин в растворе, как ожидается, повторно образует комплекс с циклодекстрином. При этом не достигается оптимальная биодоступность, поскольку существенно, что кладрибин удаляется из комплекса, в который он инкапсулирован, если данное лекарственное средство должно выполнить свою терапевтическую функцию.
В свете предшествующей информации, понятно, что для продукции оптимальных фармацевтических композиций в твердой пероральной дозированной форме или дозированной форме для введения через слизистые оболочки данные дозированные формы следует составлять так, чтобы они высвобождали локализованный насыщенный раствор кладрибина после контакта твердых дозированных форм с жидкостью организма на слизистой оболочке, в котором кладрибин находится в своем состоянии НТА. Для предоставления такого локализованного насыщенного раствора ίη νίνο важно вначале определить оптимальное отношение кладрибина к циклодекстрину для использования в твердой дозированной форме. В случае щечной дозированной формы получение высококонцентрированного раствора путем растворения насыщенного комплекса в минимальном количестве воды и помещение данного раствора в щечную полость может обеспечивать то же действие.
Отношение НТА определяется эмпирически и идентифицируется как отношение кладрибина к конкретному циклодекстрину, которое соответствует максимальному количеству кладрибина, способному образовать комплекс с данным количеством циклодекстрина. Отношение НТА может определяться эмпирическим способом, таким как исследование фазовой растворимости, для выявления насыщающей концентрации кладрибина, который может солюбилизироваться различными концентрациями растворов циклодекстрина.
Следовательно, в данном способе идентифицируются концентрации, при которых образуется насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин. Отмечено, что молярное отношение, представленное точкой на графике фазовой растворимости, показывает, сколько моль циклодекстрина, как минимум, требуется для поддержания лекарственного средства в комплексе при данных условиях; затем это может быть преобразовано в массовое отношение. Например, если на диаграмме фазовой растворимости показано, что 9 моль данного циклодекстрина требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в насыщенном комплексе, затем, умножая число моль кладрибина на его молекулярную массу и умножая число моль циклодекстрина на его молекулярную массу, можно получить отношение продуктов в виде подходящего оптимизированного массового отношения. Исследование фазовой растворимости также предоставляет информацию о природе образованного комплекса кладрибин-циклодекстрин, например о том, является ли комплекс комплексом 1:1 (1 молекула лекарственного средства в комплексе с 1 молекулой циклодекстрина) или комплексом 1:2 (1 молекула лекарственного средства в комплексе с 2 молекулами циклодекстрина).
- 6 009714
В соответствии с настоящим изобретением можно начать либо с циклодекстрина, либо с кладрибина в качестве фиксированной переменной, к которой добавляется избыток другого компонента для идентификации различных значений данных НТА (указывающих на насыщенные комплексы кладрибин-циклодекстрин) и построения полученной в результате линии НТА.
Обычно кладрибин добавляют к водному раствору, имеющему известную концентрацию циклодекстрина в условиях, которые, как найдено эмпирически, способствуют образованию комплекса. Концентрированный раствор, например примерно 27% для γ-циклодекстрина и примерно 40% для гидроксипропил-в-циклодекстрина, является особенно предпочтительным в одном из осуществлений. В общем, образование комплекса проводят при комнатной температуре или при слабом нагревании (примерно до 50°С или даже до 60°С). Избыток кладрибина, если он имеется, затем удаляют и впоследствии измеряют концентрацию кладрибина в комплексе. Измеренная концентрация представляет собой концентрацию насыщения кладрибином для данной концентрации циклодекстрина. Данный процесс повторяют для другой известной концентрации циклодекстрина до получения нескольких значений данных. Каждое значение данных представляет насыщенную концентрацию кладрибина, растворенную в известной концентрации циклодекстрина. Затем значения данных строят в виде графика для того, чтобы показать концентрацию насыщения кладрибином при различных использованных концентрациях циклодекстрина. График представляет собой диаграмму фазовой растворимости, которая может применяться, чтобы определить количество насыщения кладрибином для любой конкретной концентрации циклодекстрина, используемой для образования насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в данном наборе условий образования комплекса.
Специалисту в данной области понятно, что концентрации, при которых образуются насыщенные комплексы кладрибин-циклодекстрин (и, таким образом, также отношения НТА), могут определяться путем различных альтернативных методологий. Соответственно, любой способ, известный в данной области, подходящий для определения данных концентраций, входит в объем изобретения.
Было обнаружено, что требуемые фармакологические характеристики (улучшенная биодоступность и/или более низкая вариация от пациента к пациенту и/или в пределах одного пациента) ассоциированы с комплексами включения по данному изобретению.
Циклодекстрины в объеме изобретения включают в себя природные циклодекстрины α-, β- и γ-циклодекстрин и их производные, в частности производные, в которых одна или несколько гидроксигрупп замещена, например, на алкильную, гидроксиалкильную, карбоксиалкильную, алкилкарбонильную, карбоксиалкоксиалкильную, алкилкарбонилоксиалкильную, алкоксикарбонилалкильную или гидрокси(моно- или полиалкокси)алкильные группы и в которых каждый алькильный или алкиленовый радикал предпочтительно содержит до 6 углеродов. Замещенные циклодекстрины могут, в общем, быть получены путем вариации степени замещения, например, от 1 до 14, предпочтительно от 4 до 7; степень замещения представляет собой примерное среднее число групп-заместителей на молекуле циклодекстрина, например примерное число гидроксипропильных групп в случае молекулы гидроксипропил-в-циклодекстрина, и все такие вариации входят в объем изобретения. Замещенные циклодекстрины, которые могут применяться по изобретению, включают в себя полиэфиры, например, как описано в патенте США № 3459731. Дальнейшие примеры замещенных циклодекстринов включают в себя простые эфиры, в которых водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина замещен С1-6-алкильной, гидроксиС1-6-алкильной, карбокси-С1-6-алкильной или С1-6-алкилоксикарбонил-С1-6-алкильной группой или их смешанными простыми эфирами. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина замещен С1-3алкилом, гидрокси-С2-4-алкилом, или карбокси-С1-2-алкилом, или, более конкретно, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Термин С1-6-алкил, как подразумевается, охватывает неразветвленные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, таких как метил, этил, 1-метилэтил, 1,1диметилэтил, пропил, 2-метилпропил, бутил, пентил, гексил и т.п. Другие циклодекстрины, рассматриваемые для применения здесь, включают в себя гликозил-в-циклодекстрин и мальтозил-в-циклодекстрин. Особо применимыми по настоящему изобретению являются простые эфиры β-циклодекстрина, такие как диметил-в-циклодекстрин, описанные М. Иодга61 в Сус1о6ех1пи8 οί 1Нс Би1иге, Уо1. 9, Νο. 8, р. 577-578 (1984), случайным образом метилированный β-циклодекстрин и полиэфиры, такие как гидроксипропилβ-циклодекстрин, гидроксиэтил-в-циклодекстрин, гидроксипропил^-циклодекстрин и гидроксиэтил-γциклодекстрин, а также сульфобутиловые простые эфиры, особенно сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. В дополнение к простым циклодекстринам можно использовать разветвленные циклодекстрины и диклодекстриновые полимеры. Описаны другие циклодестрины, например Сйеш1са1 аиб Рйагшасеи11са1 Ви11ейи 28: 1552-1558 (1980); Уакидуо Лио Νο. 6452 (28 марта 1983г.); Аидете. Сйеш. Ιηΐ. Еб. Еид1. 19: 344-362 (1980); патенты США № 3459731 и 4535152; европейские патенты ЕР 0149197А и ЕР 0197571А; публикация международного патента РСТ № \7О90/12035; и публикация патента Великобритании ОВ 2189245. Другие ссылки, в которых описаны циклодекстрины для применения в композициях по настоящему изобретению и которые предоставляют руководство по получению, очистке и анализу циклодекст
- 7 009714 ринов, включают следующее: Сус1ойсх1пп Тсскпо1оду Ьу 1о/5сГ 8ζορ1ί. К1и\\'сг Асайстк РиЬ118ксг8 (1988) в главе Сус1ойсх1пп8 ίη Ркаттассийсак; Сус1ойсх1пп Скст181ту Ьу М.Ь. Вспйсг с1 а1.. 8рппдсг-Усг1ад. Вст1ш (1978); Айуапссе ίη СагЬокуйпИс Скст181гу. Уо1. 12. Ей. Ьу М.Ь. \Уо1Ггот. Асайстк Ргсее. №\ν Уотк в главе Ткс Зскатйшдст Псхйте Ьу ЭсхЮг Ргспск. рр. 189-260; Сус1ойсх1пп8 апй 1Вс1г 1пс1иеюп Сотр1схс8 Ьу 1. 8ζσ)11ί. Лкайст1а1 К1айо. Вийарсе!. Нипдагу (1982); I. ТаЬиеЫ. Асс. СЬст. йсесагск. 1982. 15. рр. 66-72; V. Запдсг. Апдс^апй1с Скст1с. 92. р. 343-361 (1981); А.Р. Стой с1 а1.. Тсйаксйтоп. 39. рр. 1417-1474 (1983); 1йс с1 а1.. Ркаттасси11са1 йсесатск. 5. рр. 713-716 (1988); Ркка с1 а1.. ΙπΙ. 1. Ркагга. 29. 73 (1986); патенты США Ν' 4659696 и 4383992; патенты Германии № ΌΕ-3118218 и ΌΕ-3317064; и европейский патент № ЕР 0094157А. Патенты. в которых описано гидроксиалкилированное производное β- и γ-циклодекстрина. включают в себя Р11На. патенты США №№ 4596795 и 4727064. Мй11ст патенты США №№ 4764604. 4870060 и Мй11ст с1 а1. патент США № 6407079.
