KR20040079967A - 고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 30 wt% 이상의 고체 약물 분산액, 붕해제 5 wt% 이상, 및 포로지겐을 함유하며, 탁월한 강도 및 수용해도를 나타내는 고부하량의 속방형 제형에 관한 것이다.

Description

고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형{IMMEDIATE RELEASE DOSAGE FORMS CONTAINING SOLID DRUG DISPERSIONS}

2002년 2월 1일에 출원된 가특허출원 제 60/353,840 호의 우선권을 주장한다.

발명의 배경

저용해도 약물은 종종 열등한 생체이용율 또는 불규칙적인 흡수를 나타내며, 불규칙성의 정도는 투여량 레벨, 환자의 식사 상태 및 약물의 형태와 같은 인자들에 의해서 영향을 받는다. 생체이용율이 증가하는 것은 흡수를 개선시키기 위해서 용액에 용해된 약물의 농도를 개선시키는데 따라 좌우된다.

결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있는 저용해도 약물의 무정형 형태는 사용 환경에서 약물의 용해에 의해 수득된 평형 농도에 비해서 약물의 더 큰 수성 농도를 제공하는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 무정형 형태는 무정형 약물 단독, 매트릭스 물질내의 약물의 분산액, 또는 기질상에 흡수된 약물로 구성될 수 있다. 약물의 이러한 무정형 형태는 결정성 형태보다 더 빨리 용해하며, 종종 약물이 용액으로부터 침전할 수 있는 것보다 더 빨리 용해할 수 있는 것으로 믿어진다. 그 결과, 무정형 약물은 일시적으로 약물의 평형 보다 더 큰 농도를 제공할 수 있다.

이러한 무정형 형태는 사용 환경에서 일차적으로는 약물의 증진된 농도를 나타낼 수 있지만, 그럼에도 불구하고 개선된 농도는 종종 수명이 짧다. 일반적으로, 초기의 증진된 약물 농도는 단지 일시적이며, 빠르게 더 낮은 평형농도로 복귀한다.

저용해도 약물의 생체이용율을 증가시키는 한가지 접근방법은 폴리머에 의해서 약물의 무정형 분산액을 형성시키는 것을 포함하였다. 폴리머에 의해서 약물의 분산액을 형성시킴으로써 약물 농도를 상승시키는 시도의 예로는 미합중국 특허 제 5,456,923 호 (Nakamichi et al.) 및 EP 0901786A2 (Curatolo et al.)가 포함된다.

이러한 고체 무정형 분산액을 인간과 같은 동물의 위장관과 같은 사용 환경에 대한 경구 투여용 속방형 고체 제형으로 제제화하는 경우에는, 제형 내에 존재하는 분산액의 양을 최대화시키는 것이 종종 바람직하다. 이것은 목적하는 용량을 얻는데 필요한 고체 제형의 크기를 최소화시킨다. 약물 용량에 따라서는 고체 무정형 분산액이 30 wt% 이상, 바람직하게는 40 wt% 이상, 더욱 바람직하게는 50 wt% 이상 또는 그 이상의 고체 제형을 함유하는 것이 종종 바람직하다. 고체 제형 내에서 분산액의 이러한 높은 약물 부하는 제형의 크기를 최소화시킴으로써 환자가 이것을 더 쉽게 삼길 수 있게 만들고 환자의 순응성을 개선시키는 경향이 있다.

이상적인 속방형 제형의 경우에, 제형은 고체 상태에서 높은 강도 및 내구성을 갖지만, 섭취하면 정제는 빠르게 붕해하여 약물을 분산시켜야 한다. 통상적인 결정성 벌크 약물에 대하여 내구성 및 신속한 붕해를 어떻게 수득하는지는 잘 알려져 있다. 그러나, 고체 무정형 분산액의 물리적 특성은 통상적인 결정성 벌크약물과는 매우 상이하여 분산액을 함유하는 제형에 대하여 이러한 특징을 부여하는데 어려움을 야기시킨다.

구체적으로, 고체상태에서 고체 무정형 분산액은 정제로 압축되는 경우에 분쇄를 일으키는 것이 아니라 가소성 변형 (plastic deformation)을 일으킨다. 이것은 허용할 수 없게 낮은 정제 다공성을 야기시킬 수 있다. 또한, 압축시키는 경우에 고체 무정형 분산액은 그들의 가소성 유동성 및 강력한 표면 상호작용으로 인하여 통상적인 결정성 벌크 약물보다 더 잘 부착한다. 고체 무정형 분산액을 통상적인 정제화 제제를 사용하여 제조된 정제로 압축시키는 경우에 수득되는 낮은 다공성은 정제 내로 물의 느린 위킹 (wicking)을 야기시키고, 또한 정제의 붕해를 느리게 한다. 추가로, 사용하는 수성 환경에 투여하는 경우에 고체 무정형 분산액은 강력한 하이드로겔을 형성시키고, 이렇게 하여 빠른 정제 붕해를 억제할 수 있다.

