ES2287613T3 - Granulado para la liberacion controlada de tamsulosina, que contiene alginato. - Google Patents
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Abstract
Granulado para la liberación controlada de tamsulosina, que contiene tamsulosina y una matriz de soporte, conteniendo la matriz de soporte a) de 2 a 25 % en peso de un alginato b) de 30 a 70 % en peso de una sustancia macromolecular escogida entre el conjunto que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1 ó 1:2, un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, un poli(ftalato-acetato de vinilo), una mezcla de acetato de vinilo y etileno, un ftalato-acetato de celulosa, una hidroxipropil-metil-celulosa, una carboximetilcelulosa de sodio, carragenano, quitosana reticulada, un copoli(etileno y acetato de vinilo), un poli(ácido L-láctico), una goma de xantano y un poli(acetato de vinilo) o mezclas de éstos; y c) de 10 a 50 % en peso de una sustancia hidrófoba escogida entre el conjunto que consiste en behenato de glicerol, monoestearato de glicerilo, unacera, glicéridos mono-, bis- y trisustituidos y estearato de calcio, o mezclas de éstos.
Description
Granulado para la liberación controlada de
tamsulosina, que contiene alginato.
El invento se refiere a un granulado para la
liberación controlada de tamsulosina, que contiene una matriz de
soporte y tamsulosina, así como a un procedimiento para la
preparación del granulado.
La tamsulosina es el nombre trivial de la
5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxi-benceno-sulfonamida
de la fórmula (I):
En el documento de patente europea EP 34.432 y
en el documento de patente de los EE.UU. 4.731.478 se describe la
actividad farmacológica de la tamsulosina como agente bloqueante
alfa-adrenérgico, que es eficaz en el caso del
tratamiento de molestias cardiacas y de una hiperplasia benigna de
la próstata.
El enantiómero R-tamsulosina se
encuentra en el mercado en forma de la sal hidrocloruro en
diferentes países para el tratamiento de los síntomas de la
hiperplasia benigna de la próstata, tal como, por ejemplo, de
trastornos del vaciado de la vejiga. El medicamento autorizado
contiene 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina y se administra por
vía oral en forma de una cápsula. La cápsula entrega la tamsulosina
al cuerpo de una manera controlada y se ha de ingerir una vez por
día.
Se conocen numerosas formulaciones diferentes,
que contienen tamsulosina.
El documento US 4.772.475 (documentos EP
194.838, EP 533.297) describe la liberación controlada de
tamsulosina a partir de cápsulas que contienen una celulosa
microcristalina y un agente para la liberación controlada de la
tamsulosina.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO 03/039.530 se describe una tableta, en la que la
tamsulosina se comprime en seco sin ninguna adición de
disolventes.
En el documento WO 03/039.531 se describe una
tableta, que contiene una matriz con tamsulosina dispersada en
ella, estando revestida la matriz facultativamente de tal manera que
se libera menos de un 60% de la tamsulosina durante 2 horas en unas
condiciones, que simulan las del tracto gastrointestinal.
En el documento WO 03/009.831 se describe una
tableta que se descompone rápidamente, a base de granulados con una
liberación retardada de la sustancia activa.
En el documento EP 1.043.031 se describe una
formulación de un gel que contiene medicamentos iónicos, tales como
por ejemplo tamsulosina, y sustancias coadyuvantes cargadas con
signo opuesto.
En el documento WO 01/78725 se describe un
procedimiento para la preparación de gránulos comprimidos (conocidos
como pellets) esféricos. En este caso, se mezclan un disolvente, la
sustancia activa y por lo menos un material de soporte, no siendo
aplicado por atomización el disolvente. La mezcla se agita, el
disolvente se elimina y los gránulos comprimidos obtenidos de esta
manera se secan.
El documento de modelo de utilidad alemán DE
202.19.293 U1 describe un gránulo comprimido con un núcleo y un
revestimiento, conteniendo el núcleo tamsulosina, una celulosa
microcristalina, un polímero acrílico y agua. El revestimiento
contiene un polímero acrílico resistente a los ácidos.
