JP2575460B2 - ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は子宮内膜症治療剤として有用なダナゾール
（化学名:17α−プレグナー2,4−ジエン−20−イノ［2,
3−ｄ］イソキサゾール−17−オール）の水に対する溶
解度を高めたダナゾール−シクロデキストリン包接化合
物に関する。

従来の技術 ダナゾールの水に対する溶解度を高めかつ生物学的利
用率を向上させるために、ダナゾールをシクロデキスト
リンの包接化合物とすることは従来知られていない。

特開昭61−1613号公報にはダナゾールの経口用薬剤組
成物が記載されているが、この技術はダナゾールをゼラ
チンなどの胃液に可溶な物質中に含有させるものであ
り、この技術によりダナゾールの生物学的利用率は1.91
倍増強されたと記載されている。

発明が解決しようとする課題 ダナゾールの水に対する溶解度は25℃で0.05μg/mlで
あり、水に極めて難溶性の薬物である。難溶性薬物を生
体の消化管から吸収させる場合、その吸収率は溶解速度
が律速となるのが一般的である。溶解速度を上げるため
には親水性を増すことも一つの手段である。ダナゾール
は水に難溶性の薬物であるので消化管からの吸収率が低
く、血中濃度を高め臨床効果を上げるために高用量で使
用されている。このため、高用量投与によると推察され
る副作用もわずかながら報告されている。このような背
景から投与量を減らし、副作用を軽減することができる
吸収率の高いダナゾール製剤、すなわち水溶性の製剤が
望まれている。

課題を解決するための手段 本発明者らは消化管からの吸収率の高い、水溶性のダ
ナゾール製剤を得るため研究した結果、ダナゾールをシ
クロデキストリンに包接させることで優れた効果が得ら
れることを見出した。

本発明で用いるシクロデキストリンはβおよびγ−シ
クロデキストリンである。

ダナゾールのシクロデキストリン包接化合物は飽和水
溶液法、混練法など通常の方法で製造することができ
る。例えば、β−シクロデキストリンを用いる場合は、
β−シクロデキストリンの飽和水溶液中へダナゾールを
添加し、５〜90℃、好ましくは10〜60℃で30分〜24時
間、好ましくは１〜５時間撹拌し、溶液を濾過し、濾液
から溶媒を減圧留去または濾液を凍結乾燥して製造する
ことができる。γ−シクロデキストリンを用いる場合
は、上記と同様に操作し撹拌後生成した沈澱物を乾燥し
て製造することができる。

ダナゾールとβ−シクロデキストリンとの組成比はモ
ル比で1:6〜1:10であり、好ましくは1:7〜1:9である。
ダナゾールとγ−シクロデキストリンとの組成比はモル
比で1:1〜1:4であり、好ましくは1:1〜1:2である。

実施例１ ダナゾール1gとβ−シクロデキストリン9gとを水200m
l中で10℃で6,000r.p.mで１時間撹拌した後、溶液を遠
心分離し上澄液を濾別し、得られた濾液を減圧乾燥して
ダナゾールのβ−シクロデキストリン包接化合物を得
た。この包接化合物のダナゾールとβ−シクロデキスト
リンのモル比は1:8.5であった。

実施例２ ダナゾール1gをγ−シクロデキストリンの25℃におけ
る飽和水溶液200ml中に添加し、25℃で24時間強く振盪
した後、遠心分離して沈澱物を得、これを乾燥してダナ
ゾールのγ−シクロデキストリン包接化合物を得た。こ
の包接化合物のダナゾールとγ−シクロデキストリンの
モル比は1:1であった。

参考例 実施例１で得られたダナゾールのβ−シクロデキスト
リン包接化合物を用いて下記処方で錠剤を製造した。こ
の錠剤は１錠中ダナゾール10mgを含有する。

ダナゾールのβ−シクロデキストリン包接化合物10 部 結晶セルロース 1 部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1.5部 ステアリン酸マグネシウム 0.5部 本発明で得られたダナゾールとシクロデキストリンの
化合物は示差走査熱量分析および粉末Ｘ線回折試験の結
果から包接されていることが確認された。

例えば、本発明実施例１で得られた包接化合物は示差
走査熱量分析の結果、ダナゾール特有の225℃付近の吸
熱ピークは消失していることが判明し、また粉末Ｘ線回
折試験の結果、ダナゾール特有の18.5［２（゜）］付
近の回折線が消失し、包接されていることが確認され
た。

また、ダナゾールとシクロデキストリン包接化合物の
溶解度相図をヒグチらにより確立された溶解度法［アド
バンシーズ・イン・アナリチカル・ケミストリー・アン
ド・インストルメンテーション、4,117（1965）］によ
り求めたところ、図１に示す通りβ−シクロデキストリ
ン包接化合物はＡL型を、γ−シクロデストリン包接化
合物はBs型を示した。