본 발명자들은 속방형 제형을 제제화하는 통상적인 방법은 고체 무정형 분산액의 즉시방출 제형을 제제화하는 데는 부적합한 것을 확인하였다. 구체적으로, 저용해도 약물 및 농도 증진성 폴리머의 고체 무정형 분산액을 함유하는 속방형 정제를 통상적인 속방형 제형을 형성시키는데 사용된 정제화 부형제의 통상적인 양을 사용하여 제제화하면 제형은 너무 느리게 붕해하고/하거나 용액 중에서 최고농도에 너무 느리게 도달한다. 이러한 문제는 정제 내에서 고체 무정형 분산액의 양을 증가시킴에 따라서, 특히 정제 내의 고체 무정형 분산액 함량이 총 정제 매스 (mass)의 약 30 내지 50%에 달하는 경우에 증가한다. 결과적으로, 통상적인 정제 제제는이러한 고체 무정형 분산액의 고부하량을 함유하는 속방형 제형을 수득하는데 사용될 수 없다.

특유한 저용해도 약물 및 농도-증진용 폴리머의 고체 무정형 분산액을 함유하는 제형은 일반적으로 양도된 계류 중인 미합중국 특허출원 제 09/808,559 호 (2001. 3. 14)에 기술되어 있다. 그러나, 증시 방출 제형을 형성시키는데 사용하기 위한 부형제를 선택하는 지침은 제시되지 않았다.

버틀러 (Butler)의 미합중국 특허 제 5,985,326 호는 폴리머 내의 두 개의 가용성이 불량한 특유의 약물의 고체 분산액을 함유하는 제형의 형성을 기술하고 있으며, 여기에서 분산액은 약물과 폴리머의 공침전에 의해서 형성된다. 40 wt% 이하의 분산액을 함유하는 정제는 통상적인 정제화 부형제의 통상적인 양을 사용하여 제조되었다. 버틀러 (Butler)는 이들 제형으로부터의 약물의 붕해율 또는 용해율에 대하여는 언급하지 않았다.

따라서, 본 기술분야에서는 다량의 고체 무정형 분산액을 함유하며, 비-파쇄성이면서 동시에 약물의 빠른 붕해 및 흡수를 나타내는 속방형 제형이 필요하였다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 대량의 고체 무정형 약물 분산액을 함유하며, 높은 강도 및 내구성을 갖고, 사용시의 수성 환경에 투여되면 빠르게 붕해하고/하거나 약물을 방출하는 속방형 제형을 제공함으로써 전술한 선행기술의 단점을 극복하는 것이다.

고체 무정형 약물 분산액은 저용해도 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유한다. 폴리머는 필수적으로 동등한 양의 약물 단독으로 구성되는 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 약물 농도의 증진을 제공하기에 충분한 양으로 분산액 내에 존재한다.

한가지 관점에서, 본 발명은 스프레이-건조시킴으로써 형성된 30 wt% 이상의 고체 무정형 약물 분산액, 붕해제 5 wt% 이상, 및 붕해매질에 도입시킨 후에 10 분 미만 이내에 붕해시키거나, 용해매질에 도입시킨 후에 15 분 이내에 약물의 70% 이상을 방출시키는 포로지겐 (porosigen)을 함유하는 속방형 제형을 제공한다.

두번째 관점에서, 본 발명은 50 wt% 이상의 고체 무정형 약물 분산액, 붕해제 5 wt% 이상, 및 제형이 상술한 바와 동일한 붕해 및 약물 방출 특징을 갖도록 하는 포로지겐을 함유하는 속방형 제형을 제공한다.

세 번째 관점에서, 본 발명은 또한 치료가 필요한 인간을 포함한 동물에게 유효량의 약제를 함유하는 상술한 타입의 속방형 제형을 투여하는 것을 포함하여 속방형 제형으로 투여되는 약제에 의한 치료에 순응할 수 있는 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 약제는 본 발명에 기술된 약물의 부류 또는 특유한 약물 중의 어떤 것이라도 될 수 있다.

투여되는 개개 약물의 양은 필수적으로, 특정한 대상 약물, 치료할 질병 또는 상태의 중증도, 및 환자의 크기 및 연령과 같은 인자들을 고려하여 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 원리에 따라서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 약물은 유효량이 수용되도록 투여되며, 여기에서 유효량은 개개 대상 약물에 대하여 이미 알려진 안전하며 효과적인 투여 범위로부터 결정된다.

본 발명의 제형은 통상적인 제형에 비해서 더 작은 제형으로 목적하는 사용 환경에 더 대량의 고체 무정형 분산액을 송달할 수 있으며, 이들은 통상적인 제형에 비해서 더 빠르게 붕해하고 사용 환경에 대해 도 빠르게 약물을 방출한다.