Циклодекстрины. вызывающие особый интерес в плане образования комплекса с кладрибином. включают в себя γ-циклодекстрин; гидроксиалкильные. например гидроксиэтильные или гидроксипропильные. производные β- и γ-циклодекстрина; карбоксиалкильные. например карбоксиметильные или карбоксиэтильные. производные β- или γ-циклодекстрина; сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; диметил-в-циклодекстрин; и случайным образом метилированный β-циклодекстрин. 2-Гидроксипропилβ-циклодекстрин (НРβС^). 2-гидроксипропил^-циклодекстрин (НР'/СО). случайным образом метилированный β-циклодекстрин. диметил-β-циклодекстрин сульфобутиловый эфир. карбоксимет^^-циклодекстрин (€^[50'0). карбоксиметил^-циклодекстрин (СТМ/СЭ) и γ-циклодекстрин (γί,Ό) сами по себе вызывают особый интерес. особенно γ-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин. наиболее конкретно γ-циклодекстрин.
Композиции насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для применения по настоящему изобретению могут быть получены в условиях. благоприятных для образования комплекса в жидкой среде. как описано и проиллюстрировано здесь.
Полученные в результате жидкие препараты могут впоследствии преобразовываться в сухую форму. подходящую для введения в виде твердой пероральной дозированной формы или дозированной формы для введения через слизистые оболочки.
Специалисту в данной области понятно. что в данной области доступны различные подходы для получения описанных здесь композиций. Один доступный. проиллюстрированный здесь способ охватывает стадии смешивания кладрибина в водном растворе циклодекстрина с поддержанием среды образования комплекса при комнатной температуре и перемешивании примерно в течение 6-24 ч. то есть в течение времени. достаточного для достижения равновесия. отделения не образовавшего комплекс кладрибина. если он имеется (например. путем фильтрования или центрифугирования). и лиофилизации или сушки вымораживанием насыщенного раствора с образованием твердой насыщенной смеси комплекса кладрибин-циклодекстрин.
Сушка вымораживанием. также известная как лиофилизация. состоит из трех основных стадий: в начале стадии замораживания. затем стадии первичной сушки и. наконец. стадии вторичной сушки. Ниже в примере 2 предоставлены подробности лиофилизации. которая проводится на описанных там порциях материала. Данная процедура может быть далее оптимизирована по принципам. описанным Х1ао1ш (Скаткс) Тапд и М1скас1 1. Р1ка1 в Ркагтассийса1 Исесагск. Уо1. 21. №. 2. ЕсЬтиату 2004. 191-200. причем данный источник включен сюда полностью в качестве ссылки и на него полагаются авторы изобретения.
Фармацевтические композиции по изобретению могут необязательно включать в себя один или несколько наполнителей или других фармацевтически инертных компонентов. Одним из преимуществ изобретения. однако. является то. что лекарственные формы кладрибина могут быть получены с минимальным количеством наполнителей. необходимых для придания формы и продукции конкретной формы. такой как таблетка или пластырь. Наполнители могут быть выбраны из тех. которые не препятствуют функции кладрибина. циклодекстрина или образованию комплекса.
Дозированные формы необязательно составляются в фармацевтически приемлемом носителе с любым из хорошо известных фармацевтически приемлемых носителей. разбавителей. связующих веществ. смазок. дезинтегрирующих средств. поглотителей. вкусовых добавок. красителей и наполнителей (см. НапйЬоок оГ Ркагтассийса1 ЕхшртШз. Магсс1 Эскксг 1пс.. №\ν Уотк апй Ваес1 (1998); Ьаскшап с1 а1. Ейе.. Ткс Тксогу апй Ртасйсс оГ 1пйи81па1 Ркагтасу. 3гй Ей.. (1986); ЫсЬсгтап с1 а1.. Ейе. Ркаппасс1.Шса1 Оозадс Ротте. Магсс1 Эскксг 1пс.. №\ν Уотк апй Ваес1 (1989); и Ткс НапйЬоок оГ Рйагтасси11са1 Ехс1р1сп18. 3гй Ей.. Атспсап Рка^шассиί^са1 Аееошайоп апй РкаппассиЦса1 Ргсее. 2000); см. также йстшдоп'е Ркагтассийса1 Заспссе. 18!к Ей.. Осппато. Маск РиЬкекшд Со.. Еае1оп. РА (1990) и йстшдоп: Ткс Зсюпсс апй Ртасйсс оГ Ркагтасу. ЫрршсоИ. \νί11ίηιη5 & νί1Κίπ8 (1995)). Единичная твердая пероральная дозированная форма или дозированная форма для введения через слизистую оболочку состоит из насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин. спрессованного с малым количеством (например. примерно 1 мас.%) подходящего связующего вещества или смазки. такого как стеарат магния.
В конкретных вариантах осуществления насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин применяется для введения кладрибина через слизистые или перорального введения кладрибина.
- 8 009714
Используемый здесь термин слизистая оболочка означает эпителиальные мембраны, выстилающие полости носа, рта, влагалища и прямой кишки, а также выстилающие желудок (слизистая желудка). Применяемые здесь выражения для слизистых и для введения через слизистые используются взаимозаменяемо. Способы и формы доставки через слизистые хорошо известны в данной области. Они включают в себя щечные и подъязычные таблетки, пилюли, адгезивные пластыри, гели, растворы или спреи (порошок, жидкость или аэрозоль) и суппозитории или пены (для ректального или вагинального введения). Способы и формы доставки через слизистые не включают в себя способы и формы для перорального введения, которые предназначены для проглатывания и просто называются здесь пероральными дозированными формами, несмотря на тот факт, что они, в конечном счете, доставляют лекарственное средство через слизистую желудка. Когда форма для введения через слизистые является жидкой, она может быть получена путем растворения насыщенного комплекса в минимальном количестве воды, например 500 мг насыщенного комплекса с ΗΡβί'Ό в 0,5 мл воды (50% мас./мас. раствор) или 500 мг насыщенного комплекса уСЭ в 1,0 мл воды. Несколько капель такого раствора могут помещаться в щечную полость и оставаться там примерно в течение 2 мин для всасывания через щечную слизистую. Тем не менее, твердые дозированные формы для введения через слизистые, в основном, являются предпочтительными по сравнению с жидкими формами.
В некоторых случаях пероральное всасывание или всасывание через слизистые может быть далее облегчено добавлением различных наполнителей или добавок для увеличения растворимости или для усиления проникновения, например, путем модификации микроокружения или путем добавления мукоадгезивных наполнителей для улучшения контакта между системой доставки и тканью слизистой.
Щечная доставка лекарственного средства может осуществляться путем помещения щечной дозированной единицы между нижней десной и противостоящей ей слизистой ротовой полости пациента, подлежащего лекарственной терапии. Могут использоваться наполнители или носители, подходящие для щечного введения лекарственного средства, и они включают в себя любые такие материалы, известные в данной области, например любую жидкость, гель, растворитель, жидкий разбавитель, солюбилизатор или подобное средство, которое нетоксично и не взаимодействует с другими компонентами композиции, разрушая их. Твердую дозированную единицу производят таким образом, что она постепенно растворяется в течение заранее определенного периода времени с продукцией, по существу, насыщенного раствора лекарственного средства в слюне щечной полости, что обеспечивает всасывание кладрибина через слизистую, в которой доставка лекарственных средств предоставляется, по существу, в течение всего данного периода времени. Щечная дозированная единица может далее включать в себя смазочное средство для облегчения производства, например стеарат магния или подобное ему. Дополнительные компоненты, которые могут входить в состав щечной дозированной единицы, включают в качестве неограничивающих примеров вкусовые добавки, средства увеличения проницаемости, разбавители, связующие средства и т.п. Остальная часть щечной дозированной единицы может содержать разрушающийся в биологических условиях полимерный носитель и любые наполнители, которые могут потребоваться, например связующие средства, дезинтегрирующие средства, смазочные средства, разбавители, вкусовые добавки, красители и т.п., и/или дополнительные активные средства.
Щечный носитель может содержать полимер, имеющий достаточную вязкость для гарантии прилипания дозированной единицы к щечной слизистой на необходимый период времени, т.е. период времени, в течение которого кладрибин должен доставляться в щечную слизистую. Кроме того, полимерный носитель постепенно разрушается в биологических условиях, т.е. полимер гидролизуется с заранее определенной скоростью после контакта с влагой. Могут применяться любые полимерные носители, которые фармацевтически приемлемы, предоставляют подходящую степень прилипания и требуемый профиль высвобождения лекарственного средства и совместимы с кладрибином, который должен вводиться, и любыми другими компонентами, которые могут присутствовать в щечной дозированной единице. В общем, полимерные носители включают в себя гидрофильные (водорастворимые и набухающие в воде) полимеры, которые прилипают к влажной поверхности щечной слизистой. Примеры полимерных носителей, которые могут использоваться здесь, включают в себя полимеры и сополимеры акриловой кислоты, например те, что известны как карбомеры, такие как СагЬоро1®. Другие подходящие полимеры включают в себя в качестве неограничивающих примеров гидролизованный поливиниловый спирт, полиэтиленоксиды (например, 8еи1гу Ро1уох®), полиакрилаты (например, СаШгсх®). виниловые полимеры и сополимеры, поливинилпирролидон, декстран, гуаровую смолу, пектины, крахмалы и полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (например, Ме1йосе1 ®), гидроксипропилцеллюлоза (например, К1исе1®), простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и т.п. Дозированная единица должна содержать только насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин. Однако в некоторых случаях может потребоваться включение одного или нескольких указанных выше носителей и/или одного или нескольких дополнительных компонентов. Например, может быть включено смазочное вещество для облегчения способа производства дозированных единиц; смазочные вещества также могут оптимизировать скорость эрозии и поток лекарственного средства. Если смазочное
- 9 009714 средство присутствует, оно будет составлять примерно от 0,01 до 2 мас.%, предпочтительно примерно от 0,01 до 1,0 мас.% от дозированной единицы. Подходящие смазочные вещества включают в себя в качестве неограничивающих примеров стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк, гидрогенизированные растительные масла и полиэтиленгликоль.
Насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин может также вводиться по изобретению в виде суппозиториев или пен для вагинального или ректального введения. Данные композиции могут быть получены хорошо известными способами, например в случае суппозиториев путем смешивания насыщенного комплекса с подходящим нераздражающим наполнителем или со связующим средством, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при вагинальной или ректальной температуре и поэтому будет расплавляться во влагалище или в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают в себя масло какао и полиэтиленгликоли. Традиционные связующие вещества и носители включают в себя, например, полиалкиленгликоли или триглицериды (например, ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%)). Такие суппозитории могут быть образованы из смесей, содержащих активные ингредиенты в интервале примерно от 0,5 примерно до 10% (мас./мас.); предпочтительно примерно от 1 до 2% (мас./мас.).
Для интраназального применения может использоваться порошковый спрей, гель или мазь, предпочтительно порошкообразная форма насыщенного комплекса.
Более того, для применения у людей вызывает интерес щечная дозированная форма, особенно щечная таблетка, или облатка, или диск, предпочтительно характеризующаяся временем дезинтеграции, равным примерно 15-30 мин, или щечный пластырь (в котором лекарственное средство высвобождается только с той стороны, что прилипает к щечной слизистой, в то время как другая сторона непроницаема). Щечное введение может применяться по изобретениям е! а1., описанным в патентах США №№ 4226848 и 4250163, причем оба они включены сюда полностью в качестве ссылки и на них полагаются авторы изобретения. Таким образом, может быть образована щечная прилипающая к слизистой таблетка для применения здесь, включающая в себя: (а) набухающий в воде и прилипающий к слизистой полимерный матрикс, содержащий примерно от 50 до 95 мас.% эфира целлюлозы и примерно от 50 до 95 мас.% гомо- или сополимера акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, и (Ь) диспергированное по матриксу подходящее количество кладрибина в виде насыщенного комплекса с 2-гидроксипропил-в-циклодекстрином или γ-циклодекстрином. В идеале, для стабильности при хранении таблетка является безводной.
Описанные здесь способы и фармацевтические композиции предоставляют новые терапевтические средства для лечения пациентов, нуждающихся в лечении кладрибином. Как показано здесь, изобретение относится к решению проблемы слабой биодоступности, традиционно ассоциированной с пероральным введением кладрибина. Альтернативно, орогастральный путь может полностью избегаться путем введения формы для доставки через слизистые оболочки.
Композиции по изобретению являются особенно подходящими в качестве средств для лечения любого отвечающего на введение кладрибина заболевания. Некоторые патологические состояния, отвечающие на введение кладрибина, хорошо документированы в литературе (см. ниже). Для любого целевого патологического состояния используют эффективное количество оптимизированного комплекса кладрибин-циклодекстрин (например, количество, эффективное при лечении рассеянного склероза, ревматоидного артрита или лейкоза).
Термин терапевтически эффективное количество или эффективное количество применяют для обозначения лечения при дозировках, эффективных в плане достижения искомого терапевтического результата. Терапевтически эффективные дозировки, описанные в литературе, включают в себя применяемые при волосато-клеточном лейкозе (0,09 мг/кг/сутки в течение 7 суток), при рассеянном склерозе (примерно от 0,04 до 1,0 мг/кг/сутки (см. патент США 5506214)); о других заболеваниях см. также патенты США 5106837 (аутогемолитическая анемия); 5310732 (воспалительное заболевание кишечника); 5401724 (ревматоидный артрит); 5424296 (злокачественная астроцитома); 5510336 (гистиоцитоз); 5401724 (хронический миелогенный лейкоз); и 6239118 (атеросклероз).
Далее, в литературе приведены различные количества дозировки и режимы дозировки для применения при лечении рассеянного склероза; см., например: Котте е! а1., Ргосеебтде οί 1Нс Аееошайоп οί Лтспеап Рйу81С1ап8, Уо1. 111, Νο. 1,35-44 (1999); 8е1Ьу е! а1., Тйе СапаЛап 1оита1 οί №иго1одюа1 8с1епсе5, 25, 295299 (1998); Тойогейа е! а1., Сиггеп! Ортюп ίη 1пуе8!1дайопа1 Эгиде, 2 (12), 1751-1756 (2001); К1се е! а1., №иго1оду, 54, 1145-1155 (2000); и Кагкеоп е! а1., Вгй18Й 1оита1 οί Наета!о1оду, 116, 538-548 (2002); все данные источники включены сюда полностью в качестве ссылки, и на них полагаются авторы изобретения.
Более того, следует рассматривать путь введения, для которого в литературе приведены терапевтически эффективные дозировки. Тогда как настоящие композиции оптимизируют биодоступность кладрибина после перорального введения или введения через слизистые оболочки, понятно, что от пероральных дозированных форм или дозированных форм для введения через слизистые даже с оптимальной биодоступностью не ожидается достижение биодоступности, получаемой после внутривенного введения, в особенности в ранние моменты времени; см., например, фиг. 3 здесь и далее. Таким часто подходящим является увеличение дозировки, предложенной для внутривенного введения, для достижения подходящей дозировки для введения в твердую пероральную дозированную форму или в форму для введения че- 10 009714 рез слизистые оболочки. В настоящее время представляется, что для лечения рассеянного склероза 10 мг кладрибина в настоящей твердой дозированной форме в виде комплекса кладрибин-циклодекстрин вводят 1 раз в сутки в течение периода от 5 до 7 суток в первый месяц, повторяют в течение другого периода от 5 до 7 суток во второй месяц с последующими 10 месяцами без лечения. Альтернативно, пациенту вводят 10 мг 1 раз в сутки в течение периода от 5 до 7 суток в месяц в течение 6 месяцев с последующими 18 месяцами без лечения. Для дальнейшей информации по дозировке см. предварительную заявку на выдачу патента США [1УАХ0021-Р-и8А/А11огпеу Иоске! Νο. 033935-011], предварительную заявку на выдачу патента США [1УАХ0022-Р-и8А/А11отпеу Иоске! Νο. 033935-012], причем обе они озаглавлены Режим введения кладрибина для лечения рассеянного склероза, обе поданы 25 марта 2004г. и включены сюда полностью в качестве ссылки.
Более того, специалисту в данной области понятно, что терапевтически эффективное количество кладрибина, вводимое здесь, может быть снижено или увеличено за счет точной настройки и/или путем введения кладрибина по изобретению с другим активным ингредиентом. Поэтому изобретение относится к способу приспособления введения/лечения к конкретным потребностям, характерным для данного млекопитающего. Терапевтически эффективные количества можно легко определить, например, эмпирически, начиная с относительно малых количеств и путем их постепенного увеличения с одновременной оценкой благоприятного эффекта.
Как отмечено в предшествующем абзаце, введение кладрибина по изобретению может сопровождаться введением одного или нескольких дополнительных активных ингредиентов для лечения отвечающего на кладрибин состояния. Дополнительный активный ингредиент вводят тем путем введения, и в тех количествах, и с той частотой дозировки, которые подходят для каждого дополнительного активного ингредиента и подлежащего лечению состояния. Например, при лечении рассеянного склероза другие подходящие лекарственные средства включают в себя интерферон-бета (КеЫГ®, Ве1а8етоп®/Ве1аГегоп®, Ауопех®), идентичный встречающемуся в природе белку, находящемуся в человеческом организме; глатирамерацетат (Сорахопе®), случайную цепь (полимер) аминокислот глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина; натализумаб (Ап!едгеп®), моноклональное антитело; алемтузумаб (Сатра1й-1Н ®), гуманизированное моноклональное антитело против СИ52; 4-аминопиридин (также известный как 4-АР и Ратрпбте), лекарственное средство, которое блокирует калиевые каналы в нейронах; и амантадин, противовирусное средство, которое улучшает мышечный контроль, и снижает мышечную жесткость, и применяется для ослабления симптомов усталости при рассеянном склерозе, причем для этой цели могут также использоваться пемолин (Су1ег!®) и Ь-карнитин (растительный продукт). При лечении волосатоклеточного лейкоза дополнительные активные ингредиенты могут включать в себя интерферон-альфа, пентостатин, флударабин, ритуксимаб (моноклональное антитело против СИ20) и рекомбинантный иммунотоксин ВЬ22 против СИ22; другие дополнительные активные ингредиенты могут быть подходящими для других типов лейкозов. При лечении ревматоидного артрита имеется много других активных ингредиентов, которые могут быть выбраны. Они включают в себя Ν8ΛΙΌ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), которые бывают трех типов: салицилаты, такие как аспирин, традиционные ЖАО, такие как ибупрофен и индометацин, и ингибиторы СОХ-2, такие как асцелекоксиб (Се1еЬгех®), рофекоксиб (Уюхх®), мелоксикам (МоЫс®), вальдекоксиб (Вех!га®), лумиракоксиб (Ртех1де®) и эторикоксиб (Атсох1а®). Другие лекарственные средства, применяемые при лечении ревматоидного артрита, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают в себя ИМАКИ, глюкокортикоиды, модификаторы биологического ответа и не относящиеся к МАЮ анальгетики. ИМАКИ представляют собой изменяющие заболевание противоревматические средства, которые включают в себя метотрексат, плаквенил, лефлуномид (Атауа®), сульфасалазин, золото, пеницилламид, циклоспорин, метилциклофосфамид и азатиоприн. Глюкокортикоиды включают в себя дексаметазон, преднизолон, триамцинолон и многие другие. Модификаторы биологического ответа (которые сохраняют способность к действию иммунной системы) включают в себя этанерцепт (Епге1®), ингибитор фактора некроза опухолей, инфликсимаб (Кетюабе®), который также является лекарственным средством против ΤΝΡ, анакинру (Кшете!®), избирательный блокатор 1Ь-1, и Нитка®, человеческое моноклональное антитело, которое представляет собой другое лекарственное средство против ΤΝΡ. Не относящиеся к МАО анальгетики включают в себя ацетаминофен, а также наркотические анальгетики, такие как гидрокодон, оксикодон и пропоксифен. Говоря в общем, те лекарственные средства, которые работают по механизму, отличному от такового кладрибина, являются особенно подходящими для сопутствующей терапии с описанной здесь композицией кладрибина. Те лекарственные средства, которые эффективны при пероральном пути введения или пути введения через слизистые оболочки и которые совместимы с настоящими комплексами кладрибина в единичной дозированной форме, могут включать в настоящие дозированные формы; если иначе, то их следует вводить отдельным курсом в подходящем для них количестве, с подходящей частотой и подходящими для них путями введения.
