KR930007245B1 - 서방성 제제의 제조방법 - Google Patents

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마사요시 아루가
요시아끼 소에이시
사부로 히구찌
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야마노우찌 세이야꾸 가부시끼 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

서방성 제제의 제조방법
제1도 및 제2도는 각각 본 발명의 서방성 복수단위 제제(정제)를 인체에 경구 투여 후, 혈장중에서 시간 경과에 따른 생리학적 활성 물질(5-〔2-[2-〔0-에톡시펜옥시)에틸아미노]프로필〕-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염:YM-12617)의 농도변화를 나타내는 그래프이다.
제3도는 본 발명의 서방성 복수단위 제제(캅셀제)를 비글 도그(beagle dog)에 경구 투여 후, 혈장중에서 시간 경과에 따른 생리학적 활성 물질(YM-12617)의 농도 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 안전성이 뛰어난 신규하고도 유효한 경구 투여용의 서방성 약제학적 제제의 제조방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 개별단위가 생리학적 활성 물질과 단위 형성 물질(들)의 혼합물에 방출 조절제를 가하고, 생성된 혼합물을 과립화시켜 수득된 과립화 생성물(여기서, 과립화 생성물, 즉 과립은 위장관 내에서 생리학적 활성 물질을 거의 붕해시키지 않으면서 서서히 방출시킨다)로 이루어진 서방성 개별단위 또는 복수단위 제제의 제조방법에 관한 것이다.
서방성 제제를 생체내에 투여할 때, 약제중의 인자 또는 생체내의 인자에 의해서 개체내 또는 개체간 변이가 종종 일어난다. 생체내 인자 중의 하나는 위장 통과시간의 변화이고, 이러한 인자제거용의 최적 제제로서 복수단위 제제가 공지되어 있다[참조: H.Bechgaad and G.H.Nielsen,Drug Devel,Ind Pharm., 4, 53(1978)]. 이는 정제, 경질 캅셀제 등의 고체 용량형태로서, 위장관에서 붕해되어 다수의 단위(예: 미세캅셀, 미세구체 등)를 형성한다. 다수의 단위는 위장관내에 광범위하게 분산되고 이들 단위로부터 활성 물질이 서서히 방출된다.
현재, 활성 물질을 함유하는 서방성 복수단위 제제의 개별단위(예 : 미셀캅셀, 미세구체 등)를 수득하기 위한 각종 재료와 제조방법이 공지되어 있다.
상기 물질의 예로는 왁스, 지질, 수불용성 고분자 물질, 이온 교환수지 등이 공지되어 있다. 또한 이들 개별단위의 제조방법에서는 활성 물질 및 다른 물질(들)을 함유하는 과립을 제조하여 장용피(enteric coating)에 적용하는 복잡하고 긴 단계가 종종 요구된다. 이러한 제조방법에서는, 제품의 제조비용 및 제품의 용해특성의 재생성이라는 견지에서 종종 문제가 있다.
또한, 위장관에서 쉽게 붕해되지 않는 구조형성 물질로서 결정성 셀룰로즈(이전 명칭: "미세결정성 셀룰로즈")가 공지되어 있고, 제제 중량을 기준하여 약 10 내지 40중량%의 양으로 결정성 셀룰로즈를 사용하는 제제가 일본국 특허공보 제5275/70호에 기술되어 있다. 상기 특허에는 제제[활성 성분이 비스-(0-벤조일티아민)-디설파이드임]가 서방성이지만 방출시간을 더 연장시키기 위해서 장용피가 필요한 것으로 기술되어 있다. 또한, 상기 특허에는 제제가 위장관에서 쉽게 붕해되지 않는 구조를 갖는 것으로 기술되어 있으나, 실제로는 결정성 셀룰로즈의 양이 약 10 내지 40중량%인 경우에는 제제가 강도면에서 불충분한 것으로 알려져 있다. 또한 상기량의 결정성 셀룰로즈를 사용하는 제제는 활성 물질의 방출 조절의 견지에서 대체로 불충분하다.