본 발명의 전술한 것 및 그밖의 목적, 특징 및 잇점은 첨부된 도면과 함께 이하의 발명의 상세한 설명을 고려하여 더 잘 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 본 발명의 제형에서 사용된 부형제를 평가하기 위해 사용된 DMA (dynamic mechanial anayzer) 시험의 개략도이다.

도 2는 본 발명의 제형에서 사용하기 위해서 평가된 다양한 부형제에 대한 DMA 시험이 결과를 나타낸 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명에 따르면, 사용 환경에 대하여 고체 무정형 분산액 형태의 저용해도 약물의 속방형을 제공하기 위하여 특이적으로 디자인된 제형이 제공된다. "속방형 (immediate release)"은 제형이 다음의 필요조건 중의 적어도 한가지를 만족시키는 것을 의미한다. 첫째로, 제형이 방출매질에 도입시킨 후에 10 분 또는 그 미만 내에 붕해하는 것이며, 여기에서 붕해시간은 예를들어, 에르위카 (Erweka) ZT-71 붕해시험기를 사용하여 USP XXIV 붕해시험 절차에 따라 결정된다. 둘째로, 제형이 용해매질에 도입시킨 후 15 분 이내에 70% 이상의 약물을 방출하는 것이다. 제형이 이들 필요조건 중의 하나 또는 둘다를 만족시킨다면, 이것은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 생각된다.

"사용 환경"에 대한 언급은 인간을 포함한 동물의 위장관과 같은 생체내 유체, 또는 본 발명에 기술된 시험매질과 같은 시험관내 유체를 의미할 수 있다. 사용 환경에 대한 "도입"에는 사용 환경이 생체내인 경우에는 섭취 또는 연하에 의해서, 또는 사용 환경이 시험관내인 경우에는 시험매질 내에 배치시키는 것을 포함한다. 위 내로 약물이 방출되는 것이 바람직하지 않지만 십이지장 또는 소장 내에서의 약물의 속방형이 바람직한 경우에, 사용 환경은 또한 십이지장 또는 소장일 수도 있다. 이러한 경우에, 사용 환경에 대한 "도입"은 제형이 위에서 나와서 십이지장으로 유입되는 때의 그 지점이다.

고체 무정형 분산액 내에서 사용하기에 적합한 저용해도 약물 및 농도 증진성 폴리머, 및 분산액을 형성하는 방법, 및 속방형 제형을 제조하기 위한 부형제 및 방법은 이하에서 더 상세하게 언급된다.

약물

용어 "약물"은 동물, 특히 인간에게 투여하는 경우에 유익한 예방적 및/또는 치료학적 특성을 갖는 화합물을 나타내는 통상적인 것이다. 약물은 본 발명의 잇점을 얻기 위해서 약물이 저용해도일 필요는 없지만, 저용해도 약물이 본 발명에 의해서 사용하는데 바람직한 부류를 나타낸다. 농도 증진성 폴리머의 첨가가 치료학적 효능에 필요한 용량의 크기를 감소시킬 수 있거나, 약물의 유효성의 신속한발현이 요구되는 경우에 약물 흡수의 속도를 증가시킬 수 있다면, 그럼에도 불구하고 목적하는 사용 환경에서 감지할 수 있는 용해도를 나타내는 약물도 본 발명에 의해서 이루어질 수 있는 증가된 용해도/생체이용율의 잇점을 가질 수 있다.

본 발명은 약물이 생리적으로 적절한 pH (예를들어, pH 1-8)에서 0.01 ㎎/㎖ 미만의 최소 수용성을 갖는 약물을 의미하는 "실질적으로 수불용성"이거나, "수난용성", 즉 "약 1 내지 2 ㎎/㎖ 이하의 수용해도를 갖거나, 또는 약 1 ㎎/㎖ 내지 최대 약 20 내지 40 ㎎/㎖의 수용성을 갖는 저 내지 중등도의 수용해도를 의미하는 저용해도 약물"의 용해도를 증진시키는 고체 분산액을 함유하는 속방형 제형을 제조하는데 특히 적합하다. 본 발명은 약물의 용해도가 감소함에 따라서 더 큰 유용성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 제형은 10 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저용해도 약물에 대해서 바람직하며, 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저용해도 약물에 대해서 더욱 바람직하고, 0.1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저용해도 약물이 더 더욱 바람직하다. 일반적으로, 약물 용해도 (㎎/㎖)가 USP 모의 위 및 장 완충액을 포함한 어떠한 생리적으로 적절한 수용액 (예를들어, 1 내지 8 사이의 pH 값을 갖는 것)에서라도 관찰되는 최소값이며 용량은 ㎎인 경우에, 약물은 10 ㎖ 보다 크고, 더욱 일반적으로는 100 ㎖ 보다 큰 용량-대-수용해도 비율을 갖는다고 말할 수 있다. 따라서, 용량-대-수용해도 비율은 용량 (㎎)을 용해도 (㎎/㎖)로 나누어서 계산할 수 있다.