Используемый здесь термин лечение означает снижение, предотвращение, предупреждение развития, контроль, ослабление и/или обращение сипмтомов у пациента, которому вводят соединение по изобретению, по сравнению с симптомами пациента, которого не лечили по изобретению. Специалисту
- 11 009714 практику понятно, что описанные здесь комплексы, композиции, дозированные формы и способы должны использоваться в сочетании с непрерывными клиническими оценками, проводимыми специалистом (врачом или ветеринаром) для определения последующей терапии. Такая оценка способствует оценке и позволяет получить информацию о том, увеличивать, снижать или сохранять ли конкретную дозу лечения и/или изменять ли способ введения.
Способы по настоящему изобретению предназначены для применения на любом пациенте, который может испытать преимущества способов по изобретению. Таким образом, по изобретению термин пациенты включает в себя людей, а также не относящихся к человеку пациентов, в особенности домашних животных.
Любые подходящие материалы и/или способы, известные специалистам, могут использоваться при воплощении настоящего изобретения. Однако описаны предпочтительные материалы и способы. Материалы, реагенты и т. п., на которые сделаны ссылки, получены по следующему описанию и примерам из коммерчески доступных источников, кроме отмеченных иначе случаев.
Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации конкретных предпочтительных осуществлений и не являются ограничивающими по природе. Специалисты в данной области с использованием экспериментов, не превышающих по объему рутинные, поймут или узнают многочисленные эквиваленты описанных здесь конкретных веществ и процедур.
Примеры
Пример 1. Исследование фазовой растворимости.
Исследование фазовой растворимости проводили следующим образом. Избыток кладрибина добавляли к растворам циклодекстрина с различными концентрациями γ-циклодекстрина (уСИ) или гидроксипропил-в-циклодекстрина (ИРРСИ) и позволяли образовываться комплексу, как описано ниже в примере 2. Кроме того, в одном наборе экспериментов исследовали эффект гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) на образование комплекса. Избыточный, нерастворенный кладрибин удаляли путем фильтрации. Количество кладрибина в растворе образования комплекса измеряли с получением одного значения данных. Этот процесс повторяли с различными известными концентрациями циклодекстрина до получения нескольких значений данных. Затем эти значения представляли графически, причем каждое значение отражало максимальное количество кладрибина, которое может быть скомплексовано со специфической концентрацией циклодекстрина, т. е. каждое значение представляет насыщенный комплекс кладрибинциклодекстрин. Точки на линии, образованные значениями данных, представляют отношения НТА. Любая точка линии представляет конкретный, уникальный насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин. Специалисту в данной области понятно, что те же результаты будут получены, если избыток циклодекстрина будут добавлять к растворам кладрибина известной концентрации.
В качестве примера растворы циклодекстрина различных концентраций получали и насыщали кладрибином путем предоставления избытка кладрибина. Насыщенные растворы циклодекстрина для данного циклодекстрина в данной концентрации циклодекстрина приведены ниже в табл. I.
Таблица I
Моляр ная конце нтрация цикло декст рина Кладрибин-НРРСЦ (Проба А) Кладрибин-НРрсц и (0,1%) НРМС (Проба В) Кладрибин-уСО (Проба С)
Погло щение мг/мл Молярн ая концен трация Погло щение мг/мл Молярн ая концен трация Погло щение мг/мл Моляр ная конце нтра ция
0,00 0,140 2,610 0,0091 0,137 2,550 0,0089 0,132 2,459 0,0086
0,018 0, 169 3, 139 0,011 0,146 2,711 0,0095 0,1352 2,519 0,0088
0,035 0,191 3,554 0,0124 0,175 3,262 0,0114 0,1531 2,852 0,0100
0,071 0,245 4,570 0,016 0,223 4,149 0,0145 0,1542 2,873 0,0101
0,142 0,333 6,211 0,0217 0,332 6,185 0,0216 0,1965 3, 661 0,0128
0,285 0,514 9, 581 0,0335 0,259 4,831 0,0169 0,4688 8,733 0,0306
- 12 009714
Молярные концентрации кладрибина в зависимости от молярных концентраций циклодекстрина из табл. I строили в виде графика и представляли графически в виде фиг. 1. Линии, построенные для кладрибина-НРвСЭ, кладрибина-НРвСЭ, 0,1% НРМС и кладрибина-уСЭ. представляют максимальную солюбилизацию кладрибина для тестируемых состояний, то есть отношение НТА концентрации кладрибина к концентрации циклодекстрина. Область над каждой из построенных линий представляет условия, в которых присутствует избыток нерастворимого кладрибина. Область под каждой из построенных линий представляет условия, в которых циклодекстрин находится в избыточном количестве относительно необходимого для поддержания комплекса в растворе. Очевидно, что данные в табл. I и на фиг. 1 показывают, что НРМС, известное средство облегчения образования комплекса, не оказывает воздействия в более низких концентрациях и имеет отрицательный эффект в более высоких концентрациях.
График НТА для кладрибина-НРвСЭ, показанный на фиг. 1, является приблизительно линейным; это указывает на комплекс 1:1, в котором 1 молекула лекарственного средства образует комплекс с 1 молекулой циклодекстрина. На фиг. 1 также показано, что для поддержания кладрибина в комплексе требуется дополнительный циклодекстрин. Например, в случае γ-циклодекстрина для поддержания примерно 0,01 моль кладрибина в его насыщенном комплексе требуется примерно 0,10 моль у СП; в случае ΗΡβΓΌ для поддержания примерно 0,017 моль кладрибина в его насыщенном комплексе требуется примерно 0,10 моль циклодекстрина. Однако в случае уСЭ растворимость лекарственного средства значительно возрастает при более высоких концентрациях циклодекстрина; при молярной концентрации у СП, примерно равной 0,15, наклон линии изменяется, что указывает на образование комплекса 1:2 кладрибина в циклодекстрине, то есть 1 молекула кладрибина образует комплекс с 2 молекулами у-СЭ, которые, по существу, окружают и защищают молекулу кладрибина.
молекулы у-СЭ, как полагают, при высокой концентрации циклодекстрина связываются друг с другом водородными связями, и в полость между ними включается молекула кладрибина. Полагают, что это постадийный процесс, в котором вначале образуется комплекс 1:1, затем вторая молекула у-СЭ связывается водородной связью с у-СЭ в комплексе 1:1, образуя комплекс 1:2. Конечно, часто получается смесь комплексов 1:1 и 1:2, но предпочтительно преобладание комплекса 1:2. Так, в случае у-СЭ молярная концентрация циклодекстрина, примерно равная 0,20, поддерживает примерно 0,017 моль кладрибина в его насыщенном комплексе. Затем, при более высоких концентрациях циклодекстрина и лекарственного средства меньше различий между уСЭ и ΗΡβΟΌ в количестве циклодекстрина, необходимом для данного количества кладрибина, и у-СЭ растворяет пропорционально больше кладрибина, чем ΗΡβΟΌ. Поскольку комплекс 1:2, образуемый при более высоких концентрациях у СП, является более прочным, чем комплекс 1:1, кладрибин в насыщенном растворе, образуемом при высвобождении такого комплекса 1:2 в жидкости организма на слизистой оболочке, является даже более стабильным, то есть имеет даже более высокую термодинамическую активность, чем кладрибин, высвобождаемый из комплекса 1:1, способствуя даже большему движению лекарственного средства через слизистую. Комплекс с уС.П также является предпочтительным, поскольку уСЭ представляет собой природный циклодекстрин, представляя, таким образом, меньший риск токсичности при встрече с этим соединением. Далее, в случае твердых дозированных форм , полагают, что комплекс 1:2 с у-СЭ лучше защитит кладрибин от атаки кислоты желудка, поскольку данный циклодекстрин способен существенно окружать молекулу лекарственного средства, и, таким образом, он уникально подходит для целей изобретения.
Пример 2. Получение комплекса кладрибин-циклодекстрин.
Часть А.
Кладрибин образует комплекс с ΗΡ[Κ'.Ό или уСЭ по следующему общему способу.
Водную суспензию кладрибина в избытке и концентрированный раствор (примерно 27% у-циклодекстрина и примерно 40% ΗΡ[Κ'.Ό) циклодекстрина смешивают при встряхивании при комнатной температуре примерно в течение 9 ч. Смесь достигает равновесия. Избыток, не образовавший комплекса кладрибин, если он есть, удаляют фильтрацией. Для образования твердого насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин водные растворы кладрибина-циклодекстрина сушат путем лиофилизации перед введением в твердые щечные или пероральные таблетки. Процедура лиофилизации включает в себя стадию заморозки, на которой раствор образования комплекса быстро доводится до температуры примерно от -40 до -80°С на период примерно от 2 до 4 ч, предпочтительно примерно от 3 до 4 ч, например при температуре, примерно равной -45°С, приблизительно на 200 мин, с последующей стадией первичной сушки примерно при -25°С, продолжающейся приблизительно в течение 80-90 ч, обычно при низком давлении, и затем со стадией вторичной сушки примерно при 30°С приблизительно в течение 15-20 ч.
Продукт, полученный путем указанной выше общей процедуры, может анализироваться посредством ВЭЖХ (с использованием колонки с НурсгЩ ΟΌ8, частицы 3 мкм, и основанной на ацетонитриле мобильной фазы, с УФ детекцией при 264 нм) для поиска массового отношения кладрибина к циклодекстрину в конечном продукте. Препараты конечного продукта могут быть далее охарактеризованы способами, известными в данной области, включая, например, выявление наличия примесей путем определения их общего содержания посредством ВЭЖХ, определения содержания воды с использованием прибо
- 13 009714 ра для титрования Каг1 Р18сЬет, определения профиля растворения стандартным способом, например с использованием оборудования и8Р<711>Аррата1и8 II и УФ детекции при 264 нм, выявление однородности содержимого и проведение количественного анализа посредством ВЭЖХ-анализа активного ингредиента.
