KR100681660B1 - 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약리학적 활성물질의 제어방출이 가능한 펠릿형태의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명은, 지질의 용융공정이 없이 a) 1종 이상의 약리학적 활성물질; b) 70℃ 이하의 저융점을 가지고 상온에서 고형인 1종 이상의 지질; c) 1종 이상의 친수성 물질; d) 1종 이상의 수불용성 결합제를 필수구성성분으로 하여 제조되는 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물을 그 특징으로 한다.

약리학적 활성물질, 고형지질, 수불용성 결합제, 저온 열가공, 제어방출, 펠릿

Description

방출제어 펠릿의 약제학적 조성물 {Pharmaceutical pellet compositions for controlled release}

도 1은 실시예 1 - 6 의 약제학적 제형에 의한 탐술로신 염산염 용출곡선.

도 2는 실시예 7 - 9 의 약제학적 제형에 의한 카르베딜롤 용출곡선.

본 발명의 목적은 약리학적 활성물질에 대하여 고형지질과 수불용성 결합제를 이용하여 지질의 고온용융 없이 제어방출이 가능한 펠릿의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

특히 본 발명은 고체상에서 60℃ 이하의 저온 열가공을 통하여 지질 펠릿을 형성하므로 혼합이 어려운 지질성분과 친수성 활성물질이 균질하게 혼화된 펠릿의 제조가 가능하게 되고 이를 통하여 방출속도의 제어가 용이하며 또한 열에 불안정한 약물의 제어방출에 적합하다.

한국공개특허 2003-0072557은 지방알코올, 트리글리세라이드, 부분 글리세라이드, 지방산에스테르에서 선택된 지질물질에 활성성분이 균일하게 분산된 매트릭스에 대하여 기재하고 있다. 상기의 특허는 지질물질을 90℃ 이상으로 가온하여 맑 은 용융액을 만들고 여기에 약물을 현탁한 후, 냉각스프레이하여 활성성분의 매트릭스를 제조하고 있다. 하지만 본 발명은 고형지질의 용융을 만들지 않고서도 용매에 의한 조립을 통하여 활성물질이 균일하게 분산된 고형의 펠릿을 형성함을 특징으로 한다. 일반적으로 이러한 지질성 물질은 단순히 용매에 의하거나 당업계에서 통용되는 일반적인 수용성 결합제 에 의하여 펠릿의 형성이 이루어질 수 없으며 이러한 경우, 조립 후에도 쉽게 성상이 파손되어 2차 가공이 불가능하므로 약물의 burst 방출이 유발되게 된다. 따라서 본 발명에서는 저융점의 고형지질에 대하여 수불용성 결합제를 사용하여 펠릿의 전구체를 형성하고 60℃ 이하의 미온의 열가공을 통하여 방출제어 펠릿의 형성이 가능함을 입증하였다. 이는 당업계에서 고형제제의 제조에 널리 사용하고 있는 기존의 설비(fluid bed dryer, centrifugal granulator, heating air dryer) 를 이용하여 제조가 가능한 매우 생산성이 우수한 방법임에 틀림없다.

한국특허 1993-0007245에서는 활성물질과 결정성 셀룰로오스, 키틴, 키토산으로 단위혼합물을 형성하고 이것을 다시 아크릴산계 중합체, 수불용성 셀룰로오스 유도체의 수성현탁, 수성유탁, 수성겔, 유기용매 용액 및 물로서 서방과립화 함을 기재하고 있다. 수불용성 결합제를 사용하는 점에서 유사성이 있으나 이 또한 본 발명의 서방형 펠릿에 사용되는 저융점 지질과 저온 열가공에 대한 기재는 찾아 볼 수 없다.

한국공개특허 2002-0011992에서는 활성물질을 휘발성 용매에 용해시켜 미세공 형성제와 혼합하여 유제, 현탁제, 또는 용액을 형성하고 상기 휘발성 용매 및 미세공 형성제를 제거하여 다공성 매트릭스를 형성하는 방법을 기재하고 있다. 하지만 친수성 중합체, 당, 페길화 부형제, 등장화제를 상기의 미세공 형성제로서 포함하고 있고 지질성분에 대한 언급이 없고 서방출의 특성이 아니라 속방출의 특성만을 기재하고 있다.

한국공고특허 1997-0004906에서는 부스피론과 그 염에 대하여 수용성 또는 수불용성 고분자 물질 및 지방산, 알코올, 왁스 등을 사용하여 서방형 제제를 형성하는 것을 기재하고 있다. 그러나 상기 특허는 열가공에 의한 펠릿의 제조없이 단순히 혼합물의 형태로 조립하여 타정함으로써 서방화를 나타낸다고 서술하고 있으며, 특히 실시예에서는 하이드로겔(수용성 고분자) 형성 서방정의 내용만 기재되어 있고 수불용성 고분자의 언급은 단지 특허청구범위에만 기재되어 있을 뿐이다.