El documento WO 2004/056.354 describe una
composición farmacéutica con unas propiedades de entrega controlada,
que contiene tamsulosina. La composición es un gránulo comprimido
con un núcleo y un revestimiento que rodea a este núcleo.
El documento US 4.772.475 describe una
composición farmacéutica con unas propiedades de entrega controlada,
que contiene un producto de granulación, que se obtiene añadiendo
un reactivo de entrega con unas propiedades controladoras a una
mezcla de la sustancia fisiológicamente activa y de una sustancia
que conforma una unidad, siendo granulada la mezcla resultante.
El documento WO 2004/040.064 (D4) describe un
gránulo comprimido, que se había preparado mediante disolución de
tamsulosina en un polímero hidrófilo, siendo la mezcla resultante de
esta manera reunida con un disolvente, a fin de formar una
combinación con una resistencia mecánica suficiente, de tal manera
que ésta se pueda extrudir para formar un hilo, mediando una
subsiguiente fusión de estos hilos para formar un gránulo
comprimido.
Los documentos WO 96/26717 (D5) y WO 99/39698
(D6) describen unas composiciones con propiedades de entrega
controlada, que contienen un alginato, un polímero, un polímero
independiente del valor del pH y una sustancia activa.
La misión del presente invento consiste en poner
a disposición una forma de administración alternativa así como un
procedimiento para su preparación, debiendo tener la forma de
administración una distribución uniforme de la sustancia activa y un
perfil de liberación controlada.
El problema planteado por esta misión se
resuelve mediante un granulado de acuerdo con la reivindicación 1 y
el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12. Otras formas
de realización preferidas son objeto de las reivindicaciones
dependientes.
El granulado contiene tamsulosina y una matriz
de soporte. La matriz de soporte contiene de 2 a 25% en peso de un
alginato, de 30 a 70% en peso de una sustancia macromolecular y de
10 a 50% en peso de una sustancia hidrófoba. La combinación de
estos componentes como una matriz de soporte hace posible una
liberación de tamsulosina, dependiente del tiempo y del pH, y, por
consiguiente, un perfil óptimo de liberación in vivo. Mediante la
elección de la matriz de soporte, el granulado conforme al invento
tiene una distribución homogénea de la sustancia activa, incluso
cuando la sustancia activa está contenida en unas cantidades
solamente pequeñas.
La tamsulosina contenida en el granulado
conforme al invento es usualmente el enantiómero R de tamsulosina,
pero también sería posible el enantiómero S o una mezcla de ambos en
diferentes relaciones. La tamsulosina puede estar contenida como
una base libre o como una sal en el granulado. Sales posibles son
hidrocloruro de tamsulosina, besilato de tamsulosina, acetato de
tamsulosina, maleato de tamsulosina, tartrato de tamsulosina y
citrato de tamsulosina. La sal hidrocloruro está contenida
preferiblemente en el granulado conforme al invento.
La cantidad de la tamsulosina contenida en el
granulado conforme al invento es relativamente muy baja, por lo
general más baja que 10 mg, de manera preferida está comprendida
entre 0,1 y 1,2 mg y de manera especialmente preferida entre 0,2 y
0,8 mg, referida a la sustancia activa empleada. En una forma de
realización preferida, el granulado conforme al invento contiene
0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina.
El alginato contenido en la matriz de soporte
del granulado conforme al invento se escoge entre el conjunto que
consiste en un alginato de sodio y un alginato de propilenglicol. Un
alginato de sodio es una mezcla de ácidos poliurónicos, que se
compone de ácido D-manurónico y ácido
D-gulurónico. La relación entre el ácido
D-manurónico y el ácido D-gulurónico
puede ser diversa e influye sobre la propiedad de gel de la matriz
de soporte así como sobre la porosidad del gel. Preferiblemente, la
proporción relativa del ácido D-manurónico es de 58
a 62% en peso y la proporción relativa del ácido
D-gulurónico es de 38 a 42% en peso. En el estómago,
el alginato de sodio hidratado es transformado en una capa porosa
insoluble. En el intestino, es decir a un pH mayor que 5,5, esta
capa porosa insoluble se transforma en una capa viscosa soluble. Si
el granulado conforme al invento contiene un alginato de
propilenglicol, éste tendrá entonces una estabilidad manifiestamente
buena en condiciones ácidas. A un pH más alto, es decir en el
intestino, los grupos de propilenglicol son separados por
hidrólisis.