Часть В.
Две порции продукта кладрибин/циклодекстрин, ΡΌ02, в котором использовался γ-СО, и ΡΌ03, в котором использовался НРрСО, получали по следующей общей процедуре следующим образом.
Очищенную воду (585 мл для ΡΌ02 и 575 мл для ΡΌ03) помещали в 1-литровый стеклянный сосуд для каждой порции. γ-Циклодекстрин (116 г) и 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин (115 г) навешивали и медленно добавляли в перемешиваемую воду в течение периода 30 мин. Кладрибин (2,53 г для ΡΌ02 и 2,76 г для ΡΌ03) навешивали и добавляли к соответствующим перемешиваемым растворам циклодекстрина. Растворы обрабатывали ультразвуком в течение 20 мин. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Затем растворы помещали в пузырьки для лиофилизации объемом 100 мл (20 мл раствора на пузырек) и заполненные пузырьки частично запечатывали. Лиофилизация включала в себя заморозку при -45°С примерно в течение 3,3 ч, фазу первичной сушки примерно при -25°С под давлением 100 мторр примерно в течение 85,8 ч и вторичную фазу сушки при 30°С примерно в течение 17,5 ч, как установлено ниже.
Цикл лиофилизации
Стадия Процесс Температура Давление (мторр) Время (ч)
1 Загрузка 4°С
2 Удержание загрузки 4°С нет 2,0
3 Переход -45°С нет 2,0
4 Замораживание -45°С нет 3,3
5 Переход -25°С 100 2,2
6 Первичная сушка -25°С 100 85,8
7 Переход 30°С 50 4,0
8 Вторичная сушка 30°С 50 17,5
9 Окончание 30°С Пробирки закрывали в вакууме
Порции ΡΌ02 и ΡΌ03 кладрибина/циклодекстрина, полученные по указанной выше процедуре, анализировали путем ВЭЖХ (с использованием колонки Нуретзй ΘΌ8, размер частиц 3 мкм, и основанной на ацетонитриле мобильной фазы с УФ детекцией при 264 нм), и, как обнаруживали эмпирически, данные порции имели следующие характеристики.
Комплекс Масса:масса Массовое отношение
Кладрибин: γ-Οϋ 2,53 г:116,0 г 1:46
Кладрибин: ΗΡβΟϋ 2,76 г: 115,0 г 1:42
Продукты анализировали посредством Ό8Κ и методами рассеяния ретгеновских лучей для определения любого свободного кладрибина в лиофилизованном материале. Важно то, что образцы не характеризовались переходами в области от 210 до 230°С, которая ассоциирована с плавлением кристаллов кладрибина. В обоих случаях не фиксировали значимой термальной активности в интервале от 210 до 230°С, и это указывало на то, что полученные в конце лиофилизации комплексы не содержали какоголибо значимого количества свободного кристаллического кладрибина, с учетом чувствительности аналитического метода (до 3% мас./мас.). Данное заключение поддерживается отсутствием пиков кристаллического кладрибина на записях дифракции ретгеновского излучения на комплексах ΡΌ02 и ΡΌ03.
Как отмечено выше, данные комплексы кладрибин:циклодекстрин имеют массовые отношения кладрибин :циклодекстрин, равные примерно 1:46 для кладрибина^-циклодекстрина и примерно 1:42 для кладрибина:гидроксипропил-в-циклодекстрина. Наиболее желательными являются массовые отношения кладрибин :циклодекстрин, близкие к этим, например примерно от 1:35 до 1:50. Данные отношения могут
- 14 009714 изменяться в зависимости от конкретного используемого циклодекстрина и количества циклодекстрина в растворе образования комплекса, а также от температуры образования комплекса.
Пример 3. Исследования по фармакокинетике.
Биодоступность кладрибина при образовании комплекса с уСИ или ΗΡβϋΌ оценивали с использованием в качестве экспериментальных животных гончих собак. Данные, полученные в данной модели, как ожидается, являются репрезентативными и для испытания на людях.
Насыщенные комплексы кладрибин-циклодекстрин ΓΌ02 и ΓΌ03, полученные по примеру 2, часть В, использовали для получения пероральных и щечных таблеток. Материал комплекса пропускали через сито с ячейками № 18 (0,9 мм) со стеаратом магния, перемешивали в течение 5 мин и прессовали с использованием штамповального пресса с отверстиями 10 мм. Таблетки размером 10 мм сверху имели округлую форму для глотания и снизу плоскую форму со скошенной кромкой. Препараты для производства были следующими.
Таблица II
Часть А
Порция № ΚϋΤ-0418/С КЭТ-0418/О
Ингредиент Номер серии мг/таблетку мг/таблетку
Комплекс кладрибин/γ-СО ΕΌ 02 232,65*
Комплекс кладрибин/2-ΗΡβΟϋ ΕΌ 03 212,85*
Стеарат магния 2,35 2, 15
Всего 235,00 215,00
*Данное количество комплекса содержит примерно 5 мг кладрибина/таблетку.
Часть В
Характеристика конечной таблетки Таблетка кладрибин:γциклодекстрин ΒϋΤ-0418/С Таблетка кладрибин:НРβ-циклодекстрин ΡΟΤ-0418/Ό
Средняя масса 237,0 мг 217 мг
Прочность 4,0 Кр 3,72 Кр
Хрупкость 0,5% 0,4%
Толщина 3,8 мм 3,3 мм
Дезинтеграция 8 минут 8 минут
Исследования биодоступности и фармакокинетики проводили на гончих собаках в качестве экспериментальных животных следующим образом.
Аутбредным гончим кобелям (с идентификаторами РМ01-РМ06), полученным из ЮК! (Иипаке871, Венгрия) обеспечивали лабораторную диету и воду по желанию. Этих же собак использовали при исследовании по минимизации вариабельности от пациента к пациенту и в пределах одного пациента. Исследования биодоступности и фармакокинетики проводили следующим образом.
В первый период тестирования тестируемым пациентам вводили внутривенно 5 мг кладрибина (0,25 мг/мл в изотоническом солевом растворе). Образцы крови собирали в различные временные интервалы в течение 48 ч. Во второй период тестирования половина пациентов получала за щеку описанную выше таблетку, содержащую насыщенный комплекс кладрибин-уСИ или -НРвСИ. Серийные образцы крови получали в течение 48 ч. В третьем периоде тестирования повторяли второй период тестирования, за исключением того, что пациенты, ранее получавшие щечную таблетку с у-циклодекстрином, теперь получали щечную таблетку с гидроксипропил-в-циклодекстрином, при том, что животные, получавшие таблетку с гидроксипропил-в-циклодекстрином во второй период, получали щечные таблетки с у-цикло
- 15 009714 декстрином. Четвертый и пятый периоды тестирования повторяли второй и третий периоды тестирования, за исключением того, что таблетки давали перорально.
Уровень кладрибина в крови измеряли путем ВЭЖХ и способом ЬС/М8/М8. Для анализа данных фармакокинетики применяли систему для анализа данных фармакокинетики и фармакодинамики ТорРИ 2.0. Результаты исследования биодоступности для контроля (внутривенного) и комплексов кладрибинциклодекстрин представлены ниже в табл. с III по VII и суммированы в табл. VIII.
Заголовки столбцов в табл. III определены следующим образом.
С1пШа1 представляет собой экстраполированное значение в конце болюсного введения;
Сйг81 представляет собой первую измеренную концентрацию через 5 мин после введения дозы;
ΐ1/2 конечное представляет собой конечный период полураспада;
ΑϋΌ представляет собой площадь под измеренными данными, интегрированную по линейному правилу трапеции;
Аиэех представляет собой экстраполированную область от последнего момента времени, когда было проведено измерение, до бесконечности;
АиС представляет собой ΑϋΌ, экстраполированную на бесконечность;
С^щ представляет собой общий клиренс (доза/АиС); и
М1<Т1о1 представляет собой среднее время пребывания.
Заголовки столбцов в табл. Ρν-νΠ определены следующим образом.
Стах представляет собой измеренную пиковую концентрацию;
Ттах представляет собой время до достижения Стах;
ΐ1/2 конечное представляет собой конечный период полураспада;
ΑϋΌ представляет собой площадь под измеренными данными, интегрированную по линейному правилу трапеции;
АиЭеХ представляет собой экстраполированную область от последнего момента времени, когда было проведено измерение, до бесконечности;
АиС представляет собой ΑϋΌ, экстраполированную на бесконечность;
М1<Т1о1 представляет собой среднее время пребывания; и
Р представляет собой биодоступность, выраженную в %.
Площади пиков, калибровочные кривые, точность, значения точности и концентрации определяли с использованием программного обеспечения Аиа1у§1 1.1 (РЕ 8СШХ, Ро§1ег СИу, США). Для расчета среднего значения и стандартного отклонения использовали программное обеспечение Ехсе1 5.0. Калибровочную кривую строили с использованием отношения концентраций аналита и внутренних стандартов по сравнению с отношением площадей их пиков. Прямую линию строили по экспериментальным точкам посредством регрессионного анализа взвешенных наименьших квадратов. Используемая схема расчета взвешенных значений представляла собой 1/квадрат концентрации в пг/мл плазмы.
В первые моменты после внутривенного введения концентрации в плазме превышали верхний предел калибровочной кривой. Таким образом, повторно вводили инъекцией меньшее количество образца для подтверждения линейного детекторного ответа. Поскольку отношение стандарт/внутривенный стандарт оставалось тем же при подходящем детекторном ответе, могут быть принятыми для анализа концентрации выше 100 нг/мл. Для расчета среднего значения, стандартного отклонения и СV% использовали программное обеспечение Ехсе1 5.0. Концентрации более низкие, чем предел количественного анализа, не были приняты. Значения среднего и стандартного отклонения рассчитывали только для концентраций, измеренных после внутривенного введения.