본 발명자들은 본 발명의 제형에서 사용하기에 특히 적절하며, 본 발명에서는 "소수성" 약물이라고 불리우는 약물의 서브클래스를 인지하였다. 이 약물의 서브클래스는 필수적으로 수불용성이고, 고도로 소수성이며, 물리적 특성의 셋트에 의해서 특정화된다. 이러한 서브클래스의 약물의 소수성은 매우 낮은 수용해도를 야기시킬 뿐만 아니라, 약물이 열등하게 습윤되도록 하고 느리게 용해하도록 하는 그들의 경향을 감소시키며, 더 나아가 용해하여 위장관으로부터 흡수되는 그들의 경향을 감소시킨다. 이들 약물을 사용하여 제조된 고체 무정형 분산액은 수성 농도 및 생체이용율에서 극적인 증가를 나타내며, 종종 약물의 성질을 기초로 하여서는 예상하기 어려운 특성을 갖는다. 그 결과로, 이러한 서브클래스의 약물을 사용하여 제조된 고체 무정형 분산액은 본 기술분야에서 공지되어 있는 통상적인 기술을 사용하여서는 속방형 제형으로 제제화시킬 수 없다.

필수적으로 수불용성인 소수성 약물의 이러한 서브클래스의 첫번째 특성은 매우 낮은 수용해도이다. "매우 낮은 수용해도"는 생리적으로 적절한 pH (pH 1 내지 8)에서의 최소 수용해도가 약 10 ㎍/㎖ 미만, 바람직하게는 약 1 ㎍/㎖ 미만인 것을 의미한다.

두번째 특성은 매우 높은 용량-대-용해도 비율이다. 매우 낮은 용해도는 종종, 약물이 통상적인 방식으로 경구적으로 투약되는 경우에, 위장관의 유체로부터 약물의 불량하거나 느린 흡수를 야기시킨다. 매우 낮은 용해도의 약물인 경우에, 불량한 흡수는 일반적으로 용량 (경구적으로 투여된 약물의 질량 (mass))이 증가함에 따라서 점진적으로 더 어려워지게 된다. 따라서, 필수적으로 불용성인 소수성 약물의 이러한 서브클래스의 두번째 특성은 매우 높은 용량 (㎎) 대 용해도 (㎎/㎖) 비율 (㎖)을 갖는다. "매우 높은 용량-대-용해도 비율"은 용량-대-용해도 비율이 500 ㎖ 이상, 바람직하게는 1000 ㎖ 이상의 값을 갖는 것을 의미한다.

필수적으로 불용성인 소수성 약물의 이러한 서브클래스의 세번째 특성은 이들이 매우 소수성이라는 점이다. 매우 소수성이라는 것은 약물의 Clog P 값이 3.0 이상의 값, 바람직하게는 4.0 이상의 값, 더욱 바람직하게는 5.0 이상의 값을 갖는 것을 의미한다. Clog P는 물 중에서의 약물 용해도에 대한 옥탄올 중에서의 약물 용해도의 비율의 기본 10 로가리듬 (base 10 logarithm)으로 정의되는 것으로서 소수성의 광범하게 인정되는 척도이다.

주로, 이들 세가지 특성 중의 일부 또는 전부로 인하여 이러한 서브클래스의 약물은 매우 낮은 절대 생체이용율을 갖는다. 구체적으로, 약물이 분산되지 않은 상태로 경구적으로 투여되는 경우에 이 서브클래스의 약물의 절대 생체이용율 (absolute bioavailability)은 약 25% 미만, 더욱 종종은 약 10% 미만이다.

약물의 바람직한 부류에는 항고혈압제, 항불안제, 항응혈제, 항경련제, 혈당-저하제, 충혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항신생물제, 베타 차단제, 항염증제, 항정신병제, 인식증진제, 항죽상동맥경화증제, 콜레스테롤-저하제, 항비만제, 자가면역질환제, 항음위제, 항균 및 항진균제, 최면제, 항파킨슨제, 항-알쯔하이머제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 콜레스테롤 에스테르 전이단백질 (CEPT) 억제제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