La sustancia macromolecular se escoge entre el
conjunto que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y
acrilato de etilo 1:1, copolímeros de ácido metacrílico y
metacrilato de metilo 1:1 ó 1:2, copolímeros de metacrilato de
aminoalquilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, un
poli(ftalato-acetato de vinilo), etileno y
acetato de vinilo, un ftalato-acetato de celulosa,
una hidroxipropil-metil-celulosa,
una carboximetilcelulosa de sodio, carragenano, quitosana
reticulada, un poli(etileno y acetato de vinilo), un
poli(ácido L-láctico), una goma de xantano y un
poli(acetato de vinilo), o mezclas de estos. Preferiblemente
está contenido en el granulado conforme al invento un copolímero de
ácido metacrílico y acrilato de etilo, puesto que éste confiere al
granulado una buena resistencia mecánica. El copolímero de ácido
metacrílico y acrilato de etilo es conocido bajo el nombre
comercial Eudragit L-100-55.
Asimismo se prefieren un poli(acetato de vinilo), que
conduce a una matriz de soporte muy coherente, y un
poli(ftalato-acetato de vinilo), que conduce
a una muy buena liberación dependiente del pH de la tamsulosina.
La sustancia hidrófoba, contenida asimismo en el
granulado conforme al invento, se escoge entre el conjunto que
consiste en behenato de glicerol, monoestearato de glicerilo, una
cera, glicéridos mono-, bis- y trisustituidos y estearato de
calcio, o mezclas de éstos. En este contexto se prefiere el behenato
de glicerol. El behenato de glicerol es una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos, predominantemente de ácido behénico. Hay diferentes
behenatos de glicerol, tales como, por ejemplo, el éster
1,2,3-propanotriílico y Compritol® 888 ato, que se
compone de mono-, di- y triglicéridos, predominando la proporción de
los diglicéridos. El behenato de glicerol sirve como agente de
retardación, de tal manera
que se efectúa de una manera retardada la liberación de la tamsulosina desde el granulado conforme al invento.
que se efectúa de una manera retardada la liberación de la tamsulosina desde el granulado conforme al invento.
El granulado conforme al invento está contenido
preferiblemente en una cápsula de gelatina dura, que se disuelve en
la región del estómago. La sustancia activa es liberada en pequeñas
cantidades en la región del estómago, pero en particular en la
región del intestino.
En una forma de realización preferida, el
granulado conforme al invento contiene adicionalmente un agente
aglutinante escogido entre el conjunto que consiste en una
maltodextrina, una poli(vinil-pirrolidona),
un almidón pregelatinizado y un almidón-glicolato
de sodio. Se prefiere en particular una maltodextrina, que es un
malto-oligosacárido, que se prepara mediante una
hidrólisis parcial de un almidón. Ella es un agente aglutinante
natural, soluble en agua fría y tiene una mojabilidad excelente. El
agente aglutinante tiene preferiblemente una concentración de 2 a
25% en peso, de manera especialmente preferida de 12 a 18% en
peso.
En una forma de realización adicional, el
granulado conforme al invento contiene adicionalmente un agente
tensioactivo, escogido entre el conjunto que consiste en un
laurilsulfato de sodio, un Poloxamer, un poli(estearato de
oxietileno) y derivados de poli(oxietileno) y aceite de
ricino, tales como, por ejemplo, Polyoxyl 40 aceite de ricino
hidrogenado. Puesto que el hidrocloruro de tamsulosina es una
sustancia activa que se disuelve solamente mal en agua, con el fin
de mejorar la solubilidad se puede añadir un agente tensioactivo
(activo superficialmente). Se prefiere especialmente un
laurilsulfato de sodio. Este agente tensioactivo aniónico aumenta la
solubilidad de la tamsulosina de una manera significativa y puede
acompañar a la liberación de tamsulosina en el intestino a través
de la estructura más o menos destruida del granulado. El agente
tensioactivo tiene preferiblemente una concentración de 0,5 a 10% en
peso, de manera especialmente preferida de 1 a 4% en peso.