Таблица III
Собака Внутривенный болюс, 5 мг кладрибина/животное
Γιηιϊΐϊΐ Сг1гз1 ^1/2 конечное Αϋϋ Αυορχϊ дис ΟΙΐοϊ мкт1о, Масса тела Доза АЦС/Доз а С1£о1/кг
(нг/мл) (нг/мл) (ч) (нг-ч/мл) (%) (нг-ч/мл) (мл/мин) (ч) (кг) (мг/кг) (мл/мин/кг)
РМ01 655 560 10, 4 426 1, 4 432 193 1,3 10, 98 0,46 949 17, 6
РМ0 2 525 446 8,5 337 1,4 342 244 1,2 13,86 0, 36 948 17, 6
РМОЗ 726 605 10,7 426 1,5 433 192 1,3 12,44 0,40 1077 15,4
РМ04 569 477 11,0 379 1, 4 383 217 1,4 11,98 0,42 918 18, 1
РМ05 335 306 11, 3 334 1,0 338 247 1,5 14,28 0,35 965 17,3
РМ06 567 478 9, 9 359 1, 9 366 228 1,3 12, 94 0, 39 947 17, 6
Среднее 563 479 10,3 377 1, 4 382 220 1,3 12,75 0, 40 967 17,3
Ст.откл. 133 103 1,0 41 0, з 42 24 0,1 1,22 0,04 56 0, 9
СУ% 24 22 9, 8 11 20 11 11 9 10 10 6 5
- 16 009714
Таблица IV
Собака Щечное введение 5 мг кладрибина/животное Таблетка 1: комплекс γ-циклодекстрина (КРТ-0418/С)
Стах Ттах Ь1 /2 конечное Αϋϋ АиРехъ АСС ΜΚΤϋοϊ Масса тела Доза Аис/Доза Г
(нг/мл) (ч) (ч) (нг·ч/мл) (%) (нг·ч/мл) (ч) (кг) (мг/кг) (%)
РМ01 31,1 4,0 15,1 115 1,8 117 6,7 12,16 0,41 285 30,0
РМ02 78,8 2,0 16, 9 159 1,2 161 4,2 14,72 0, 34 474 50,0
РМОЗ 107,0 2,0 21,5 214 1,6 218 4,6 12,50 0,40 545 50, 6
РМ04 37,3 1,5 13,3 96 1,о 97 4,2 13,02 0, 38 253 27,5
РМ05 30,7 3,0 9,2 92 0,4 93 4, 9 15,52 0,32 289 29,9
РМ06 65, 4 3,0 13,2 108 0,7 109 4,5 14,40 0, 35 314 33,1
Среднее 58,4 2,6 14,9 131 1,1 133 4,8 13,72 0, 37 360 36, 9
Ст.откл. 30, 9 0,9 4,1 47 0,5 48 1,0 1, 35 0,04 120 10, 6
СУ% 53 36 28 36 48 37 20 10 10 33 29
Таблица V
Собака Щечное введение; 5 мг кладрибина/животное Таблетка 2: комплекс гидроксипропил-З-циклодекстрина (РРТ-0418/О)
Стах Ттах С1/2 конечное ΑΟϋ Аи ρθχί ДОС МКТСОЬ Масса тела Доза АиС/Доза Е
(нг/мл) (ч) (ч) (нг·ч/мл) (%) (нг·ч/мл) (ч) (кг) (мг/кг) (%)
РМ01 78,0 2,0 10, 9 128 0,5 129 3,7 12,32 0,41 318 33,5
РМ02 95, 6 0,8 13,8 102 1,3 103 3,7 14,96 0,33 308 32,5
РМОЗ 54,0 2,0 9,1 106 0, 6 107 4,7 12,90 0,39 276 25,6
РМ04 51,5 1,- о 15, 5 120 0,8 121 3,3 12,74 0,39 308 33, 6
РМ05 50,9* 0,75* 13,9 83* 0,6* 84* 2,88* 15, 08 0,33 253* 29, 6*
РМ0 6 33,4 2,0 13,1 84 1,4 85 5,3 13, 68 0,37 233 24, 6
Среднее 62, 5 1, 6 12,7 108 0,9 109 4,1 13,61 0,37 289 30,0
Ст.откл. 24,4 0, 6 2,3 17 0,4 17 0,8 1, 18 0,03 35 4,5
СУ% 39 40 18 16 44 16 20 9 8 12 15
*Исключено из расчета среднего (поскольку животное проглатывало лекарственную форму).
- 17 009714
Таблица VI
Собака Пероральное введение; 5 мг кладрибина/животное Таблетка 1: комплекс γ-циклодекстрина (ΚϋΤ-0418/С)
Стах Ттах 1-1/2 конечное Άυϋ дис Масса тела Доза АиС/Доза Г
(нг/мл) (ч) (ч) (нг·ч/мл) (%) (нг·ч/мл) (ч) (кг) (мг/кг) (%)
РМ01 218,9 0,8 11,0 193 0,4 194 2,6 12,70 0,39 493 51,9
РМ02 141,2 0,5 10,2 156 0,3 156 2,3 15,08 0,33 470 49, 6
РМОЗ 234,9 0,3 13,3 214 0,4 215 1,9 13,18 0, 38 567 52,6
РМ04 99, 6 2,0 16,2 172 0,8 174 3,5 13,18 0,38 459 50,0
РМ05 17,6* 1,5* 10,2* 52* 2* 53* 3,29* 15,52 0,32 165* 17,0*
РМОб 161,8 0,3 11, 1 148 0,4 148 2, 1 14,52 0,34 430 45,4
Среднее 171,3 0,8 12,4 177 0,5 177 2,5 14,03 0,36 484 49, 9
Ст.откл. 55,8 0,7 2,4 27 0,2 27 0, 6 1,16 0,03 52 2,8
СУ% 33 97 20 15 42 15 25 8 8 11 6
*Исключено из расчета среднего (поскольку полученные значения были аномально высокими по сравнению с таковыми для других пациентов).
Таблица VII
Собака Пероральное введение; 5 мг кладрибина/животное Таблетка 2: комплекс гидроксипропил-р-циклодекстрина (ΚΟΤ-0418/ϋ)
Сщах Ттах £1/2 конечное Аид Αϋϋθχί лис МКТЪоС Масса тела Доза Аис/Доза Г
(нг/мл) (ч) (ч) (нг·ч/мл) (%) (нг·ч/мл) (ч) (кг) (мг/кг) (%)
РМ01 143,3 0,5 12,8 174 0,5 175 2,3 12,72 0,39 445 46, 9
РМ02 86, 9 1, 5 10, 6 121 0,5 122 3,4 15,00 0, 33 366 38,6
РМОЗ 231,5 0,3 12, 6 199 0,4 200 2,0 13,24 0,38 530 49,2
РМ04 114,3 1,5 15,0 171 0,8 172 3,7 13,16 0,38 453 49,3
РМ05 147,5 1,0 14,2 149 0,7 150 3,2 15,32 0,33 460 47,6
РМ06 68,5 0, 5 16, 9 121 0,9 123 2,8 14,32 0, 35 352 37,2
Среднее 132,0 0,9 13, 7 156 0,6 157 2,9 13,96 0,36 434 44,8
Ст.откл. 57,7 0,5 2,2 31 0,2 31 0,6 1,07 0,03 66 5,4
СУ% 44 62 16 20 31 20 22 8 8 15 12
- 18 009714
Таблица VIII
Собака Биодоступность кладрибина у собак (введенная доза в мг кладрибина/животное)
Комплекс у-циклодекстрина Комплекс ΗΡ-β-циклодекстрина
Щечно (5 мг) Перорально (5 мг) Перорально3 (5 мг) Щечно (5 мг) Перорально (5 мг) Перорально3 (5 мг)
РМ01 30, 0 51,9 35,3 33, 5 46, 9 17,0
РМ02 50,0 49, 6 39,5 32,5 38,6 19, 0
РМОЗ 50,6 52, 6 27,4 25, 6 49,2 25, 1
РИО 4 27,5 50,0 24,9 33,6 49, 3 26,5
РМ05 29, 9 17,0* 36,1 29,6** 47, 6 27,1
РИО 6 33,1 45,4 42,3 24,6 37,2 31,7
Среднее 36,9 49, 9 34,2 30,0 44,8 24,5
Ст,откл. 10,6 2,8 6,8 4,5 5,4 5,3
СУ% 29 6 20 15 12 21
* Исключено из расчета среднего (поскольку полученные значения были аномально высокими по сравнению с таковыми для других пациентов).
**Исключено из расчета среднего (поскольку животное проглатывало лекарственную форму).
аИзбыток циклодекстрина, ®10х от насыщенного комплекса. Общее количество циклодекстрина в данных исследованиях составляло примерно 2,5 г с 5 мг кладрибина.
Анализ фармакокинетики проводили на основе кривых зависимости концентрации в плазме отдельных пациентов от времени. Рассчитывали среднее и стандартное отклонение параметров, полученных из индивидуальных данных. Линейное правило трапеции использовали для расчета площади под временной кривой концентрации в плазме от 0 до последней измеренной концентрации (ΛυΌ). С использованием линии терминальной регрессии данную площадь, экстраполированную на бесконечность (ЛиС1-ю), рассчитывали следующим образом: АиС1-ю=Сса1сА, где Сса1с представляет собой оцененную посредством линии регрессии концентрацию в плазме в последний момент взятия образца, при том, что измеренная концентрация превышает предел количественного анализа, и λζ представляет собой константу скорости, вычисленную из линии регрессии.
Точки, определяющие линию регрессии, т.е. терминальную фазу, выбирали путем визуального определения линейного сегмента полулогарифмической кривой. Общую площадь под кривой (АиС) рассчитывали сложением частичных площадей: АиС АиО- АиС|-/. Значения АиС нормализовали действительной дозой, введенной в течение конкретного периода. Для рассчета биодоступности значение щечная/пероральная АиС/доза делили на значение внутривенная АиС/доза.