각각의 지정된 약물은 약물의 중성 형태, 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 항고혈압제의 구체적인 예로는 프라조신, 니페디핀, 암로디핀 베실레이트, 트리암조신 및 독사조신이 포함되며; 혈당-저하제의 구체적인 예는 글리피자이드 및 클로르프로파미드이고; 항음위제의 구체적인 예는 실데나필 및 실데나필 시트레이트이며; 이미다졸-타입 항신생물제의 구체적인 예는 투불라졸이고; 항-고콜레스테롤혈증제의 구체적인 예는 아토르바스타틴 칼슘이며; 불안해소제의 구체적인 예로는 하이드록시진 하이드로클로라이드 및 독세핀 하이드로클로라이드가 포함되고; 항염증제의 구체적인 예로는 베타메타존, 프레드니솔론, 아스피린, 피록시캄, 발데콕시브, 카르프로펜, 셀레콕시브, 플루르비프로펜 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아가 포함되며; 바르비투레이트의 구체적인 예는 페노바르비탈이고; 항바이러스제의 구체적인 예로는 아사이클로비르, 넬피나비르, 및 비라졸이 포함되며; 비타민/영양제의 구체적인 예로는 레티놀 및 비타민 E가 포함되고; 베타 차단제의 구체적인 예로는 티모롤 및 나도롤이 포함되며; 최토제의 구체적인 예는 아포모르핀이고; 이뇨제의 구체적인 예로는 클로르탈리돈 및 스피로노락톤이 포함되며; 항응혈제의 구체적인 예는 디쿠마롤이고; 강심제의 구체적인 예로는 디곡신 및 디기톡신이 포함되며; 안드로겐의 구체적인 예로는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론이 포함되고; 무기 코르티코이드의 구체적인 예는 데스옥시코르티코스테론이며; 스테로이드성 최면/마취제의 구체적인 예는 알팍살론이고; 동화제 (anabolic agents)의 구체적인 예로는 플루옥시메스테론 및 메탄스테놀론이 포함되며; 항우울제의 구체적인 예로는 설피라이드, [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민, 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘, 피록시딘, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신 및 세르트랄린이 포함되고; 항생제의 구체적인 예로는 카르베니실린 인다닐나트륨, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 트롤레안도마이신, 독시사이클린 하이클레이트, 암피실린 및 페니실린 G가 포함되며; 항감염제의 구체적인 예로는 벤잘코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘이 포함되고; 관상혈관확장제의 구체적인 예로는 니트로글리세린 및 미오플라진이 포함되며; 최면제의 구체적인 예는 에토미데이트이고; 카보닉 안하이드라제 억제제의 구체적인 예로는 아세트아졸라미드 및 클로르졸라미드가 포함되며; 항진균제의 구체적인 예로는 에코나졸, 터코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸 및 그리세오풀빈이 포함되고; 항원생동물제의 구체적인 예는 메트로니다졸이며; 구충제의 구체적인 예로는 티아벤다졸 및 옥스펜다졸 및 모란텔이 포함되고; 항히스타민제의 구체적인 예로는 아스테미졸, 레보카바스틴, 세티리진, 데카보에톡시로라타딘 및 신나라진이 포함되며; 항정신병제의 구체적인 예로는 지프라시돈, 올란제핀, 티오틱센 하이드로클로라이드, 플루스피릴렌, 리스페리돈 및 펜플루리돌이 포함되고; 위장관제의 구체적인 예로는 로페라마이드 및 시사프라이드가 포함되며; 세로토닌 길항제의 구체적인 예로는 케탄세린 및 미안세린이 포함되고; 마취제의 구체적인 예는 리도카인이며; 혈당저하제의 구체적인 예는 아세토헥사미드이고; 진토제의 구체적인 예는 디멘하이드리네이트이며; 항균제의 구체적인 예는 코트리목사졸이고; 도파민작용제의 구체적인 예는 L-도파이며; 항-알쯔하이머제의 구체적인 예는 THA 및 도네페질이고; 항궤양제/H2 길항제의 구체적인 예는 파모티딘이며; 진정/최면제의 구체적인 예로는 클로르디아제폭사이드및 트리아졸람이 포함되고; 혈관확장제의 구체적인 예는 알프로스타딜이며; 혈소판 억제제의 구체적인 예는 프로스타사이클린이고; ACE 억제제/항고혈압제의 구체적인 예로는 에날라프릴산, 퀴나프릴 및 리시노프릴이 포함되며; 테트라사이클린 항생제의 구체적인 예로는 옥시테트라사이클린 및 미노사이클린이 포함되고; 마크로라이드 항생제의 구체적인 예로는 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 스피라마이신이 포함되며; 아잘라이드 항생제의 구체적인 예는 아지트로마이신이고; 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 구체적인 예로는 [R-(R'S')]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복스아미드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드가 포함되며; CETP 억제제의 구체적인 예로는 [2R,4S]-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르, [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 및 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르가 포함된다.

농도 증진성 폴리머

본 발명의 제형에서 사용된 고체 약물 분산액에서 사용하는데 적합한 농도 증진성 폴리머는 이들이 약물과 해로운 방식으로 화학적으로 반응하지 않는다는 개념에서 불활성이어야 한다. 폴리머는 중성이거나 이온화 가능하며, 1-8의 pH 범위의 적어도 일부분에 걸쳐서 0.1 ㎎/㎖ 이상의 수용해도를 가져야 한다.