한국공개특허 2003-0036877에서는 메트포민 염에 대하여 소수성 고분자 및 물질을 함유하는 지속방출 조성물을 기재하고 있다. 여기서 소수성 고분자 및 물질의 예로서 지방산에서 유래되는 지방성분 및 셀락, 로진, 폴리에틸렌 등을 사용하고 있지만 상기 소수성 물질을 전형적인 고온용융법으로 활성물질과 혼합용융하는 것을 그 특징으로 하고 있어 가온 없이 조립한 후 저온 열가공으로 펠릿을 형성하는 본 발명과 상이하다.

이상과 같이 기존의 종래기술에서는 고형지질을 방출제어 목적으로 사용하고는 있으나 그 제조법이 고온용융법에 의하거나 용융사출하여 냉각하는 것을 특징으로 하고 있다. 이것은 본 발명에서 사용하는 상온 용매조립법과 연속되는 저온 열 가공에 의한 서방형 펠릿의 형성과는 큰 차이가 있으며 고온의 용융에너지를 가하지 않고도 지질성 서방펠릿을 제조할 수 있다는 점에서 열에 불안정한 많은 약물에도 본 발명의 서방화기술이 적용할 수 있는 큰 장점이 있다고 할 수 있다. 또한 지질을 주기제로 하여 펠릿을 제조할 경우, 지질기제에 대하여 용매를 사용한 조립방법은 기존의 종래기술에서 적용된 사례가 없을 뿐 아니라 기존의 용융법에 의한 지질가공에서 실질적으로 불가능하였던, 수용성 활성물질 (극성이 높아 액상지질과 혼화가 불가한 활성물질)과 불용성 또는 수용성 부형제(극성이 높거나 그 자체가 불용성이어서 액상지질과 혼화가 불가한 부형제)와의 균질한 분산혼화가 가능한 특장점이 있어서 이를 통한 방출속도의 제어가 용이하다.

그리고 일부의 종래기술들에서는 고형지질을 단순히 혼합하거나 습식조립하여 타정 또는 압축함으로써 방출특성을 조절하고 있다. 즉 기존의 종래기술들은 물리적 압축, 구체적으로 설명하면 당업계에서 통용되는 타정에 의한 정제 제형을 만들어야만 용융가공없이 방출특성의 조절이 가능함을 증명하고 있다. 그럼에도 불구하고 이러한 경우에는 실질적인 방출제어가 정제 제형의 압축성에 의존하므로 압축된 지질의 제형이 위장관에서 붕괴될 경우 약물의 방출이 급격히 증가하여 방출제어가 불가능한 문제가 야기될 수 있다. 하지만 본 발명에서는 저융점 고형지질과 수불용성 결합제를 함께 혼합조성하여 용매에 의한 조립과 저온 열가공을 실시함으로써 지질에 대한 압축성형이나 용융성형의 공정없이도 제어방출성이 매우 우수한 지질 펠릿의 제조가 가능함을 입증하였다.

본 발명은

a) 1종 이상의 약리학적 활성물질;

b) 70℃ 이하의 저융점을 가지고 상온에서 고형인 1종 이상의 지질;

c) 1종 이상의 친수성 물질;

d) 1종 이상의 수불용성 결합제를 필수구성성분으로 하고 펠릿의 주기제인 지질의 용융공정이 없이 제조되는 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

이를 통하여 약리학적 활성물질의 물리화학적 특성 및 약동력학적 인자에 따라 속방출시의 급격한 혈중농도 상승으로 인한 부작용을 감소시키고 약효 지속시간이 연장될 수 있도록 방출제어가 가능하다. 또한 동일한 활성물질에 대해서도 본 발명에 의한 상대적 서방성 펠릿과 속방성 펠릿을 혼합함으로써 초기혈중농도를 신속히 약효농도 이상으로 높이고 이후에는 혈중농도를 지속시킬 수 있도록 방출패턴의 혼합이 가능하다.