En una forma de realización adicional, el
granulado conforme al invento contiene un plastificante escogido
entre el conjunto que consiste en Macrogol 6000, Polysorbat 80,
citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo,
citrato de tributilo, propilenglicol, ftalato de dietilo,
triacetina, acetil-citrato de tributilo y sebacato
de dibutilo. La presencia de un plastificante reduce la temperatura
de formación de películas así como la temperatura de transición
vítrea del copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo o
respectivamente del poli(acetato de vinilo). Se prefieren
especialmente en este caso el Macrogol 6000 y el Polysorbat 80. El
Makrogol es un polímero de condensación de óxido de etileno y agua.
El número 6.000 representa el peso molecular medio. El Polysorbat
80 resulta en el caso de la esterificación de sorbitol y de sus
anhídridos con ácido oleico y de una subsiguiente reacción con
óxido de etileno. Cada mol de sorbitol o respectivamente de su
anhídrido contiene aproximadamente 20 moles de óxido de etileno. El
Polysorbat 80 tiene adicionalmente un efecto estabilizador de las
dispersiones. El plastificante tiene preferiblemente una
concentración de 0,5 a 5% en peso, de manera especialmente preferida
de 0,5 a 2% en peso.
Al granulado conforme al invento se le pueden
añadir otras sustancias coadyuvantes adicionales. tales como un
agente de ajuste del pH, un agente antiespumante y/o un agente de
deslizamiento.
Un posible agente de ajuste del pH es, por
ejemplo, hidróxido de sodio. El pH del líquido de granulación se
ajusta en este caso preferiblemente a un pH de aproximadamente 5,
añadiéndose pequeñas cantidades de hidróxido de sodio o de otra
base conocida para un experto en la especialidad. De esta manera se
neutralizan parcialmente los grupos de ácidos carboxílicos de la
sustancia macromolecular y se mejora con ello la redispersabilidad
de ésta.
La adición de un agente antiespumante simplifica
el procedimiento de granulación. Un ejemplo de éste es el
Simethicon, que reduce la tensión superficial. Preferiblemente, el
agente antiespumante se emplea en unas cantidades de 1 a 100
ppm.
Mediante la presencia de un agente de
deslizamiento, tal como por ejemplo sílice anhidra coloidal, se
puede aumentar la capacidad para fluir del granulado. El agente de
deslizamiento tiene preferiblemente una concentración de 0,1 a 2% en
peso.
El granulado conforme al invento puede contener
líquidos tales como agua y disolventes así como mezclas de ellos.
Posibles líquidos son etanol, mezclas de etanol y agua, etanol/agua,
alcohol isopropílico, mezclas de alcohol isopropílico y agua,
alcohol isopropílico/agua, n-butanol, acetona,
mezclas de acetona y agua, acetona/agua, y mezclas de acetona y
alcohol isopropílico. Las relaciones de mezcladura adecuadas son
conocidas para un experto en la especialidad.
En una forma de realización especialmente
preferida, el granulado conforme al invento contiene de 0,15 a 0,35%
en peso de tamsulosina, de 6 a 8% en peso de un alginato de sodio,
de 55 a 65% en peso de un copolímero de ácido metacrílico y
acrilato de etilo 1:1, de 12 a 18% en peso de un behenato de
glicerol, de 12 a 18% en peso de maltodextrina y de 0 a 10% en peso
de sustancias coadyuvantes. Se supone que al realizarse la
liberación de tamsulosina, este granulado es atravesado por un
líquido y es hidratado. Esto tiene como consecuencia un
hinchamiento del alginato, después de lo cual la tamsulosina
disuelta puede difundirse lentamente a través de la capa de gel
resultante y la capa de alginato se descompone en el tracto
intestinal. El behenato de glicerilo hidrófobo decelera el
atravesamiento por el líquido en la capa de gel. Un copolímero de
ácido metacrílico y acrilato de etilo forma parcialmente sobre y
entre los granulados una película polimérica, que decelera la
liberación de tamsulosina en un entorno de carácter ácido. Mediante
la presencia del copolímero de ácido metacrílico y acrilato de
etilo, el granulado conforme al invento adquiere una buena
resistencia mecánica y controla la difusión de la tamsulosina en el
caso de su liberación. El perfil de liberación de este granulado es
excelente.