농도 증진성 폴리머는 성질상 폴리머가 소수성 및 친수성 부분을 갖는 것을 의미하는 "양친매성 (amphiphilic)"인 것이 바람직하다. 양친매성 폴리머가 바람직한데, 이는 이러한 폴리머가 약물과 비교적 강력한 상호작용을 갖는 경향이 있으며, 용액 중에서 다양한 타입의 폴리머/약물 어셈블리 (assembly)의 형성을 촉진시킬 수 있는 것으로 믿어지기 때문이다.

양친매성 폴리머의 특히 바람직한 부류는 이온화 가능한 것이며, 이러한 폴리머의 이온화 가능한 부분은 폴리머의 친수성 부분의 적어도 일부분을 구성한다. 예를들어, 특별한 이론에 의해서 속박되는 것을 원하는 것은 아니지만, 이러한 폴리머/약물 어셈블리는 약물에 대하여 안쪽으로 돌아가는 폴리머의 소수성 부분과 수성 환경에 대하여 바깥쪽으로 돌아가는 폴리머의 친수성 부분을 갖는 농도 증진성 폴리머에 의해서 둘러싸인 소수성 약물 클러스터 (clusters)를 포함할 수 있다. 그 대신으로, 약물의 특이적인 화학적 성질에 따라서 폴리머의 이온화된 작용성 그룹들은 예를들어 이온-짝지음 (ion-pairing) 또는 수소 결합을 통해서 약물의 이온성 또는 극성 그룹과 결합할 수 있다. 이온화 가능한 폴리머의 경우에, 폴리머의 친수성 부위는 이온화된 작용성 그룹을 포함할 수 있다. 또한, 이온화 가능한 폴리머의 이온화된 그룹의 유사 전하의 반발은 폴리머/약물 어셈블리의 크기를 나노미터 (nanometer) 또는 서브미크론 (submicron) 스케일로 제한하는 작용을 할 수 있다. 용액 중에서 이러한 약물/농도 증진성 폴리머 어셈블리는 하전된 폴리머성미셀-유사 구조와 공통점이 있을 수 있다. 어떤 경우든, 기전과는 무관하게, 본 발명자들은 이러한 양친매성 폴리머, 특히 이하에 열거된 것과 같은 이온화 가능한 셀룰로즈성 폴리머가 수성 사용 환경에서 약물의 더 높은 농도를 유지하도록 약물과 상호작용하는 것으로 나타나는 것을 관찰하였다.

본 발명에 의해서 사용하기에 적합한 폴리머의 또 다른 부류는 비-이온화 가능하거나 중성인 비-셀룰로즈성 폴리머를 포함한다. 폴리머의 예로는 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클릭아미도로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 비닐 폴리머 및 코폴리머; 비가수분해된 (비닐 아세테이트) 형태로 그들의 반복단위의 적어도 일부분을 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 코폴리머; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 코폴리머; 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머가 포함된다.

중성 비-셀룰로즈성 폴리머의 바람직한 부류는 적어도 하나의 친수성 하이드록실-함유 반복단위와 적어도 하나의 소수성 알킬- 또는 아릴-함유 반복단위의 비닐 코폴리머이다. 이러한 중성 비닐 코폴리머는 "양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머"라고 불리울 수 있다. 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머는 소수성 저용해도 약물과 상호작용하기에 충분한 소수성 그룹 및 또한 우수한 용해를 위한 충분한 수성 용해도를 갖기에 충분한 친수성 그룹 둘다를 제공하는 이들 코폴리머의 양친매성으로 인하여 고농도 증진을 제공하는 것으로 믿어진다. 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머의 코폴리머성 구조도 또한 그들의 친수성 및 소수성이 특이적 저용도 약물에 의한 성능을 최대화하시키게 조정되도록 허용한다.

바람직한 코폴리머는 하기 화학식의 일반적 구조를 갖는다:

여기에서 A 및 B는 각각 친수성 하이드록실-함유 및 소수성 치환체를 나타내며, n 및 m은 각각 폴리머 분자의 친수성 비닐 반복단위의 평균 수 및 소수성 비닐 반복단위의 평균 수를 나타낸다. 코폴리머는 블럭 코폴리머, 랜덤 코폴리머일 수 있거나, 이들은 이들 두가지 극단적인 것 사이의 어떤 위치에 있는 구조를 가질 수도 있다. n과 m의 합은 일반적으로 약 50 내지 약 20,000이며, 따라서 폴리머는 약 25,000 내지 약 1,000,000 달톤의 분자량을 갖는다.