본 발명의 약리학적 활성물질은 고혈압치료제, 고지혈증치료제, 비만치료제, 당뇨병치료제, 전립선치료제, 성기능개선제, 면역억제제, 궤양치료제, 마약성 비마약성 진통제, 마취제, 소염진통제, 류마티스치료제, 스테로이드성 호르몬, 신경안정제, 항우울제, 수면진정제, 정신병치료제, 항전간제, 항경련제, 항구토제, 천식치료 진해제, 비염치료제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 혈액순환제, 심장질환치료제, 골다공증치료제 등이 적용가능하나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 약물예로서 고혈압치료제로는 암로디핀 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 펠로디 핀, 니페디핀, 레르카디핀, 니카르디핀, 딜티아젬, 라시디핀, 에날라프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 캅토프릴, 아테놀롤, 카르베딜롤, 독사조신, 테라조신, 프라조신, 고지혈증치료제로는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 페노피브레이트, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 젬피프로질, 베자피브레이트, 비만치료제로는 올리스타트, 시부트라민, 카멜리아 시넨시스, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 펜테르민, 벤즈페타민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 본트릴, 당뇨병치료제로는 글리메피리드, 로지글리타존, 피오글리타존, CKD-501, 메트포민, 글리클라지드, 아카보즈, 보글리보즈, 글리벤클라마이드, 레파글리나이드, 전립선치료제로는 피나스테리드, 탐술로신, 톨테로딘, 프로피베린, 성기능개선제로는 타달라필, 실데나필, 바데나필, 요힘빈, 요힘베, 아포모르핀, 펜톨아민, 테스토스테론, 면역억제제로는 사이클로스포린, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 (모페틸), 아자치오프린, 궤양치료제로는 라니티딘, 레바미피드, 시메티딘, 오메프라졸, 파모티딘, 니자티딘, 테프레논, 미소프로스톨, 라베프라졸, 록사티딘, 에카베트, 판토프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸, 마약성 비마약성 진통제로는 파라세타몰, 카페인, 프로피페나존, 이부프로펜, 트라마돌, 데아놀, 케토록락, 클로닉신, 메페남산, 아세틸살리실산, 메치오닌, 프라노프로펜, 펜타닐, 코데인, 옥시코돈, 몰핀, 페치딘, 디히드로코데인, 마취제로는 리도카인, 부피바카인, 옥시부프로카인, 프로포폴, 세보플루란, 엔플루란, 미다졸람, 이소플루란, 소염진통제로는 아세클로페낙, 탈니플루메이트, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 멜록시캄, 셀레콕시브, 나부메톤, 에토돌락, 피록시캄, 로페코시브, 니메술리드, 덱시부로펜, 디아세레인, 잘 토프로펜, 류마티스치료제로는 히드록시클로로퀸, 부실라민, 페니실라민, 스테로이드성 호르몬으로는 메칠프레드니솔론, 프레드니솔론, 데플라자코트, 덱사메타손, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 베타메타손, 콜리스틴, 클로베타솔, 데소시메타손, 데소니드, 신경안정제로는 알프라졸람, 부스피론, 토피소팜, 디아제팜, 클로티아제팜, 에티졸람, 로라제팜, 히드록시진, 브로마제팜, 에틸 로플라제페이트, 항우울제로는 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트라린, 벤라팍신, 미르타자핀, 히퍼리쿰 퍼포라툼, 퀴누프라민, 트라조돈, 아미트리프틸린, 모클로베미드, 밀나시프란, 수면진정제로는 트라아졸람, 졸피뎀, 독시라민, 플루니트라제팜, 클로랄 히드레이트, 브로티졸람, 페노바르비탈, 조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 미다졸람, 정신병치료제로는 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀, 할로페리돌, 조테핀, 네모나프리드, 항전간제로는 발프로인산, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 옥스카르바제핀, 비가바트린, 라모트리진, 페니토인, 항경련제로는 티로프라미드, 시메트로퓸 브로마이드, 오틸로늄, 피나베륨 브로마이드, 플로로글루시놀, 카로베린, 스코폴라민 부틸히드록시드, 디페메린, 메베베린, 글리코피로늄 히드록시드, 아클라토늄 나파디실레이트, 페노베린, 항구토제로는 온단세트론, 그라니세트론, 스코폴라민, 트로피세트론, 디멘히드리네이트, 피리독신, 라모세트론, 메클로진, 클로로페나민, 천식치료 진해제로는 메칠에페드린, 클로르페나민, 덱스트로메토르판, 디히드로코데인, 구아이페네신, 노스카핀, 라이소자임, 아세브로필린, 레보드로프로피진, 설포가이아콜, 페닐레프린, 벤프로페린, 슈도에페드린, 포르모테롤, 살부타몰, 밤부테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 클렌부테롤, 프로카테롤, 플루티카손, 살 메테롤, 포르모테롤, 부데소니드, 비염치료제로는 페닐프로판올라민, 클로르페나민, 아프로파 벨라돈나, 브롬페니라민, 페닐에프린, 트리프로리딘, 글리시리진산, 세트리진, 에바스틴, 테르페나딘, 항생제로는 네틸마이신, 이세파마이신,리보스타마이신, 미크로노마이신, 아미카신, 아스트로아미신, 토브라미아신, 겐타마이신, 시소마이신, 카나마이신, 세파클러, 세프트리악손, 세프메타졸, 세파제돈, 세픽심, 세포티암, 플로목세프, 세프테졸, 세프라딘, 세포탁심, 세파드록실, 세프프로질, 세프피라미드, 세포페라존, 세프타지딤, 세프디니르, 세프포독심 프록세틸, 설박탐, 세프미녹스, 세프티족심, 세프디토렌 피복실, 세푸록심 악세틸, 세파만돌, 세포테탄, 세팔렉신, 세포라니드, 세프부페라존, 세파트리진, 세푸록심, 세페핌, 세프테람 피복실, 세프록사딘, 세파졸린, 세프메녹심, 벤코아미신, 테이코플라닌, 푸지딘산, 스펙티노마이신, 포스포마이신, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 아즈트레오남, 로라카르베프, 아목시실린, 클라불란산, 암피실린, 바캄실린, 피페라실린, 시클라실린, 타조박탐, 설타미실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 토수플록사신, 페플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신, 항진균제로는 이트라코나졸, 플루코나졸, 테르비나핀, 암포테리신 B, 케토코나졸, 니스타틴, 항바이러스제로는 라미부딘, 아시크로비어, 팜시크로비어, 발라시크로비어, 메치소프리놀, 리바비린, 오셀타미비어, 간시크로비어, 이미퀴모드, 인디나비어, 넬피나비어, 스타부딘, 지도부딘, 혈액순환제로는 징코 빌로바, 니세르골린, 니모디핀, 펜톡시필린, 프록시필린, 쿠마린, 칼리디노게나제, 멜리로투스 오피시날리스, 아즈말리신, 알미트린, 시티콜린, 빈부르린, 아스코르빈산, 아세틸카르니틴, 옥시 라세탐, 콜린, 피라세탐, 심장질환치료제로는 디곡신, 메칠디곡신, 니코란딜, 트리메타지딘, 몰시도민, 딜라제프, 이소소르비드 니트레이트, 니트로글리세린, 골다공증치료제로는 알렌드론산, 파미드론산, 메나테트레논, 살카토닌, 엘카토닌 등이 있으며 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 형태도 본 발명의 활성물질의 범주에 속한다.