発明の効果 1.水に対する溶解性１ ［試験方法］ ダナゾール（平均粒子径１〜２μｍ）、実施例１で得
られた包接化合物および実施例２で得られた包接化合物
をそれぞれ水20mlへ過剰量添加し、25℃で24時間振盪し
た。つぎに0.1μｍメンブランフィルターで濾過し、濾
液中のダナノール量を液体クロマトグラフ法で測定し、
溶解度を求めた。

［試験結果］ 結果を表１に示す。

表１から明らかなように本発明のダナゾールのシクロ
デキストリン包接化合物は水に対する溶解度がダナゾー
ルの約1,400〜15,000倍上昇している。

2.水に対する溶解性２ ［試験方法］ 参考例の錠剤および市販ダナゾールカプセルの内容物
（ダナゾール10mg相当量）について、水または日本薬局
方崩壊試験法の第１液900mlを試験液として用い、日本
薬局方溶出試験法のパドル法により、37℃、50r.p.mの
条件で試験を行った。溶出液を0.1μｍメンブランフィ
ルターで濾過した後濾液をメタノールで２倍に希釈し、
溶液中のダナゾール濃度を吸光度法により測定し、溶出
曲線を求めた。

［試験結果］ 結果を図２に示す。

図２から明らかなように、市販品ではダナゾールが全
く溶出しないのに対し、参考例の錠剤では15分以内にダ
ナゾールの90％以上が溶出しており、包接化合物の溶出
性が優れていることが確認された。

3.生物学的利用率１ ［試験方法］ 雌のビーグル犬（体重８〜14Kg）を薬物投与前16時間
絶食させ、実施例１の包接化合物を水溶液とし、40ml
（ダナゾール25mg相当量）を経口投与し、別にダナゾー
ル（平均粒子径１〜２μｍ）の１％ヒドロキシプロピル
セルロース水溶液の懸濁液40ml（ダナゾール25mg相当
量）を経口投与して、それぞれ投与後15分、30分、１時
間、１時間30分、２時間、３時間、４時間、６時間、８
時間後に前肢静脈から採血し、液体クロマトグラフ法に
より、ダナゾールの血漿中濃度を測定した。

［試験結果］ 結果を表２及び図３に示す。

表中Cmaxは最高血漿中濃度を、AUCは血中濃度一時間
曲線下の面積を示す。

表２および図３から明らかなように、実施例１の包接
化合物はダナゾールに比べCmaxで12倍、AUCで８倍の生
物学的利用率を示した。

4.生物学的利用率２ ［試験方法］ 雌のビーグル犬（体重８〜14Kg）に参考例の錠剤およ
び市販のダナゾールカプセル（ダナゾール100mg含有）
を経口投与し血中濃度の比較を行った。試験方法は生物
学的利用率１の方法に準じた。採血時間は15分、30分、
１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、12
時間とした。

［試験結果］ 結果を表３および図４に示す。

表中Cmax、AUCは前記の意味を有す。

表３および図４から明らかなように、参考例の錠剤は
市販ダナゾールカプセルに比較し、５〜10倍の生物学的
利用率の改善を示しており、包接化合物は固体状態にお
いても生物学的利用率が優れていることが確認された。

上記の通り、本発明のダナゾールのシクロデキストリ
ン包接化合物は従来の技術では予測し得ない溶解性の向
上と生物学的利用率の改善をもたらし、投与量の大巾な
減少、毒性の軽減が可能な有用な化合物である。

【図面の簡単な説明】

図１はダナゾールとシクロデキストリンとの溶解度相図
である。図中、■印はα−シクロデキストリンを、●印
はβ−シクロデキストリンを、○印はγ−シクロデキス
トリンを表す。 図２は参考例の錠剤と市販ダナゾールカプセルの内容物
（ダナゾール10mg相当量）との水および局方第１液にお
ける溶出曲線である。図中、○印は参考例の錠剤を、●
印は市販ダナゾールカプセルの内容物を、−線は水にお
ける溶出曲線を、…線は局方第１液における溶出曲線を
表す。 図３は実施例１の包接化合物とダナゾールとの血漿中濃
度曲線を示す。図中○印は実施例１の包接化合物の水溶
液を、●印はダナゾールの１％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液の懸濁液を表す。 図４は参考例の錠剤と市販ダナゾールカプセル（ダナゾ
ール100mg含有）との血漿中濃度曲線を示す。図中、○
印は参考例の錠剤を、●印は市販ダナゾールカプセルを
表す。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ダナゾール−シクロデキストリン包接化合
   物