El granulado conforme al invento se prepara
utilizando una técnica clásica de granulación por medio de un
mezclador rápido (mezclador de alta cizalladura en inglés High
Shear). En este caso, se preparan una mezcla de polvos y un líquido
de granulación en dos etapas parciales. La mezcla de polvos contiene
el alginato, una parte de la sustancia macromolecular, la sustancia
hidrófoba y facultativamente un agente aglutinante. Estos
componentes se mezclan hasta que se haya obtenido una mezcla
homogénea de polvos.
El líquido de granulación se prepara añadiendo
la parte restante de la sustancia macromolecular y la tamsulosina
al agua o al disolvente. El líquido se agita durante tanto tiempo
hasta que se obtenga una solución homogénea. En una forma de
realización preferida, el agua o el disolvente se calienta y en una
primera etapa se añade un plastificante y se mezcla. La solución
que contiene el plastificante se enfría a continuación. Mediante la
presencia del plastificante se aumentan la flexibilidad del líquido
de granulación y la eficiencia del revestimiento. En un recipiente
separado se añaden por lo menos un agente tensioactivo, la
tamsulosina y facultativamente un agente antiespumante y/o un
agente de deslizamiento y se mezclan asimismo, hasta que resulte una
solución homogénea. A esta solución se le añade la parte restante
de la sustancia macromolecular y se continúa agitando. A esta
mezcla se le añade finalmente con lentitud la solución que contiene
el plastificante y facultativamente todavía un agente de ajuste del
pH, de tal manera que se forme un líquido de granulación
homogéneo.
El líquido de granulación homogéneo se añade
rápidamente mediando agitación enérgica a la mezcla homogénea de
polvos. La agitación enérgica es esencial, a fin de poder asegurar
que la sustancia activa se distribuya bien y que el tamaño de
partículas sea casi homogéneo. Esto es importante debido a la
pequeña concentración de la sustancia activa tamsulosina, puesto
que de esta manera se puede asegurar que cada cápsula tenga la
misma concentración de sustancia activa. Alternativamente, se puede
aplicar por atomización el líquido de granulación. Cuando las
partículas pequeñas se atomizan con un líquido de granulación que
tiene una viscosidad mediana o baja, se distribuye óptimamente la
tamsulosina en el granulado, de tal manera que la concentración de
la sustancia activa es uniforme.
A continuación, el granulado se seca. Esto se
puede efectuar, por ejemplo, en una estufa de desecación con o sin
un vacío, en una estufa de desecación con aire circulante, en un
granulador de un solo recipiente o en una instalación de capa
fluidizada. El granulado seco se trata a continuación con un molino
de martillos o se tamiza mediante un tamiz vibratorio o rotatorio,
a fin de obtener de esta manera una distribución fina de
partículas. Se obtuvieron con el molino de martillos unos resultados
especialmente buenos y una distribución estrecha de partículas.
Las Figuras mencionadas en los siguientes
Ejemplos muestran:
La Figura 1: una curva de la liberación de
tamsulosina desde el granulado de acuerdo con los Ejemplos 1 hasta
5,
La Figura 2: una curva de la liberación de
tamsulosina desde el granulado de acuerdo con el Ejemplo 6,
La Figura 3: una curva de la liberación de
tamsulosina desde el granulado de acuerdo con los Ejemplos 6 hasta
11,
La Figura 4 una curva de la liberación de
tamsulosina desde el granulado de acuerdo con el Ejemplo 12,
La Figura 5: una curva de la liberación de
tamsulosina desde el granulado de acuerdo con el Ejemplo 13.
El ensayo de la liberación se llevó a cabo
mediante el método del cesto rotatorio (en inglés "rotating basket
method") a una velocidad de rotación de 50 rpm. En el caso del
procedimiento se simularon las condiciones reinantes en el tracto
gastrointestinal, siendo modificados los medios después de un cierto
período de tiempo, a fin de simular el gradiente de pH. 450 ml del
Medio 1 se dejaron reposar durante una hora, y a continuación se
añadieron 150 ml del Medio 2.