그리고 본 발명의 70℃ 이하의 저융점을 가지고 상온에서 고형인 지질성분은 지방산, 지방알코올, 지방산 지방알코올 에스테르, 지방산 글리세롤 에스테르, 지방산 프로필렌글리콜 에스테르, 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르에서 선택된 1개 이상의 물질로 구성된다. 이들은 모두 45 ~ 70℃ 사이의 저융점을 가지기 때문에 저온 가공을 통하여 균일한 약물함량을 가지며 방출제어가 가능한 본 발명의 펠릿 제조에 사용된다. 또한 이들 지질의 공통점은 탄소수 10개 이상의 알킬사슬 구조를 가지고 있어 지용성을 나타내므로 수용액 또는 장관액에서 약물방출을 조절하게 된다. 본 발명의 지질성분은 스테아린산, 라우린산과 같은 지방산과 세틸 팔미테이트, 미리스틸 미리스테이트와 같은 지방산 지방알코올 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트와 같은 지방산 글리세롤 에스테르, 프로필렌글리콜 모노스테아레이트와 같은 지방산 프로필렌글리콜 에스테르, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노스테아레이트와 같은 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 라우레이트(HLB=1~5), 자당 스테아레이트 (HLB=1~7)와 같은 자당 지방산 에스테르에서 선택된 1개 이상을 포함한다. 또한 이러한 저융점 지질들은 알코올 또는 유기용매에 용해되거나 부분적으로 분산 용해되 는 특성을 가지므로 유기용매를 함유하는혼합용매로 조립을 통한 펠릿전구체 형성이 가능하다. 본 발명에 사용되는 지질의 특성을 더욱 구체적으로 설명한 예는 다음 표 1과 같으나 이에 한정하는 것은 아니다.

저융점 지질의 융점 및 여러 가지 용매에 대한 용해도

	융점 (℃)	용매에 따른 용해도
		(practically) insoluble	soluble
스테아린산	> 54	water	benzene, chloroform, ether, ethanol, hexane, PG
스테아릴 알코올	55-62	water	chloroform, ethanol, ether, hexane, PG, oils
글리세릴 모노스테아린산	55-60	water	hot ethanol, ether, chloroform, hot acetone, mineral oil, fixed oils
글리세릴 팔미토스테아린산	52-55	ethanol(95%), mineral oil, water	chloroform
글리세릴 베헤네이트	65-77	ethanol(95%), hexane, mineral oil, water	hot chloroform, hot MC
솔비탄 모노팔미테이트	43-48	water(dispersible)	oils, solvents
솔비탄 모노스테아린산	53-57	water(dispersible)	oils, solvents
자당 스테아린산 (HLB 3)	51-69	ethanol, water	hot ethanol, hot PG*
자당 라우린산 (HLB 1)	51-61	ethanol, water	hot oils, hot ethanol, hot PG*
자당 라우린산 (HLB 5)	< 70	oils	water, ethanol*