또한, 유럽 특허공보 제80341A2호에는 "경구용의 서방성 복수단위 제제"라는 발명의 기술되어 있다. 그러나, 상기 발명에서 "코어(core)"는 상당히 복잡한 과정을 통해서 제조되며 또한 이의 서방성 제제를 수득하는데 장용피가 적용된다. 또한 상기 제제는 위에서 붕해되지 않고, 제피가 붕괴되어 코어 자체가 소장에서 붕해되기 위해서는 붕해제를 첨가해야 한다.
본 발명자들은, 장용피 없이 용해 특성을 바람직하게 조절하고 재생적 용해율을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라 간단히 제조할 수 있는 경구의 서방성 복수단위 제제에 대하여 연구한 결과, 생리학적 활성 물질과 단위의 중량을 기준하여 50중량%이상의 단위 형성 물질(들)의 혼합물에 방출 조절제를 가하고, 통상적인 방법으로 과립화 생성물(활성 물질 함유 단위)를 제조하고, 이 과립화 생성물을 통상적인 방법으로 캅셀화시켜 캅셀제를 형성시키거나 정제를 형성시킴으로써 우수한 서방성 경구용 제제가 수득된다는 사실을 발견하고 본 발명을 완결하였다.
본 발명에 사용되는 과립화 생성물(활성 물질 함유 단위)은 투수성이지만 위장관에서는 거의 붕해되지 않는다(즉, 거의 붕해되지 않거나 최소한 몇시간 동안 붕해되지 않는다). 또한, 본 발명의 제제는 물리적 강도가 크기 때문에, 개별 단위는 압착하여 정제를 형성시키는 경우에도 거의 붕괴되지 않는다. 또한, 과립화 생성물(활성 물질 함유 단위) 제조시 장용 피복제의 종류를 적절히 선택하고 이의 배합비율을 적절히 조절함으로써, 목적한 용해 특성을 지닌 과립화 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명에 사용되는 단위 형성 물질로서 적절한 물질은 결정성 셀룰로즈이다. 또한, 키틴 및 키토산도 단위 형성 물질로서 사용될 수 있다. 단위 형성 물질의 사용량은 단위의 중량을 기준하여 50중량%이상, 바람직하게는 70중량% 이상이다.
또한, 과립화용 결합제와 연관되는 개념인 본 발명의 방출 조절제로서는 수불용성 고분자 물질, 예를 들면, 아크릴산계 중합체, 아크릴산계 공중합체 및 셀룰로즈 유도체(예: 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 등)가 있다. 당해 방출 조절제는 수성 현탁액, 수성 유액 또는 함수 유기 용매 용액의 형태로 사용하기에 적절하다. 이들은, 예를 들면, 유드라지트(Eudragit) L 30 D(R
Figure kpo00001
hn Co., 상표명 : 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체의 수성 현탁액), 유드라지트 E 30 D(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 수성 현탁액), 아쿠아코우트(Aquacoat) ECD-30(에틸 셀룰로즈의 수성 현탁액) 등의 시판품이다. 이들은 그 자체가 방출 조절제로서 사용될 수 있거나 물과 희석한 상태로서 사용될 수 있다. 또한, 저치환된 하이드록시프로필 셀루로즈(L-HPC) 또는 상기한 에틸 셀룰로즈를 수성 겔로서 사용할 수 있다. 또한, 이들 수불용성 중합체는 유기용매를 함유하는 물-염기 혼합 용매중의 용액 시스템으로서 사용될 수도 있다.
또한, 물 자체를 방출 조절제로서 사용할 수 있다. 즉, 결정성 셀룰로즈에 물을 첨가하여 과립화 생성물로 형성시킬 수 있다.
방출 조절제의 사용량에 대하여 특정하게 한정된 바는 없으나 습식 과립화에 적합한 양이 사용될 수 있다. 또한, 방출 조절제(수성 액체 물질로서)의 농도에 대하여도 특정하게 한정된 바는 없으나, 수불용성 중합체의 배합비율이 크면 생리학적 활성 물질의 방출이 지연되므로 방출 조절제(수성 액체 물질로서)의 양은 적절히 선택될 수 있다. 비록 방출 조절제의 사용량에 대하여 특정하게 한정된 바는 없지만 일반적으로 단위의 중량을 기준하여 0 내지 30중량%(고체성분으로서) 또는 50 내지 150중량%(수성 액체 물질 또는 물로서)이다. 또한, 결합제로서 통상 사용되는 수용성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 등을 방출 조절제로서 사용할 수 있다.