친수성 하이드록실-함유 반복단위 A는 간단하게 하이드록실 (-OH)일 수 있거나, 이들은 하나 또는 그 이상의 하이드록실이 부착되어 있는 단쇄 알킬 (1 내지 6개의 탄소를 함유)일 수도 있다. 하이드록실-치환된 알킬은 탄소-탄소 또는 에테르 결합에 의해서 비닐 골격구조에 부착될 수 있다. 따라서, A 구조의 예로는 하이드록실 그 자체 이외에도 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시 및 하이드록시프로폭시가 포함된다.

소수성 치환체 B는 간단하게 수소 (-H) (이 경우에 소수성 반복단위는 에틸렌이다); 메틸, 에틸 또는 페닐과 같이 탄소-탄소 결합에 의해서 부착된 탄소수 12 이하의 알킬 또는 아릴 치환체; 메톡시, 에톡시 또는 페녹시와 같이 에테르 결합에 의해서 부착된 탄소수 12 이하의 알킬 또는 아릴 치환체; 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 또는 벤조에이트와 같이 에스테르 결합에 의해서 부착된 탄소수 12 이하의 알킬 또는 아릴 치환체일 수 있다. 본 발명의 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머는 치환된 비닐 코폴리머를 제조하는데 사용되는 통상적인 방법에 의해서 합성될 수 있다. 폴리비닐 알콜/폴리비닐 아세테이트와 같은 몇가지 치환된 비닐 코폴리머는 잘 알려져 있으며 시판품으로 이용할 수 있다.

합성하기 위한 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머의 특히 편리한 서브클래스는 소수성 치환체 B가, 알킬레이트 또는 아릴레이트 그룹이 에스테르 결합에 의해서 A의 하나 또는 그 이상의 하이드록실에 부착된 친수성 치환체 A를 포함하는 것이다. 이러한 코폴리머는 우선 치환체 B를 갖는 소수성 비닐 반복단위의 호모폴리머를 형성시키고, 이어서 에스테르 그룹의 일부분을 가수분해시켜 소수성 반복단위의 일부분을 치환체 A를 갖는 친수성 하이드록실-함유 반복단위로 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 예를들어, 호모폴리머 폴리비닐부티레이트의 부분 가수분해는 비닐알콜/비닐부티레이트 코폴리머를 생성시키며, 이 경우에 A는 하이드록실 (-OH)이고 B는 부티레이트 (-OOC-CH₂CH₂-CH₃)이다.

코폴리머의 모든 타입에 대하여 n의 값은 생성된 코폴리머가 적어도 부분적으로 수용성이도록 m의 값에 비해서 충분히 커야 한다. n/m 비율의 값은 A 및 B의 동일성에 따라서 변화하지만, 이것은 일반적으로 약 1 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 2 또는 그 이상이다. 비율 n/m은 200 정도로 높을 수 있다. 코폴리머가 소수성 호모폴리머의 가수분해에 의해서 형성되는 경우에, n 및 m의 상대적 값은 일반적으로, 가수분해된 형태이거나 하이드록실 형태인 코폴리머의 총 반복단위의 분율 (퍼센트로 표현됨)인 "가수분해 백분율 (percent hydrolysis)"로 기록된다. 가수분해 백분율 H은 하기 수학식으로 제시된다:

따라서, 75%의 가수분해 백분율을 갖는 비닐부티레이트/비닐알콜 코폴리머 (부티레이트 그룹의 일부분의 가수분해에 의해서 형성됨)는 3의 n/m 비율을 갖는다.

양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머의 특히 바람직한 집단은 A가 하이드록실이고 B가 아세테이트인 것이다. 이러한 코폴리머는 비닐아세테이트/비닐알콜 코폴리머이다. 몇가지 시판품도 때때로 폴리비닐알콜로 간단하게 불리운다. 그러나, 진정한 호모폴리머 폴리비닐알콜은 양친매성이 아니며, 거의 완전히 수불용성이다. 바람직한 비닐아세테이트/비닐알콜 코폴리머는 H가 약 67% 내지 99.5%이거나 n/m이 약 2 내지 200의 값을 갖는 것이다. 바람직한 평균분자량은 약 2500 내지 약 1,000,000 달톤, 더욱 바람직하게는 약 3000 내지 약 100,000 달톤 사이이다.

본 발명에 의해서 사용하기에 적합한 폴리머의 또 다른 부류는 이온화 가능한 비-셀룰로즈성 폴리머를 포함한다. 폴리머의 예로는 카르복실산-작용화된 비닐 폴리머, 예를들어 유드라짓 (EUDRAGIT™) 계열 (Rohm Tech Inc., Malden, Massachusetts에 의해서 제조됨)과 같은 카르복실산-작용하된 폴리메타크릴레이트 및 폴리아크릴레이트; 아민-작용화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 젤라틴 및 알부민과 같은 단백질; 및 전분 글리콜레이트와 같은 카르복실산-작용화된 전분이 포함된다.