* 약 70℃로 유지된 용매 또는 오일

본 발명에 사용한 친수성 물질은 일반적으로 친유성과 대비되는 개념으로 상대적으로 물에 대한 용해성이 우수한 물질을 의미한다. 고온 용융없이 지질 펠릿의 성상을 형성하고 정립의 과정에서 분쇄성을 가지기 위해서는 친수성 성분이 필요하다. 즉 본 발명의 고형지질과 수불용성 결합제는 모두 혼합용매에 부분적 또는 전 부 용해가 되어 조립되었을 때는 지질의 성상을 닮기 때문에 건조 후에도 분쇄가 되지 않고 으깨지게 (뭉게지게) 되므로 입자가 얻어지지 못한다. 따라서 용매에 의한 조립에서 균일한 과립의 성상으로 분쇄가 되기 위해서는 지질과 대비되는 분쇄성을 가지는 수용성 물질이 필요하다. 이러한 친수성 물질에는 당류, 아미노산류, 무기전해질, 수용성고분자 등에서 1종 이상이 선택된다. 당류에는 단당 및 올리고당의 형태로 존재하는 백당, 유당, 과당, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 이노시톨, 이소말트, 말티톨, 알파 및 베타, 감마-사이클로덱스트린 및 이의 유도체인 카르복시메칠 사이크로덱스트린, 메칠 사이클로덱스트린, 말토실 사이클로덱스트린, 히드록시에칠 사이클로덱스트린, 히드록시프로필 사이클로덱스트린, 설포부틸 (에스터) 사이클로덱스트린, 아미노산류에는 알라닌, 바린, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메치오닌, 글라이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 글루타민, 타이로신, 아스파라긴, 알기닌, 라이신, 히스티딘, 아스파라긴산, 글루탐산 또는 이들을 구성성분으로 하는 10개 이하의 올리고머 형태의 펩타이드, 폴리에칠렌글리콜 및 그 수용성 유도체에서 선택되는 1종 이상 또는 수용성 고분자로는 폴리사카라이드 계열로서 전분과 그 유도체인 히드록시에칠 전분, 셀룰로오즈의 유도체인 히드록시에칠 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메칠 셀룰로오즈, 카르복시메칠 셀룰로오즈, 알긴산 계열의 알긴산 알카리 금속염, 덱스트린 및 그 유도체인 말토덱스트린, 피롤리돈 계열로서 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥사이드 계열로서 폴리옥시에칠렌, 폴록사머, 아크릴산 계열로서 카보머, 비닐알코올 계열의 폴리비닐알코올 등에서 선택되는 1종 이상이 사용되나 본 발명의 특성상 수용성 물질이 여기에 한정되지는 않는다.

본 발명의 수불용성 결합제는 물에는 전혀 용해되지 않고 유기용매가 혼합된 용매에 용해가 가능하며 건조시 지질성 기제에 대하여 강한 결합력을 나타내는 물질을 의미한다. 본 발명자들은 매우 많은 약제학적으로 사용되고 있는 수용성 고분자 결합제 및 가교고분자 결합제, 무기물 결합제, 당류 결합제 등을 적용하여 지질의 용융없이 펠릿의 전구체를 형성하고자 하였다. 하지만 고형지질의 특성상 고온의 열가공에 의한 용융현상이 없이는 어떠한 결합제도 펠릿 전구체를 형성할 만한 결합력을 제공해 주지 못하였다. 하지만 본 발명의 수불용성 결합제는 특히 조립과정에서 유기용매를 포함하는 혼합용매에 의하여 용해되므로 가온의 공정없이도 고형지질과 균일한 혼화가 가능하고 유기용매가 제거된 후에는 견고한 지질 펠릿전구체를 형성하게 한다. 이러한 수불용성 결합제로는 천연물에서 유래되는 쉘락 및 프롤라민 계열의 제인 그리고 아크릴산 계열의 폴리메싸크릴레이트 및 그 유도체들인 폴리메칠메싸크릴레이트, 폴리에칠메싸크릴레이트, 폴리디메칠아미노에칠메싸크릴레이트, 폴리트리메칠아미노에칠메싸크릴레이트, 셀룰로오즈 계열의 히드록시프로필메칠 셀룰로오즈 프탈산염, 히드록시프로필메칠 셀룰로오즈 초산호박산 염, 히드록시프로필메칠 셀룰로오스의 지방산 소수성 유도체 (제품명 : Sangelose, 산겔로즈) 등에서 선택된 1종 이상이 사용된다.

상기의 약제학적 조성물은 다음의 공정으로 제조되나 이에 한정되는 것은 아니다. 먼저 가온없이 상온 조립법에 의한 펠릿전구체의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.