본 발명에서, 활성 물질의 용해 특성을 조절하기 위해서 고급 지방산의 알칼리 토금속염(또는 알칼리 금속염) 또는 장용성 중합체를 과립화 생성물(활성 물질 함유 단위)의 제조시 가할 수 있다. 이러한 물질의 첨가는 생리학적 활성 물질이 소위 미소약제(micromedicament)일 경우에 유효하다. 고급 지방산의 알칼리 토금속염 또는 알칼리 금속염의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등이 있다. 또한, 장용성 중합체의 예로는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(유드라지트 L, S)등이 있다. 이의 배합량은 통상적으로 1 내지 15중량%이다. 이러한 장용성 중합체를 사용하는 경우, PGE 6000, 트원(Tween) 80(상표명), 트리아세틴 등을 가소제로서 가할 수 있다. 이의 배합량은 방출 조절제(고체성분)의 중량을 기준하여 통상 0 내지 15중량%이다. 또한, 염화나트륨, 염화칼슘 등의 알칼리 금속 할라이드 또는 알칼리 토금속 할라이드를 동일한 목적을 위해서 사용할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 생리학적 활성 물질의 방출은 방출 조절제의 종류를 선택하고/하거나 고급 지방산의 알칼리 토금속염(또는 알칼리 금속염) 또는 장용성 중합체의 배합량을 조절함으로써 조절할 수 있으나, 활성 물질의 특징에 따라서, 활성 물질 자체를 소수성 처리하여 이의 방출을 지연시킬 수도 있다. 소수성 처리는 활성 물질을, 예를 들면, 왁스 등을 사용하는 분무응결법으로 미세캅셀화하여 수행할 수 있다. 이러한 목적에 사용되는 왁스의 예로는 수소화 피마자유 등의 수소화 식물성 오일이 있다.
본 발명에 사용되는 생리학적 활성물질에 대하여 어떤 특정한 제한도 없다. 활성 물질의 사용량은 단위의 중량을 기준하여 통상 30중량%미만이다.
이하에서 기술한 시험실시예 및 실시예에서는 수중 용해도가 비교적 낮은(약 0.3 내지 0.5%) 5-〔2-[2-(0-에톡시펜옥시)에틸아미노]프로필〕-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(YM-12617)을 활성 물질로서 사용하나, 물론 용해도가 높은 활성 물질도 본 발명에서 사용할 수 있다.
YM-12617은 α-차단작용을 나타내고, 본태성 고혈압증(hyperpiesia), 심기능부전, 비뇨 저하병 등의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 서방성 개별단위는 생리학적 활성 물질, 단위 형성 물질(들) 및, 필요에 따라, 고급 지방산의 알칼리 토금속염(또는 알칼리 금속염) 또는 장용성 중합체로 이루어진다. 이러한 경우, 상기 목적에 따라서 충전제, 착색제 등의 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
이로써 수득된 혼합물에 방출 조절제로서 위에서 언급한 수성 액체 물질 또는 물을 첨가한 후에 과립화시킨다. 과립화는 교반형 장치, 회전형 장치, 원심분리형 장치, 유동상형 장치 또는 이들 장치의 혼합형 장치로 수행한다.
과립화 생성물(입자)의 크기(직경)는 0.1 내지 1.5mm, 바람직하게는 0.2 내지 1.0mm이다.
이로써 수득된 활성 물질 함유 개별단위는 정제, 캅셀제, 과립제 등의 복수단위 제제로 형성된다.
본 발명의 활성 물질 함유 단위는 기계적 강도가 크고 당해 단위를 사용하여 정제를 형성시키는 경우에도 붕해됨이 없이 이들의 형태를 거의 유지하며, 생체내 투여시 개별단위로 분리되어 위장관에 광범위하게 분산된다. 또한, 당해 제제단위는 투수성이나 거의 붕해되지 않고, 위장관에서 활성 물질을 서서히 방출시킴으로써 지속적인 서방성을 획득할 수 있다. 또한, 개체내 또는 개체간 변이가 매우 적어 재생성이 우수하다. 또한, 본 발명의 약제는 간단하고도 안전한 제조 공정에 의해 수득될 수 있다.