Получали индивидуальные кривые уровень в плазме-время. После внутривенного введения обнаруживали низкую вариабельность в пределах пациента. После очень быстрого начального снижения конечный период полураспада кладрибина составлял 10 ч. Средний общий клиренс оказался равным 17 мл/мин/кг. Во время щечного введения двух препаратов период растворения был больше для комплекса кладрибин:у-циклодекстрин по сравнению с комплексом кладрибин: ΗΡ-β-циклодекстрина. Хотя пиковые концентрации и профили всасывания характеризовались высокой индивидуальной вариабельностью и после щечного, и после перорального введения, значения общего воздействия (АиС) характеризовались намного меньшей вариабельностью.
Биодоступность при пероральном введении оказалась хорошей: 50±3% и 45+5% для комплексов γциклодекстрина и гидроксипропил-в-циклодекстрина, соответственно. Значения биодоступности при щечном введении были ниже: 37±10% для комплекса γ-циклодекстрина и 30±4,5% для комплекса гидроксипропил- β-циклодекстрина.
Результаты дальнейших фармакокинетических исследований на собаках комплекса γ-циклодекстрина приведены ниже в табл. IX. В колонке пероральный комплекс описаны результаты по абсолютной биодоступности 5 мг кладрибина в 2,5 г γ-циклодекстрина; это примерно в 10 раз превышает количество циклодекстрина в насыщенном комплексе с 5 мг кладрибина. Данный препарат представляет собой то же, что в столбце Пероральная смесь, за исключением того, что данный комплекс был образован заранее, в противоположность простому смешиванию компонентов. Результаты для пероральной смеси и
- 19 009714 перорального комплекса сравнимы, и это указывает на то, что большой избыток циклодекстрина, который комплекс образует во время растворения, препятствует растворению и имеет отрицательное влияние на биодоступность. Применяли тех же собак и тот же экспериментальный способ, что и ранее. Данные результаты показывают, что применение избытка циклодекстрина является контрпродуктивным, т.е. насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, по существу, лишенный избытка циклодекстрина, который находится в минимальном количестве, требуемом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, обеспечивал улучшенную биодоступность и сниженную вариабельность от пациента к пациенту.
ТаблицаIX
Собака Биодоступность 5 мг кладрибина в 2,5 г у- циклодекстрина Комплексная доза: мг кладрибина/животное
Щечная таблетка Пероральная таблетка Пероральная смесь 10* в капсуле3 Пероральный комплекс 10* в капсуле3
РМ01 30,0 51, 9 35,3 39, 5
РМ02 50,0 49, 6 29,5 27,5
РМОЗ 50,6 52,6 27,4 32, 6
РМ04 27,5 50,0 24,9 34,7
РМ05 29, 9 17,0* 36, 1 12
РМ06 33, 1 45,4 42,3 32,7
Среднее 36, 9 49,9 34,2 33,4
Ст.откл. 10,6 2,8 6, 8 4,3
СУ% 29 6 20 1,3
* Исключено из расчета среднего.
аИзбыток циклодекстрина, «10х по сравнению с насыщенным комплексом. Общее количество циклодекстрина в данных исследованиях составляло ~2,5 г на 5 мг кладрибина.
Результаты предшествующих исследований по фармакокинетике графически представлены на фиг. 2-6.
На фиг. 2 показан профиль кладрибина в плазме собак после введения 5 мг единичных доз в различных препаратах, описанных выше, где данные представляют собой среднее±стандартное отклонение для 5-6 животных на группу. Строили график средней концентрации лекарственного средства в плазме в пг/мл в зависимости от времени. Хотя каждый тест проводили в течение периода 48 ч, только первые 6 ч присутствовали на графиках; через 6 ч большая часть концентраций возвращались к фоновым значениям или к близким к фоновым значениям, и поэтому они не показаны на графиках. Считали, что значения при внутривенном введении (◊) дают 100% биодоступности, и с ними сравнивали уровни в плазме для пероральных и щечных форм. Значения символов даны здесь выше в кратком описании чертежей. Обнаружено, что щечные препараты насыщенных комплексов у-циклодекстрина (*) и гидроксипропил-βциклодекстрина (х) в данных тестах менее эффективны, чем пероральные препараты, и это четко видно в фиг. 2. Результаты пяти различных пероральных препаратов могут быть более четко видны при ссылке на фиг. 3-5.
На фиг. 3 предоставлено сравнение профилей в плазме для внутривенного препарата (♦), насыщенного перорального комплекса кладрибин-у-циклодекстрин (·) и насыщенного перорального комплекса кладрибин-гидроксипропил-в-циклодекстрин (▲), показанных на фиг. 2. Оба данных пероральных препарата давали требуемые профили.
На фиг. 4 предоставлено сравнение профилей в плазме для насыщенного перорального комплекса кладрибин-у-циклодекстрин (·), пероральной капсулы физической смеси кладрибина с десятикратным избытком у-циклодекстрина (о) и пероральной капсулы комплекса кладрибин-уСБ с десятикратным избытком у-циклодекстрина (□), показанных на фиг. 2. Здесь видно, что избыток циклодекстрина снижает количество кладрибина в плазме, в особенности в первый час после введения.
На фиг. 5 предоставлено сравнение профилей в плазме для насыщенного перорального комплекса гидроксипропил-в-циклодекстрин (▲) и пероральной капсулы с комплексом кладрибина с десятикратным избытком гидроксипропил-в-циклодекстрина (Δ), показанных на фиг. 2. Здесь снова ясно видно, что избыток циклодекстрина снижает количество кладрибина в плазме. В данном случае снижение наблюдается в первые 2 ч после введения.
- 20 009714
На фиг. 6 показаны значения накопленной площади под кривой (АИС) в пгхч/мл для восьми препаратов, показанных на фиг. 2. Данные опять приведены, в среднем, для 5-6 животных на группу.
Таким образом, данные фигуры графически иллюстрируют то, что показано данными в табл. ΙΙΙ-ΙΧ, то есть, что насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, по существу, лишенную избытка циклодекстрина, который находится в минимальном количестве, требуемом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, предоставляет улучшенную биодоступность с приемлемой вариабельностью от пациента к пациенту.
Считается, что предшествующее иллюстрирует только принципы изобретения. Кроме того, поскольку специалисты в данной области легко внесут многочисленные модификации и изменения, нежелательно ограничивать изобретение конкретной конструкцией и манипуляцией, показанной и описанной, и, соответственно, можно обратиться к любым его подходящим модификациям и эквивалентам, лежащим в пределах заявленного в формуле изобретения объема изобретения.

Claims (39)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую лекарственную форму для перорального приема, причем указанная композиция, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который содержится в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в лекарственную форму для введения через слизистую, причем указанная композиция, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который содержится в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую лекарственную форму для перорального приема, причем указанная композиция, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который содержится в минимальном количестве, что требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в лекарственную форму для введения через слизистую, причем указанная композиция, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который содержится в минимальном количестве, что требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе.
5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-';'-циклодекстрин. диметил-в-циклодекстрин, случайным образом метилированный β-циклодекстрин, карбоксиметил-в-циклодекстрин или сульфобутил-βциклодекстрин.
6. Композиция по любому из пп.1-4, в которой циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин.
7. Композиция по любому из пп.1-4, в которой циклодекстрин представляет собой гидроксипропилβ -циклодекстрин.
8. Композиция по п.6, в которой комплекс включает в себя комплекс кладрибин у-циклодекстрин 1:2.
9. Композиция по любому из пп.5-7, в котором массовое отношение кладрибина к циклодекстрину составляет примерно от 1:35 до 1:50.
10. Композиция по п.6, в которой массовое отношение кладрибина к γ-циклодекстрину составляет примерно 1:46.
11. Композиция по п.7, в которой массовое отношение кладрибина к гидроксипропил-β-циклодекстрину составляет примерно 1:42.
12. Композиция по любому из пп.3-7, в которой примерное молярное отношение кладрибина к циклодекстрину соответствует точке, расположенной на диаграмме фазовой растворимости для насыщенных комплексов кладрибина в различных концентрациях циклодекстрина.
13. Композиция по п.12, в которой циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин и берется точка из той части диаграммы фазовой растворимости, которая указывает на образование комплекса кладрибину-циклодекстрин 1:2.
14. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения твердой лекарственной формы для перорального приема, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе, для введения при лечении симптомов отвечающего на кладрибин состояния.
15. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения лекарственной формы для введения через слизистую, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе, для введения при лечении симптомов отвечающего на кладрибин состояния.
- 21 009714
16. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения твердой лекарственной формы для перорального приема, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, для введения при лечении симптомов отвечающего на кладрибин состояния.
17. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения лекарственной формы для введения через слизистую, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, для введения при лечении симптомов отвечающего на кладрибин состояния.
18. Применение по любому из пп.14-17, в котором отвечающее на кладрибин состояние выбрано из группы, состоящей из рассеянного склероза, ревматоидного артрита и лейкоза.
19. Применение по п.18, в котором отвечающее на кладрибин состояние представляет собой рассеянный склероз.
20. Применение по любому из пп.14-19, в котором циклодекстрин представляет собой у-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-у-циклодекстрин, диметил-в-циклодекстрин, случайным образом метилированный в-циклодекстрин, карбоксиметил-в-циклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин.
21. Применение по любому из пп.14-19, в котором циклодекстрин представляет собой у-циклодекстрин.
22. Применение по любому из пп.14-19, в котором циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-в-циклодекстрин.
23. Применение по любому из пп.20-22, в котором массовое отношение кладрибина к циклодекстрину составляет примерно от 1:35 до 1:50.
24. Применение по п.21, в котором массовое отношение кладрибина к у-циклодекстрину составляет примерно 1:46.
25. Применение по п.22, в котором массовое отношение кладрибина к гидроксипропил-в-циклодекстрину составляет примерно 1:42.
26. Применение по п.21, в котором комплекс включает в себя комплекс кладрибин: у-циклодекстрин 1:2.
27. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения твердой лекарственной формы для перорального приема, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе, для увеличения биодоступности кладрибина при пероральном приеме.
28. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения лекарственной формы для введения через слизистую, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе, для увеличения биодоступности кладрибина при введении через слизистую.
29. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения твердой лекарственной формы для перорального приема, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, требуемом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, для увеличения биодоступности кладрибина при пероральном приеме.
30. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения лекарственной формы для введения через слизистую, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, требуемом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, для увеличения биодоступности кладрибина при введении через слизистую.
31. Применение по любому из пп.27-30, в котором циклодекстрин представляет собой у-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-у-циклодекстрин, диметил-в-циклодекстрин, случайным образом метилированный в-циклодекстрин, карбоксиметил-в-циклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин.
32. Применение по любому из пп.27-30, в котором циклодекстрин представляет собой уциклодекстрин.
33. Применение по любому из пп.27-30, в котором циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-в-циклодекстрин.
34. Применение по любому из пп.31-33, в котором массовое отношение кладрибина к циклодекстрину составляет примерно от 1:35 до 1:50.
35. Применение по п.32, в котором массовое отношение кладрибина к у-циклодекстрину составляет примерно 1:46.
36. Применение по п.33, в котором массовое отношение кладрибина к гидроксипропил-в-циклодекстрину составляет примерно 1:42.
37. Применение по п.32, в котором комплекс включает в себя комплекс кладрибин:у-циклодекстрин 1:2.
- 22 009714
38. Комплекс кладрибин^-циклодекстрин 1:2.
39. Смесь комплекса кладрибин^-циклодекстрин 1:1 и комплекса кладрибин^-циклодекстрин 1:2, в которой преобладает комплекс 1:2.
EA200600403A 2003-03-28 2004-03-26 Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки EA009714B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45892203P 2003-03-28 2003-03-28
US48475603P 2003-07-02 2003-07-02
US54124604P 2004-02-04 2004-02-04
PCT/US2004/009384 WO2004087100A2 (en) 2003-03-28 2004-03-26 Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600403A1 EA200600403A1 (ru) 2006-08-25
EA009714B1 true EA009714B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=33135981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600403A EA009714B1 (ru) 2003-03-28 2004-03-26 Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20070065492A1 (ru)
EP (1) EP1608343B1 (ru)
JP (1) JP5412709B2 (ru)
KR (1) KR20060011943A (ru)
CN (1) CN101912615B (ru)
AU (2) AU2004226435B2 (ru)
BR (1) BRPI0408895A (ru)
CA (1) CA2520522C (ru)
EA (1) EA009714B1 (ru)
ES (1) ES2584183T3 (ru)
HR (1) HRP20050924A2 (ru)
IS (1) IS8047A (ru)
ME (1) MEP34508A (ru)
MX (1) MXPA05010330A (ru)
NO (1) NO20054944L (ru)
WO (1) WO2004087100A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2758436C1 (ru) * 2021-04-05 2021-10-28 Общество с ограниченной ответственностью «ФармЭко» Способ получения аморфных ко-эвапоратов кладрибина с циклодекстринами

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3332789T3 (da) 2004-12-22 2022-07-11 Merck Serono Sa Cladribinkur til behandling af multipel sklerose
CA2590471A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Laboratoires Serono S.A. Combination treatment for multiple sclerosis
US7893040B2 (en) * 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
KR20090019810A (ko) 2006-05-24 2009-02-25 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 다발성 경화증 치료를 위한 클라드리빈 요법
CN100486645C (zh) * 2006-09-12 2009-05-13 南京师范大学 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN100411688C (zh) * 2006-09-12 2008-08-20 南京师范大学 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
EP2106786A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-07 Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin
EP2343074A1 (en) 2009-12-23 2011-07-13 Merck Serono S.A. Use of purine analogues for treating airway diseases
WO2012097867A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Synthon Bv Cladribine particles and pharmaceutical compositions comprising them
CN104870001B (zh) 2012-11-15 2019-01-18 赛博尔泰克股份公司 用作消炎或免疫抑制有效成分的飞燕草素络合物
US9511047B2 (en) 2012-12-11 2016-12-06 Sapiotec Gmbh Delphinidin for combating melanoma cells
GB201401465D0 (en) 2014-01-29 2014-03-12 Roach Arthur H Use of cladribine for treating autoimmune inflammatory disease
WO2015140790A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Mapi Pharma Ltd. Sublingual delivery of glatiramer acetate
GB2564717A (en) 2017-07-21 2019-01-23 Chord Therapeutics S A R L Use of cladribine for treating autoimmune neuromuscular disease
TW201936199A (zh) 2017-11-24 2019-09-16 德商馬克專利公司 用於治療進展型多發性硬化症之克拉屈濱(cladribine)療程
BR112023003432A2 (pt) 2020-09-10 2023-03-21 Merck Patent Gmbh Regime de tratamento para o tratamento de doenças autoimunes
GB2601786A (en) 2020-12-10 2022-06-15 Chord Therapeutics S A R L Use of cladribine for treating immune brain disease
AU2022231384A1 (en) 2021-03-03 2023-09-14 Ares Trading S.A. Improved treatment methods using dmds for the treatment of autoimmune diseases, and biomarker for predicting and/or optimising said treatment methods
WO2023242285A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Vektor Pharma Tf Gmbh Sublingual formulation of anticancer compound for use in the treatment of autoimmune neurodegenerative diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4870060A (en) * 1985-03-15 1989-09-26 Janssen Pharmaceutica Derivatives of γ-cylodextrin
US6194395B1 (en) * 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
HU181703B (en) 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
JPS5838250A (ja) * 1981-09-01 1983-03-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 複合体
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
DE3317064A1 (de) 1983-05-10 1984-11-15 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH, 8000 München Verfahren zur herstellung von cyclooctaamylose
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US6407079B1 (en) * 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5310732A (en) * 1986-02-03 1994-05-10 The Scripps Research Institute 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis
US5106837A (en) * 1988-03-16 1992-04-21 The Scripps Research Institute Adenosine derivatives with therapeutic activity
US4920214A (en) 1986-04-16 1990-04-24 American Maize-Products Company Process for producing modified cyclodextrins
JPS62281855A (ja) * 1986-05-29 1987-12-07 Daikin Ind Ltd ビタミン，ビタミン誘導体，またはホルモンを含有する包接化合物
JP2575460B2 (ja) * 1988-05-12 1997-01-22 東京田辺製薬株式会社 ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物
AU631628B2 (en) 1989-04-03 1992-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Regioselectively hydroxyalkylated cyclodextrins and process therefor
JPH035438A (ja) * 1989-05-31 1991-01-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤
JPH07507775A (ja) * 1992-05-19 1995-08-31 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート 慢性骨髄性白血病の治療薬としての２−ハロアデニン誘導体の使用
US5424296A (en) * 1993-04-15 1995-06-13 The Scripps Research Institute 2-Halo-2'-deoxyadenosines as therapeutic agents against malignant astrocytoma
US5510336A (en) * 1994-09-06 1996-04-23 Saven; Alan 2-halo-2'-deoxyadenosine treatment for histiocytosis
JP3310299B2 (ja) * 1995-11-23 2002-08-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物
JPH10265495A (ja) * 1997-03-25 1998-10-06 Meiji Milk Prod Co Ltd フルオロプロゲステロン誘導体包接化合物
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP0940157A3 (de) 1998-01-29 2000-06-14 Hans Werner Prof. Lorenzen Vorrichtung zur Stimulation von Körpergewebe
US6239118B1 (en) * 1999-10-05 2001-05-29 Richard A. Schatz Method for preventing restenosis using a substituted adenine derivative
US7141555B2 (en) * 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
ATE476177T1 (de) * 2003-03-28 2010-08-15 Ares Trading Sa Orale zubereitungen enthaltend cladribin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4870060A (en) * 1985-03-15 1989-09-26 Janssen Pharmaceutica Derivatives of γ-cylodextrin
US6194395B1 (en) * 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2758436C1 (ru) * 2021-04-05 2021-10-28 Общество с ограниченной ответственностью «ФармЭко» Способ получения аморфных ко-эвапоратов кладрибина с циклодекстринами
WO2022216183A1 (ru) * 2021-04-05 2022-10-13 Общество с ограниченной ответственностью "ФармЭко" Способ получения аморфных ко-эвапоратов кладрибина с циклодекстринами

Also Published As

Publication number Publication date
NO20054944D0 (no) 2005-10-25
AU2009227811B2 (en) 2012-02-02
IS8047A (is) 2005-09-26
ES2584183T3 (es) 2016-09-26
MEP34508A (en) 2011-02-10
CN101912615B (zh) 2013-03-27
CA2520522C (en) 2012-05-29
EP1608343A2 (en) 2005-12-28
CA2520522A1 (en) 2004-10-14
JP2006526009A (ja) 2006-11-16
US20110015145A1 (en) 2011-01-20
HRP20050924A2 (en) 2006-08-31
AU2009227811A1 (en) 2009-11-05
US20070065492A1 (en) 2007-03-22
NO20054944L (no) 2005-11-24
WO2004087100A2 (en) 2004-10-14
AU2004226435A1 (en) 2004-10-14
BRPI0408895A (pt) 2006-04-11
AU2004226435B2 (en) 2009-11-12
JP5412709B2 (ja) 2014-02-12
MXPA05010330A (es) 2006-05-31
CN101912615A (zh) 2010-12-15
WO2004087100A3 (en) 2005-03-03
US8623408B2 (en) 2014-01-07
KR20060011943A (ko) 2006-02-06
EA200600403A1 (ru) 2006-08-25
EP1608343B1 (en) 2016-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009714B1 (ru) Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки
US8785415B2 (en) Oral formulations of cladribine
JP5369332B2 (ja) 安定性を有するドセタキセル含有医薬組成物、及びその製造方法
TW200820995A (en) Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
RU2709526C2 (ru) Фармацевтические композиции, которые содержат лобеглитазон, для перорального введения
EP2272503B1 (en) Oral formulations of cladribine
AU2013203873B2 (en) Oral formulations of cladribine
ZA200507935B (en) Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
JP2001302549A (ja) 脂肪酸含有組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ MD TJ TM RU