약리학적 활성물질과 저융점 고형지질, 친수성 물질을 용융없이 혼합하고 필요시 60 메쉬 이상의 표준망체로 체과하여 그 혼합물을 균질하게 한다. 그리고 수불용성 결합제를 유기용매를 함유하는 혼합용매에 용해시켜 결합액을 제조하여 사용하거나 미리 상기 혼합물에 분말상으로 혼합하여 사용한다. 상기 유기용매를 함유하는 혼합용매에서 유기용매로는 클로로포름, 메칠렌클로라이드, 디에칠에테르, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 이소프로필알코올, 에탄올, 벤젠, 헥산 등에서 선택된 1종 이상이 사용가능하며 이들 중 테트라하이드로푸란, 아세톤, 이소프로필알코올, 에탄올 등은 물과 혼화가 가능하므로 물을 50% (부피비) 이하로 혼합하여 사용가능하다. 상기의 결합액 또는 혼합용매를 분말상의 최종혼합물에 가하면서 물리적으로 연합시켜 죽상 또는 니상의 연합물을 제조한다. 이것을 10 메쉬 내지 30 메쉬 크기의 표준망체로 통과시켜 입자를 형성하시키고 온풍 또는 진공으로 건조하여 혼합용매를 제거한다. 건조된 입자를 다시 10 메쉬 내지 45 메쉬 크기의 표준망체로 통과시켜 입자의 크기가 균일해진 펠릿전구체를 제조하게 된다.

그리고 상기 제조된 펠릿전구체에 대해서 이후 시행되는 저온 열가공을 설명하면 다음과 같다. 펠릿전구체를 유동층조립기 (fluid bed dryer) 및 원심조립기 (centrifugal granulator), 정제코팅기 (tablet coater), 캐비넷건조기 (cabinet dryer) 등의 기기에서 고속회전 또는 공중에 부양시키거나 정치시킨다. 그리고 기기내부로 60℃ 이하의 일정온도의 온풍을 지속적으로 주입하여 10분 내지 24시간 동안 저온 열가공하여 제어방출 펠릿을 제조한다. 이 때 저온 열가공은, 지질의 융점 이하 열에 의하며 펠릿전구체가 고체상인 상태에서 시작되고 전 가공시간 동안 지속적으로 고체상이 유지되면서 지질펠릿이 숙성되어 제어방출을 달성하는 것을 특징으로 한다. 이를 통하여 지질성분이 약리학적 활성물질 또는 약제학적 부형제의 친수 내지 소수성에 상관없이 이들과 균질하게 혼화된 제어방출 펠릿의 형성이 가능하게 된다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 - 6

실시예 1 내지 6을 위하여 다음 표 2와 같이 약리학적 활성물질로서 탐술로신 염산염과 지질성분으로서 글리세롤 팔미토스테아레이트를, 친수성 물질로서 알긴산 소디움 및 락토오즈, 통상적인 붕해제로서 크로스카멜로오즈 소디움을 혼합하여 60 메쉬의 표준망체를 통과시켜 균질한 혼합물을 제조하였다. 그리고 수불용성 결합제로서 제인은 상기 혼합물에 분말상으로 균질 혼합하였으며 쉘락은 90% 에탄올에 투명하게 용해하여 결합액으로 사용하였다.

실시예 1 - 6 의 약제학적 조성물 (단위: g)

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
Tamsulosin HCl	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
Glyceryl palmitostearate	20	17	19	19	20	20
Sod. alginate	13	16	12	10
Lactose					10	6
Zein			2	2	3	2
Shellac	7	6.55	7	7	7	7
Sod. Croscarmellose			2	2		5
90 % Ethanol	8.6	8.1	8.6	8.6	8.6	8.6

* 단, 90% 에탄올은 부피단위 (mL) 임.

그리고 상기와 같이 결합액을 제외한 나머지 실시예 1 내지 6의 균질 혼합물에 제조된 결합액을 가하여 니상 또는 죽상이 될 때까지 연합하고 14 메쉬로 체과하여 제립을 실시하였다. 이후 제립물에서 혼합용매를 건조하여 제거하고 16 메쉬로 체과하여 정립을 실시하였다. 건조된 정립물을 원심조립기 (Centrifugal granulator)에 투입하고 배기온도 54 ±1℃의 조건에서 1시간 동안 고속회전시키면서 저온 열가공하여 탐술로신 염산염을 함유하는 펠릿을 제조하였다. 제조된 펠릿을 캡슐당 탐술로신 염산염의 양이 0.2 mg이 되도록 캡슐에 충진하였다.