이어서 본 발명에 따르는 서방성 제제중 활성 물질의 혈장에서의 용해특성 및 농도에 대한 시험방법 및 결과를 다음에 기술한다.
(1) 용해시험
시험 공정
일본 약전(Japan Pharmacopoeia)의 2차 용해시험법 중의 패들(paddle) 방법으로 본 시험을 수행한다. 즉, 당해 시험은 각각 일본 약전의 1차 액체(인공 위액) 500ml와 일본 약전의 2차 액체(인공 장액) 500ml를 사용하여 150r.p.m의 패들 회전속도에서 하기한 바의 UV법 또는 액체 크로마토그라프법을 이용하여 수행한다. 시료는 1차 액체에서 1시간 동안 시험한 후에 2차 액체에서 1시간 동안 시험한다.
(i) UV 법
다음에 나타낸 각 실시예에서 수득된 제제를 시료로서 사용한다. 50mg의 YM-12617에 상응하는 각 시료의 사용량을 전술한 용해시험에 도입시키고, 용해된 액체를 여과하고 여액중의 활성 물질을 278nm의 검출파장에서 측정한다.
(ii) 고성능 액체 크로마토그라프법(HPLC법). 각 실시예에서 제조된 제제를 시료로서 사용한다. 1mg의 YM-12617에 상응하는 시료의 사용량을 전술한 용해시험에 도입하고 용해된 액체를 여과하고 활성 물질을 다음의 작동 조건에 따라서 측정한다.
작동조건
검출기 : 자외선 분광광도체(225nm의 검출파장)
컬럼 : 내부 직경이 약 4mm이고 길이가 약 150mm인 스테인레스 튜브에 충진제로서 약 5μm의 옥타데실실리화 실리카 겔(예: 뉴클레오실(Nucleosil) 5Cl8, 상표명)을 충진시킨다.
컬럼 온도 : 약 35℃
유동상 : 0.05N 과염소산 및 아세토니트릴의 혼합물(7:3)
유속 : 0.8 내지 1.5ml/min
시험 결과
수득된 시험결과를 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00002
(*) : 일본 약전에 의함
(**) : (A) : 유드라지트 L 30 D-55를 방출 조절제로서 사용함.
(B) : 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 입자, 방출 조절제는 (A)와 동일.
(C) : 방출 조절제로서 에틸 셀룰로오즈를 함유하는 과립
(D) : 물을 방출 조절제로서 사용함.
(2) 경구 투여에 따른 흡수시험
(A) (i) 실시예 20에서 수득한 정제를 본 발명의 시료로서 사용하고 참조실시예 1에서 수득한 통상의 정제를 대조시료로서 사용한다. 1mg의 YM-12617에 상응하는 각 시료의 사용량을 5명의 성인 남자에게 각기 교차법에 따라 경구투여한다. 이어서, 혈액 시료를 일정한 시간 간격으로 추출하여 혈장 중의 활성 물질의 농도를 다음에 나타낸 방법으로 측정한다.
(ii) 혈장 중의 YM-12617의 측정방법 : 내부 표준물질의 수용액 0.5mg(0.5μg의 아모슬랄올 염산염을 함유)을 1.5ml의 혈장에 첨가한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 1ml을 가하고 활성 물질을 에틸 아세테이트 4ml로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 0.4N 염산 2.5ml로 더 추출한다. 이로써 수득한 염산 층에 탄산수소나트륨의 포화수용액 2ml를 첨가하여 약 알칼리성으로 한 다음 에틸 아세테이트 4ml로 다시 추출한다. 이로써 수득한 에틸 아세테이트 층을 감압하에 증류시키고 0.1M 탄산수소나트륨의 수용액 0.05ml 와 500μg의 단실 클로라이드의 아세톤 용액 0.1ml를 가한 후, 35℃에서 120분 동안 반응을 수행한다. 반응 혼합물에 에테르 4ml를 가한 후에 형성된 유기 층을 물 5ml로 세척한 다음 0.2N염산의 수용액 5ml로 세척한다. 용매를 유기 층으로부터 증류시키고, 이로써 형성된 잔사를 다음의 작동조건의 유동상인 혼합 액체 0.05ml에 용해시키고 모든 용액을 사용하여 다음의 작동 조건하에 액체 크로마토그래피하여 활성 물질을 측정한다.