- Medio 1:
- HCl 0,1 N
- Medio 2:
- tampón USP 0,05 M de pH 6,8
- \quad
- 6,8 g de KH_{2}PO_{4}
- \quad
- 22,4 ml de NaOH 0,2 M
- \quad
- se completó hasta 200 ml con agua
Equipo de Ph. Eur. [Farmacopea Europea] (edición
actual (2004), equipo de cesto rotatorio).
Procedimiento: Primeramente se añaden las
cápsulas a 450 ml de HCl 0,1 N durante 1 hora. Luego se añaden 150
ml de la solución de un tampón de fosfato de sodio, que había sido
equilibrada a 37ºC, a fin de obtener de esta manera una solución de
tampón con un pH de 6,8. Antes del comienzo del ensayo de
liberación, se mezclan 450 ml de HCl 0,1 N y 150 ml de un tampón de
fosfato de sodio y se mide el pH de esta solución. Si fuese
necesario, se adaptó el pH del tampón de fosfato de sodio, a fin de
obtener un pH de la solución de 6,8 \pm 0,05.
- Volumen:
- 450 ml (primera hora) -> 600 ml
- Medio 1:
- 100 ml de ácido clorhídrico 1 N se diluyeron con agua a 1.000 ml.
- Medio 2:
- 450 ml de HCl 0,1 N + 150 ml de tampón fosfato de sodio
- Tampón fosfato de sodio:
- 91 g de Na_{3}PO_{4} + 12 H_{2}O se disuelven en agua y se diluyen hasta 1.000 ml con agua.
- Velocidad de agitación:
- 50 rpm
- Temperatura:
- 37ºC \pm 0,5ºC
- Tiempo de las muestras:
- después de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas se sacaron aproximadamente 2 ml de cada solución de ensayo y se determinó la cantidad de tamsulosina disuelta mediante el método de HPLC indicado más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
- Solución original de referencia:
- 20 a 24 mg de la sustancia de referencia tamsulosina HCl se pesaron exactamente y se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 100 ml y se diluyeron al correspondiente volumen con ácido clorhídrico 0,1 N. El cilindro de medición aforado se colocó a la temperatura ambiente en un baño de ultrasonidos, hasta que la tamsulosina HCl se hubiese disuelto totalmente.
- Solución de referencia 1:
- 10,0 ml de la solución original de referencia se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 200 ml y se diluyeron al volumen con ácido clorhídrico 0,1 N. 20,0 ml de la solución obtenida de esta manera se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 250 ml y se diluyó al volumen con ácido clorhídrico 0,1 N. (Concentración de tamsulosina HCl 0,88 \mug/ml).
- Solución de referencia 2:
- 10,0 ml de la solución original de referencia se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 200 ml y se diluyeron al volumen con el Medio 2. 15,0 ml de la solución obtenida de esta manera se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 250 ml y se diluyó a este volumen con el Medio 2. (Concentración de tamsulosina HCl 0,66 \mug/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de idoneidad para el sistema se llevó
a cabo antes de que se hubiera llevado a cabo el ensayo de
liberación con HPLC de las cápsulas de tamsulosina de 0,4 mg.
Procedimiento: La solución de referencia 1 se
inyecta 5 veces y se registra el período de tiempo de retención en
forma de una banda. El patrón relativo calculado - se calcula la
desviación (RSD = desviación típica de la media) de las bandas de
tamsulosina. El final de la banda (en inglés "tailing") se
determina en el caso de la banda de la 5^{a} inyección.
- Especificación:
- RSD \leq 2,0%
- \quad
- final de la banda \leq 1,5
Condiciones de HPLC:
- Columna:
- Nucleosil 100-5 C-18 AB, 125 x 3 mm, tamaño de partículas 5 \mum.
- Disolvente:
- 780 ml de un tampón, 220 ml de acetonitrilo
- Tampón:
- se añade H_{3}PO_{4} a KH_{2}P_{4} 0,05 M hasta que el pH sea de 3,0 + 0,05.