실시예 7 - 9

실시예 7 내지 9를 위하여 다음 표 3와 같이 약리학적 활성물질로서 카르베딜롤과 지질성분으로서 자당 라우레이트 (HLB=1), 친수성 물질로서 베타-사이크로덱스트린을 혼합하여 60 메쉬의 표준망체를 통과시켜 균질한 혼합물을 제조하였다. 그리고 수불용성 결합제로서 제인은 상기 혼합물에 분말상으로 균질 혼합하였으며 쉘락은 90% 에탄올에 투명하게 용해하여 결합액으로 사용하였다.

실시예 7 - 9 의 약제학적 조성물 (단위: g)

	실시예 7	실시예 8	실시예 9
Carvedilol	25	25	25
Sucrose laurate (HLB=1)	60	70	80
beta-cyclodextrin	40	30	20
Zein	8	8	8
Shellac	5	10	15
90 % Ethanol	22	25	25

* 단, 90% 에탄올은 부피단위 (mL) 임.

그리고 상기와 같이 결합액을 제외한 나머지 실시예 7 내지 9의 균질 혼합물 에 제조된 결합액을 가하여 니상 또는 죽상이 될 때까지 연합하고 14 메쉬로 체과하여 제립을 실시하였다. 이후 제립물에서 혼합용매를 건조하여 제거하고 16 메쉬로 체과하여 정립을 실시하였다. 건조된 정립물을 원심조립기 (Centrifugal granulator)에 투입하고 배기온도 56 ±1℃의 조건에서 1시간 동안 고속회전시키면서 저온 열가공하여 카르베딜롤을 함유하는 펠릿을 제조하였다. 제조된 펠릿을 정제당 카르베딜롤의 양이 25 mg이 되도록하고 총중량의 15%의 락토오즈와 5%의 미결정셀룰로오즈, 1%의 스테아린산 마그네슘을 추가로 가하고 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예 10 - 13

실시예 10 내지 13을 위하여 다음 표 4와 같이 약리학적 활성물질로서 라니티딘 염산염과 지질성분으로서 스테아린산, 친수성 물질로서 폴리비닐알코올을 혼합하여 60 메쉬의 표준망체를 통과시켜 균질한 혼합물을 제조하였다. 그리고 수불용성 결합제로서 제인은 상기 혼합물에 분말상으로 균질 혼합하였으며 쉘락은 에탄올에 투명하게 용해하여 결합액으로 사용하였다.

실시예 10 - 13 의 약제학적 조성물 (단위: g)

	실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13
Ranitidine HCl	300	300	300	300
Stearic acid	300	400	300	400
Polyvinylalcohol	50	50	100	100
Zein	25	25	50	50
Shellac	50	50	50	50
Ethanol	480	480	520	520

* 단, 에탄올은 부피단위 (mL) 임.

그리고 상기와 같이 결합액을 제외한 나머지 실시예 10 내지 13의 균질 혼합물을 유동층 과립기 (Fluid-bed dryer)에 부양시키고 결합액을 분사하면서 14 메쉬를 통과하도록 제립하였다. 결합액을 모두 분사한 후, 제립물에서 용매를 완전 건조하여 제거하였다. 그리고 연속작업으로 배기온도 56 ±1℃의 조건에서 1시간 동안 부양시키면서 저온 열가공하여 라니티딘 염산염을 함유하는 펠릿을 제조하였다. 제조된 펠릿을 캡슐당 라니티딘 염산염의 양이 150 mg이 되도록 캡슐에 충진하였다.

실시예 14 - 16

실시예 14 내지 16을 위하여 다음 표 5와 같이 약리학적 활성물질로서 트라마돌 염산염과 지질성분으로서 글리세릴 모노스테아레이트, 친수성 물질로서 락토오즈를 혼합하여 60 메쉬의 표준망체를 통과시켜 균질한 혼합물을 제조하였다. 그리고 수불용성 결합제로서 폴리메싸크릴레이트 (유드라짓 RS PO)를 상기 혼합물에 분말상으로 균질 혼합하였으며 제인은 80% 에탄올에 투명하게 용해하여 결합액으로 사용하였다.

실시예 14 - 16 의 약제학적 조성물 (단위: g)

	실시예 14	실시예 15	실시예 16
Tramadol HCl	200	200	200
Glyceryl monostearate	150	200	250
Lactose	50	50	50
Eudragit RS PO	25	50	75
Zein	25	25	25
80% Ethanol	150	150	150

* 단, 80% 에탄올은 부피단위 (mL) 임.

그리고 상기와 같이 결합액을 제외한 나머지 실시예 14 내지 16의 균질 혼합물에 제조된 결합액을 가하여 니상 또는 죽상이 될 때까지 연합하고 14 메쉬로 체과하여 제립을 실시하였다. 이후 제립물에서 혼합용매를 건조하여 제거하고 16 메쉬로 체과하여 정립을 실시하였다. 건조된 정립물을 원심조립기 (Centrifugal granulator)에 투입하고 배기온도 56 ±1℃의 조건에서 1시간 동안 고속회전시키면서 저온 열가공하여 트라마돌 염산염을 함유하는 펠릿을 제조하였다. 제조된 펠릿을 캡슐당 트라마돌 염산염의 양이 150 mg이 되도록 캡슐에 충진하였다.