용출제의 유속이 1.4ml/min인 경우, 단실-YM-12617과 단실-아모슬랄올의 체류시간은 각기 8.1분 및 12.5분이다.
작동조건
검출기 : 형광광도체(여기 파장 365nm, 형광 파장 500nm)
컬럼 : 내부 직경이 약 4mm이고 길이가 약 250mm인 스테인래스 튜브에 충진제로서 실리카 겔(예: 머크 앤드 캄파니 리미티드에서 제조된 상표명 리크로소브(Lichrosorb) SI 100) 약 5μg을 충진시킨다.
컬럼 온도 : 약 10℃
유동상 : 벤젠과 메탄올의 혼합물(100:1)
유속 : 1.2 내지 1.9ml/min
(iii) 수득된 결과는 표2, 표3 및 제1도에 나타낸다.
제1도에서 "
Figure kpo00003
"는 참조실시예 1에서 수득한 통상의 정제를 나타내고 "
Figure kpo00004
"는 실시예 20에서 수득한 정제를 나타낸다.
실시예 20의 정제를 1mg의 YM-12617에 상응하는 사용량으로 인체에 경구투여한 경우의 혈장중 불변 YM-12617의 농도(단위 ng/ml)
[표 2]
Figure kpo00005
N.D. : 검출안됨 ; S.E. : 표준오차.
참조실시예 1의 통상적인 정제를 1mg의 YM-12617에 상응하는 사용량으로 인체에 경구투여한 경우의 혈장중 불변 YM-12617의 농도(단위 ng/ml)
[표 3]
Figure kpo00006
제1도로부터 명백한 바와 같이, 실시예 20에서 제조된 정제를 투여하는 경우, 혈장중 활성 물질의 농도 패턴은 양호하고 다음의 양태를 나타낸다.
a) Cmax/Cmin의 비율이 작은데, 이는 장시간에 걸친 작용성을 나타낸다.
b) 개체내 변이가 적다
(B) (i) 실시예 21에서 수득한 정제를 본 발명의 시료로서 사용하고 참조실시예 1에서 수득한 통상적인 정제를 대조시료로서 사용한다. 1mg의 YM-12617에 상응하는 각 시료의 사용량을 5명의 성인 남자에게 각기 교차법으로 경구 투여하고, 혈액을 일정 시간 간격으로 추출하고 혈장중 활성 물질의 농도를 상기한 방법 (A)(ii)에 따라서 측정한다.
(ii) 수득된 결과를 표4, 표5 및 제2도에 나타낸다. 제2도에서 "
Figure kpo00007
"은 참조실시예 1에서 수득한 통상적 dls정제를 나타내고 "
Figure kpo00008
"은 실시예 21에서 수득한 정제를 나타낸다.
실시예 21의 정제를 1mg의 YM-12617에 상응하는 사용량으로 인체에 경구투여한 경우의 혈장중 불변 YM-12617의 농도(단위 ng/ml)
[표 4]
Figure kpo00009
참조실시예 1의 통상적인 정제를 1mg의 YM-12617에 상응하는 사용량으로 인체에 경구투여한 경우의 혈장중 불변 YM-12617의 농도(단위 ng/ml)
[표 5]
Figure kpo00010
제2도로부터 명백한 바와 같이, 실시예 21에서 제조한 정제를 투여하는 경우, 혈장중 활성 물질의 농도 패턴은 양호하고 다음의 양태를 나타낸다.
a) Cmax/Cmin의 비율이 작은데, 이는 장시간에 걸친 작용성을 나타낸다.
b) 개체간 변이가 적다.