- Duración del análisis:
- 5 minutos
- Volumen de inyección:
- 50 \mul
- Temperatura de la columna:
- 40ºC
- Flujo:
- 1,0 ml/min
- Detección por UV:
- señal: 225,4 nm,
- \quad
- referencia: 550, 100 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 hasta
5
El granulado se preparó utilizando una técnica
clásica de granulación con un granulador de alta cizalladura.
La mezcla de polvos contenía una matriz de
soporte, que a su vez contenía alginato de sodio, behenato de
glicerol y un poli(ftalato-acetato de
vinilo) y el agente aglutinante maltodextrina.
El líquido de granulación era una dispersión
acuosa que contenía un poli(ftalato-acetato
de vinilo), tamsulosina disuelta y el agente tensioactivo
laurilsulfato de sodio y un Poloxamer, hubiéndose podido haber
empleado también otros agentes tensioactivos distintos que servían
como agentes solubilizantes.
Durante la amasadura en húmedo, el líquido de
granulación formaba granulados mediante una aglomeración de las
partículas en polvo. Después de la desecación de los granulados, se
tamizaron éstos con un tamiz vibratorio. Los granulados secos se
cargaron a continuación en las cápsulas de gelatina dura.
La liberación de la tamsulosina se puede
controlar dentro de un amplio intervalo (véase la Figura 1), siendo
modificadas las cantidades de los componentes individuales en la
matriz de soporte. Por lo tanto, se investigaron conjuntamente los
granulados, en los que se había hecho variar la cantidad de los
componentes individuales. La Tabla 1 muestra la composición de los
granulados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicó el mismo procedimiento que en el caso
de los Ejemplos 1 hasta 5. En este caso, se utilizó la composición
indicada en la Tabla 2, columna 2. El
poli(ftalato-acetato de vinilo) se reemplazó
por un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1).
Mediante la adición del plastificante, la dispersión del copolímero
de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) adquirió la
flexibilidad necesaria. El Macrogol 6000 se escogió como
plastificante. El agente tensioactivo Poloxamer 407 se reemplazó por
Polysorbat 80 debido a su efecto estabilizador de las dispersiones.
Esto quiere decir que se mejora la homogeneidad del líquido de
granulación.
Adicionalmente, se utilizó una solución de
hidróxido de sodio a fin de adaptar el pH de la dispersión
polimérica. El perfil de liberación se ha reproducido en la Figura
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 hasta
11
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que se ha
descrito en el Ejemplo 6 mediando utilización de las composiciones
de granulados que se muestran abajo en la Tabla 2. El orden de
sucesión de la adición de las sustancias constituyentes y la
composición del líquido de granulación se modificaron, sin que en la
composición cuantitativa del granulado se hubiese modificado algo
esencialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
La proporción de Eudragit se redujo a un 15% en
el líquido de granulación (anteriormente era de 20%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El líquido de granulación se preparó sin
Eudragit, Polysorbat ni hidróxido de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El polvo de alginato de sodio se añadió después
de la humectación de la mezcla de polvos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Menos cantidad de agua en el líquido de
granulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El líquido de granulación se preparó sin
Eudragit, Polysorbat, hidróxido de sodio ni Macrogol.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha mostrado en la Figura 3, una cantidad
más pequeña de Eudragit y/o de agua conduce a su vez a menos
regiones con película en el granulado, lo que conduce a una
liberación más rápida en comparación con el perfil de liberación del
Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el mismo procedimiento de preparación
que en el Ejemplo 6, mediando utilización de la composición mostrada
en la Tabla 3, se preparó un granulado que contenía tamsulosina
(véase la Figura 4).
La distribución de la tamsulosina se mejoró
mediante la modificación de las etapas de tamizado después de la
desecación. El tamiz vibratorio se reemplazó por un molino de
martillos. A fin de aumentar la capacidad para fluir del granulado,
se añadió sílice anhidra coloidal como agente de deslizamiento y se
mezcló con los granulados secados y tamizados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el mismo procedimiento de preparación
que en el Ejemplo 6, mediando utilización de la composición de
acuerdo con la Tabla 4, se prepararon granulados de tamsulosina y
éstos se prepararon adicionalmente con una película polimérica de
un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1 mediante
un procedimiento en capa fluidizada. El perfil de liberación se ha
reproducido en la Figura 5.