실험예 1 - 6

실시예 1 내지 6을 통하여 제조된 각각의 캡슐제에 대하여 용출시험을 실시하여 제어방출된 용출곡선을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 실시예에서 6개씩의 캡슐을 매분 100 회전, 37 ±0.5℃의 조건에서 용출하였다. Tween 80을 0.2% 함유하는 pH 1.2의 용출배지 500 mL에서 용출시험개시 2시간 후 용출액 5 ml을 정취하였다. 그리고 즉시 펠릿을 pH 7.2의 용출배지 500 mL로 옮기고 용출시험개시 3시간과 5시간 후에 용출액 5mL씩을 정취하였다. 용출시험개시 2시간 후, 3시간 후, 5시간 후 정취한 용출액을 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하고 이 여액을 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 용출률을 산출하고 용출곡선을 작성하였다.

<탐술로신 염산염의 HPLC 분석법>

칼럼 : 크로마실 C18 (4.6 ㎜ ×150 ㎜, 5 ㎛)

칼럼온도 : 40℃

검출기 : 자외부 225 nm

유속 : 1.0 mL/min

주입량 : 100 ㎕

이동상 : pH 2.0의 과염소산 완충액/아세토니트릴 (65/35)의 혼액

실험예 7 - 9

실시예 7 내지 9를 통하여 제조된 각각의 정제에 대하여 용출시험을 실시하여 제어방출된 용출곡선을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 실시예에서 6개씩의 정제를 매분 90 회전과 37 ±0.5℃의 조건에서 용출하였다. pH 4.5의 용출배지 1,000 mL에서 용출시험개시 2시간 후, 6시간 후, 12시간 후에 용출액 5 mL씩을 정취하였다. 정취된 용출액을 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하고 이 여액을 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 용출률을 산출하고 용출곡선을 작성하였다.

<카르베딜롤의 HPLC 분석법>

칼럼 : 크로마실 C18 (4.6 ㎜ × 250 ㎜, 5 ㎛)

검출기 : 자외부 285 nm

유속 : 1.5 mL/min

주입량 : 40 ㎕

이동상 : pH 2.0의 인산 완충액/메탄올 (50/50)의 혼액

본 발명은 60℃ 이하의 저온 열가공을 통하여 지질 펠릿을 형성하므로 혼합이 어려운 지질성분과 친수성 활성물질이 균질하게 혼화된 펠릿의 제조가 가능하게 되고 이를 통하여 방출속도의 제어가 용이하며 특히 열에 불안정한 약물의 제어방 출에 적합하다.

Claims (6)

1. a) 1종 이상의 약리학적 활성물질;

   b) 70℃ 이하의 저융점을 가지고 상온에서 고형인 1종 이상의 지질;

   c) 당류, 아미노산류, 무기 전해질 및 수용성 고분자 중에서 선택되는 1종 이상의 친수성 물질;

   d) 쉘락, 프롤라민 계열, 아크릴산 계열 및 셀룰로오즈 계열 결합제 중에서 선택되는 1종 이상의 수불용성 결합제를 필수구성성분으로 포함하는 펠릿이 주기제인 지질의 용융공정 없이 유기용매를 함유하는 혼합용매로 조립되고 고체상으로 저온 열가공되어 제조되는 것을 특징으로 하는 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 수불용성 결합제가 천연물에서 유래되는 쉘락 및 프롤라민 계열의 제인, 아크릴산 계열의 폴리메싸크릴레이트, 폴리메칠메싸크릴레이트, 폴리에칠메싸크릴레이트, 폴리디메칠아미노에칠메싸크릴레이트 및 폴리트리메칠아미노에칠메싸크릴레이트, 그리고 셀룰로오즈 계열의 히드록시프로필메칠 셀룰로오즈 프탈산염, 히드록시프로필메칠 셀룰로오즈 초산호박산 염 및 히드록시프로필메칠 셀룰로오스의 지방산 소수성 유도체 중에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 상기의 수불용성 결합제가 천연물에서 유래되는 쉘락 및 프롤라민 계열의 제인, 아크릴산 계열의 폴리메싸크릴레이트 및 그 유도체에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 상기의 수불용성 결합제가 천연물에서 유래되는 쉘락 및 프롤라민 계열의 제인에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물.
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기의 약리학적 활성물질이 탐술로신, 카르베딜롤, 라니티딘, 트라마돌 또는 약제학적으로 허용되는 그들 염의 형태인 것을 특징으로 하는 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 약리학적 활성물질이 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 형태인 것을 특징으로 하는 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물.

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