(C)
(i) 실시예 22에서 수득한 정제 및 실시예 23에서 수득한 캅셀제를 본 발명의 시료로서 사용하고 참조실시예 2에서 수득한 통상적인 정제를 대조시료로서 사용한다. 10mg의 YM-12617에 상응하는 각 시료의 사용량을 6마리의 비글 도그에게 교차법으로 경구투여하고, 혈액을 일정한 간격으로 추출하여 혈장중 활성 물질의 농도를 상기 방법(A)(ii)에 의해 측정한다.
(ii) 수득된 결과는 제3도에 나타낸다.
제3도에서 "
Figure kpo00011
"는 참조실시예 2에서 수득한 통상적인 정제를 나타내고 "
Figure kpo00012
"는 실시예 22에서 수득한 정제를 나타내며 "
Figure kpo00013
"는 실시예 23에서 수득한 캅셀제를 나타낸다.
제3도로부터 명백한 바와 같이, 실시예 22에서 제조한 정제 및 실시예 23에서 제조한 캅셀제를 투여하는 경우, 혈장중 활성 물질의 농도 패턴은 양호하고 다음의 양태를 나타낸다.
a) Cmax/Cmin의 비율이 적다.
b) 개체간 변이가 적다.
(3) 활성 물질 함유 단위(입자)의 기계적 강도
실시예 15에서와 동일한 방법에 따라서 제조된 입자를 사용하여 정제 제조시 압축 압력을 변화시키면서 다음의 조성을 갖는 정제를 제조한 후 활성 물질의 용해율을 측정한다(측정은 HPLC법에 의해서 이루어진다). 수득된 결과는 표 6에 나타낸다.
정제 조성 :
입자 4.0mg
락토즈 62.0mg
옥수수 전분 28.5mg
CMC-Ca 5.0mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
총 100mg
[표 6]
Figure kpo00014
상기한 결과로부터 명백한 바와 같이, 정제화 압력의 변화에 의한 용해 특성의 변화는 거의 없다. 즉, 본 발명의 제제는 위에서 정의한 바의 정제화 압력에 대해 충분히 내성이 있고(개개 입자가 붕괴되지 않는다) 지속적 용해특성을 유지한다고 볼 수 있다.
(4) 용해시험에서 용해 특성과 회전속도와의 관계
상기한 용해시험(1)에서의 패들 회전속도를 변화시키고 용해율에 대한 회전속도의 영향을 연구한다(활성 물질은 UV법으로 측정한다). 수득된 결과는 표 7에 나타낸다.
[표 7]
Figure kpo00015
표 7로부터 명백한 바와 같이, 회전속도의 변화에 따른 용해 특성의 변화는 없는 것으로 간주될 수 있고, 이는 본 발명의 제제가 생체내 인자(위장관의 운동)에 의해서 거의 영향받지 않는다는 것을 나타낸다.
(5) 시간경과에 따른 용해특성의 안정도
각 실시예에서 수득한 생성물을 하기 표 8에 나타낸 엄격한 조건하에 1개월간 저장한 후 당해 생성물을 대상으로 하여 상기 시험(1)에서와 같은 용해시험을 수행한다. 이러한 경우, 활성 물질의 측정은 UV법으로 수행한다. 수득된 결과는 표 8에 나타낸다.
[표 8]
Figure kpo00016
상기 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 시료를 엄격한 조건하에 저장하는 경우에 용해 특성의 변화는 매우 적고 따라서 본 제제는 시간경과에 따라서 안정한 것으로 간주할 수 있다.
(6) 양호한 용해 재생성
세개의 시료를 실시예 4에서와 동일한 방법으로 제조하고 위에서 언급한 바의 용해시험을 각 시료를 대상으로 수행한다(활성 물질의 측정은 UV법에 의해 수행한다). 수득한 결과는 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure kpo00017
(*) : 상기한 정제 6, 7 및 9중의 1차 액체는 일본 약전의 인공 위액이다.
표 9의 결과로부터, 본 발명의 시료는 양호한 용해 재생성을 나타냄을 알 수 있다.
이어서, 본 발명을 다음 실시예로 더욱 구체적으로 기술한다.