Claims (13)
1. Granulado para la liberación controlada de
tamsulosina, que contiene tamsulosina y una matriz de soporte,
conteniendo la matriz de soporte
- a)
- de 2 a 25% en peso de un alginato
- b)
- de 30 a 70% en peso de una sustancia macromolecular escogida entre el conjunto que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1 ó 1:2, un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, un poli(ftalato-acetato de vinilo), una mezcla de acetato de vinilo y etileno, un ftalato-acetato de celulosa, una hidroxipropil-metil-celulosa, una carboximetilcelulosa de sodio, carragenano, quitosana reticulada, un copoli(etileno y acetato de vinilo), un poli(ácido L-láctico), una goma de xantano y un poli(acetato de vinilo) o mezclas de éstos; y
- c)
- de 10 a 50% en peso de una sustancia hidrófoba escogida entre el conjunto que consiste en behenato de glicerol, monoestearato de glicerilo, una cera, glicéridos mono-, bis- y trisustituidos y estearato de calcio, o mezclas de éstos.
2. Granulado de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la sustancia macromolecular es un copolímero de ácido
metacrílico y acrilato de etilo.
3. Granulado de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia hidrófoba es un
behenato de glicerol.
4. Granulado de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que contiene un agente aglutinante
escogido entre el conjunto que consiste en maltodextrina, una
poli(vinil-pirrolidona), un almidón
pregelatinizado y un almidón-glicolato de sodio o
mezclas de estos.
5. Granulado de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que contiene un agente tensioactivo
escogido entre el conjunto que consiste en un laurilsulfato de
sodio, un Poloxamer, un poli(estearato de oxietileno) y
derivados de poli(oxietileno) y aceite de ricino, o mezclas
de estos.
6. Granulado de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que contiene un plastificante escogido
entre el conjunto que consiste en polímeros de condensación de óxido
de etileno y agua, ésteres de sorbitol con ácido oleico y sus
anhídridos hechos reaccionar con óxido de etileno, citrato de
trietilo, acetil-citrato de trietilo, citrato de
tributilo, propilenglicol, ftalatos de dietilo, triacetina,
acetil-citrato de tributilo y sebacato de dibutilo o
mezclas de
éstos.
éstos.
7. Granulado de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que contiene un agente de ajuste del
valor del pH, un agente antiespumante y/o un agente de
deslizamiento.
8. Granulado de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que contiene agua o un disolvente o
mezclas de éstos, siendo seleccionado el disolvente entre el
conjunto que consiste en etanol, alcohol isopropílico y acetona.
9. Granulado de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que contiene
- de 0,15 a 0,35% en peso
- de tamsulosina
- de 6 a 8% en peso
- de alginato de sodio
- de 55 a 65% en peso
- de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1
- de 12 a 18% en peso
- de behenato de glicerol
- de 12 a 18% en peso
- de maltodextrina
- de 0 a 10% en peso
- de sustancias coadyuvantes
10. Cápsula de gelatina dura, que contiene el
granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones
precedentes.
11. Procedimiento para la preparación de un
granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, que
contiene tamsulosina, en el que
se mezclan el alginato de sodio, una primera
parte de la sustancia macromolecular y la sustancia hidrófoba,
obteniéndose una mezcla homogénea de polvos,
se mezclan agua o un disolvente, una segunda
parte de la sustancia macromolecular y la tamsulosina, obteniéndose
un líquido homogéneo de granulación, y
el líquido de granulación se añade mediando
agitación enérgica a la mezcla homogénea de polvos y el granulado
obtenido se seca.
12. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que la mezcla homogénea de polvos se
obtiene mezclando el alginato de sodio, una primera parte de la
sustancia macromolecular, la sustancia hidrófoba y un
aglutinante.
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el líquido de granulación se
obtiene
calentando agua o el disolvente, añadiendo a
esto un plastificante, mezclando y enfriando la solución obtenida,
que contiene el plastificante,
mezclando la tamsulosina y por lo menos un
agente tensioactivo y añadiendo a esta mezcla la segunda parte de la
sustancia macromolecular y mezclando, y
añadiendo la mezcla obtenida de esta manera a la
solución que contiene el plastificante.
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