[실시예 1]
활성 물질 함유 단위의 제조
5g의 YM-12617과 470g의 결정성 셀룰로즈를 충분히 혼합시킨 후에, 83.3g(고체 성분으로 25g)의 유드라지트 L30D-55(Rohn Co.)와 500g의 물의 혼합물을 위에서 언급한 혼합물에 가하고 수득되는 혼합물을 고속 혼합기로 과립화시킨다. 수득되는 과립은 입자 크기가 0.1 내지 1.5mm, 주로 0.2 내지 1.0mm인 구체이다.
[실시예 2 내지 7]
실시예 1에서와 동일한 공정에 따라서 하기 표 10의 조성을 사용하여 활성 물질 함유 단위를 제조한다.
[표 10]
Figure kpo00018
(*) : 원심분리용 유동상 과립화기를 사용한다.
[실시예 8]
5g의 YM-12617, 420g의 결정성 셀룰로즈 및 50g의 마그네슘 스테아레이트를 충분히 혼합시킨 후, 83.3g(고체 성분으로 25g)의 유드라지트 L30D-55 및 500g의 물의 혼합물을 위의 혼합물에 가하고 수득되는 혼합물을 반죽한 다음 원심분리용 유동상 과립화기로 과립화시킨다. 수득된 과립은 입자 크기가 0.1 내지 1.5mm, 주로 0.2 내지 1.0mm인 구체이다.
[실시예 9 내지 11]
실시예 8에서와 동일한 공정에 따라서 표 11의 조성을 이용하여 활성 물질 함유 단위를 제조한다.
[표 11]
Figure kpo00019
[실시예 12]
20g의 YM-12617, 300g의 결정성 셀룰로즈 및 80g의 에틸 셀룰로즈를 충분히 혼합시킨 후, 에탄올 및 물의 혼합용매(혼합비 8:2) 230g을 위의 혼합물에 가하고 수득되는 혼합물을 고속 혼합기로 과립화시킨다. 수득된 입자의 입자 크기 등은 위에서 언급한 바와 같다.
[실시예 13]
실시예 12에서와 동일한 공정에 따라서 초고속 혼합기를 사용하여 혼합물을 과립화시켜 과립을 제조한다. 과립의 입자 크기 등은 위에서 언급한 바와 같다.
[실시예 14]
5g의 YM-12617 및 495g의 결정성 셀룰로즈를 충분히 혼합시킨 후, 500g의 물을 위의 혼합물에 가하고 수득되는 혼합물을 고속 혼합기로 과립화시킨다. 수득된 과립의 입자 크기 등은 위에서 언급한 바와 같다.
[실시예 15 내지 18]
실시예 14에서와 동일한 공정에 따라서 하기 표 12의 조성을 이용하여 활성 물질 함유 단위를 제조한다.
[표 12]
Figure kpo00020
(*) : 원심분리용 유동상 과립화기를 사용한다.
[실시예 19]
80g의 수소화 피마자유를 용융시킨 후, 10g의 YM-12617과 30g의 저치환된 하이드록시 프로필 셀룰로즈를 상기 용융물에 분산시켜 수득되는 혼합물을 분무응결법으로 과립화시킨다. 수득된 과립화 생성물 60g(YM-12617로서 5g) 및 결정성 셀룰로즈 440g을 충분히 혼합시킨 후, 500g의 물을 혼합물에 가하고 수득되는 혼합물을 원심분리용 유동상 과립화기로 과립화시킨다. 수득된 과립의 입자 크기 등은 위에서 언급한 바와 같다.
[실시예 20]
복수 단위 제제의 제조
실시예 1에서 수득한 입자(활성 물질 함유 단위) 20g에서 44.9g의 락토즈, 20g의 전분, 9.7g의 결정성 셀룰로즈, 5g의 CMC-Ca 및 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 정제를 제조한다(100.1mg의 정제 1개가 0.2mg의 YM-12617을 함유한다).
[실시예 21 내지 23]
실시예 20에서와 동일한 공정에 따라서 하기 표 13의 조성을 이용하여 복수단위 제제를 제조한다.
[표 13]
Figure kpo00021
(*) : 실시예 19에서 수득한 과립
(**) : 실시예 15에서 수득한 과립
(***) : 실시예 13에서 수득한 과립
(*4) : 통상적인 방법에 의해서 캡슐화됨
[실시예 24]
실시예 5에서 수득한 과립 40g, 24g의 락토즈, 34.54g의 결정성 셀룰로즈, 12g의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 3g의 옥수수 전분을 충분히 혼합시킨 후, 40g의 10% 옥수수 전분 페이스트를 상기 혼합물에 가하고 수득되는 혼합물을 통상적인 방법에 따라서 과립화시킨다. 이어서 2.4g의 수소화 오일과 0.06g의 칼슘 스테아레이트를 위에서 수득된 과립에 가하고 수득되는 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 정제를 제조한다(120g의 정제 1개가 0.2mg의 YM-12617을 함유한다).
[실시예 25]
5g의 YM-12617과 467.5g의 결정성 셀룰로즈를 충분히 혼합시킨 후, 414.2g의 물과 2.5g의 PEG 6000을 83.3g(고체 성분으로 25g)의 유드라지트 L30D-55(상표명)에 가하여 수득된 혼합물을 상기 혼합물에 가하고 수득되는 혼합물을 고속 혼합기로 과립화시킨다. 과립은 입자 크기가 0.1 내지 1.5mm, 주로 0.2 내지 1.0mm인 구체이다.
[참조실시예 1 및 2]
통상적인 정제는 하기 표 14의 조성을 이용하여 제조한다.
[표 14]
Figure kpo00022
(*) : 유동상 과립화기로 제조

Claims (11)

  1. 생리학적 활성 물질과 결정성 셀룰로즈, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단위 형성물질 50중량% 이상(단위의 중량을 기준으로 함)을 혼합하고, 당해 혼합물에 아크릴산계 중합체, 아크릴산계 공중합체 또는 셀룰로즈 유도체인 수불용성 고분자 물질의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액 및 물 그 자체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방출 조절제를 가한 후, 수득되는 혼합물을 과립화시킴을 포함하여, 생리학적 활성 물질을 서서히 방출시키는 과립인 개별단위형 미세캅셀 또는 미세구체를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단위 형성 물질이 결정성 셀룰로즈인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 방출 조절제가 수불용성 고분자 물질의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 수불용성 고분자 물질이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 또는 에틸 셀룰로즈인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 방출 조절제가 물인 방법.
  6. 제1하에 있어서, 단위 형성 물질이 결정성 셀룰로즈이고, 방출 조절제가 수불용성 고분자 물질의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 수불용성 고분자 물질이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 또는 에틸 셀룰로즈인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 생리학적 활성 물질이 5-{2-[2-(o-에톡시펜옥시)에틸아미노]프로필}-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염[YM-12617]인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 생리학적 활성 물질이 5-{2-[2-(o-에톡시펜옥시)에틸아미노]프로필}-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염이고, 단위 형성물질이 결정성 셀룰로즈이며, 방출 조절제가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 또는 에틸 셀룰로즈의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액인 방법.
  10. 생리학적 활성 물질과 결정성 셀룰로즈, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 단위 형성물질 50중량% 이상(단위의 중량을 기준으로 함)을 혼합하고, 당해 혼합물에 아크릴산계 중합체, 아크릴산계 공중합체 또는 셀룰로즈 유도체인 수불용성 고분자 물질의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액 및 물 그 자체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방출 조절제를 가한 후, 수득되는 혼합물을 과립화시키고, 당해 개별단위형 과립을 정제화 또는 캅셀화시킴을 포함하여, 생리학적 활성 물질을 서서히 방출시키는 정제 또는 캅셀제를 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 생리학적 활성 물질이 5-{2-[2-(o-에톡시펜옥시)에틸아미노]프로필}-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염이고, 단위 형성 물질이 결정성 셀룰로즈 담체이며, 방출 조절제가 당해 과립의 중량을 기준으로 하여 30중량% 이하(고체 성분으로서) 또는 50 내지 150중량%(수성 액체 물질로서)의 양의, 아크릴산계 중합체, 아크릴산계 공중합체 및 셀룰로즈 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 수불용성 고분자 물질의 수성 유액, 이의 수성 현탁액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액 및 물 그 자체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 직경이 0.1 내지 1.5mm인 과립의 제조방법.
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