양친매성인 비-셀룰로즈성 폴리머는 비교적 친수성인 모노머와 비교적 소수성인 모노머의 코폴리머이다. 예로는 유드라짓 (EUDRAGIT™) 계열과 같은 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 코폴리머가 포함된다.

폴리머의 바람직한 부류는 적어도 하나의 에스테르- 및/또는 에테르-연결된 치환체를 갖는 (i) 이온화 가능하며, (ii) 중성 또는 비-이온화 가능한 셀룰로즈성 폴리머를 포함하며, 여기에서 폴리머는 각각의 치환체에 대하여 0.05 이상의 치환도를 갖는다. "치환도"는 치환된 셀룰로즈 쇄 상의 사카라이드 반복단위 당, 3개의 하이드록실의 평균 수를 의미한다. 예를들어, 셀룰로즈 쇄 상의 모든 하이드록실이 프탈레이트-치환된다면, 프탈레이트 치환도는 3이다. 본 발명에서 사용된 폴리머 명명법에서는 에테르-결합된 치환체는 에테르 그룹에 부착된 부분으로서 "셀룰로즈" 앞에 언급하여야 하는 것을 주목하여야 하며; 예를들어, "에톡시벤조산 셀룰로즈"는 에톡시벤조산 치환체를 갖는다. 유사하게, 에스테르-결합된 치환체는 "셀룰로즈" 다음에 카복실레이트로 언급되며; 예를들어 "셀룰로즈 프탈레이트"는 폴리머에 에스테르-결합된 각각의 프탈레이트 부분의 하나의 카르복실산 및 미반응된 그밖의 카르복실산을 갖는다.

또한, "셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트" (CAP)와 같은 폴리머 명칭은 에스테르 결합을 통해서 셀룰로즈성 폴리머의 하이드록실 그룹에 부착된 아세테이트 및 프탈레이트 그룹을 갖는 셀룰로즈성 폴리머의 집단 중의 어떤 것을 의미하는 것임을 주지하여야 한다. 일반적으로, 각각의 치환체 그룹의 치환도는 폴리머의 다른 기준이 부합되는 한은 0.05 내지 2.9의 범위일 수 있다. 또한, 각각의 폴리머 집단 타입에는 폴리머의 성능을 실질적으로 변화시키지 않는 비교적 작은 양으로 첨가된 추가의 치환체를 갖는 셀룰로즈성 폴리머가 포함된다.

양친매성 셀룰로즈성 물질은 각각의 사카라이드 반복단위 상에 존재하는 3개의 하이드록실 그룹 중의 어떤 것 또는 전부가 적어도 하나의 비교적 소수성인 치환체로 치환된 폴리머를 포함한다. 소수성 치환체는 필수적으로, 충분히 높은 치환 레벨 또는 치환도로 치환되는 경우에 셀룰로즈성 폴리머가 필수적으로 수불용성이 될 수 있도록 하는 어또한 치환체라도 될 수 있다. 소수성 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 에테르-결합된 알킬 그룹; 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등과 같은 에스테르-결합된 알킬 그룹; 및 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트와 같은 에테르- 및/또는 에스테르-결합된 아릴 그룹이 포함된다. 폴리머의 친수성 부분은 비치환된 하이드록시이 그 자체로 비교적 친수성이기 때문에 상대적으로 비치환된 부분이거나, 친수성 치환체로 치환된 부분일 수 있다. 친수성 치환체에는 하이드록시 알킬 치환체 하이드록시에틸, 하이드록시프로필과 같은 에테르- 또는 에스테르-결합된 이온화 가능한 그룹, 및 에톡시에틸 또는 메톡시에틸과 같은 알킬 에테르 그룹이 포함된다. 특히 바람직한 친수성 치환체는 에테르- 또는 에스테르-결합된 이온화 가능한 그룹, 예를들어 카르복실산, 티오카르복실산, 치환된 페녹시 그룹, 아민, 포스페이트 또는 설포네이트이다.

본 발명에서 유용한 셀룰로즈성 폴리머의 한가지 부류는 폴리머가 수용액 중에서 실질적으로 비-이온화 가능한 것을 의미하는 중성 폴리머를 포함한다. 이러한 폴리머는 에테르-결합되거나 에스테르-결합될 수 있는 비-이온화 가능한 치환체를 함유한다. 에테르-결합된 비-이온화 가능한 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 알킬 그룹; 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등과 같은 하이드록시 알킬 그룹; 및 페닐과 같은 아릴 그룹이 포함된다. 에스테르-결합된 비-이온화 가능한 치환체의 예로는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등과 같은 알킬 그룹; 및 페닐레이트와 같은 아릴 그룹이 포함된다. 그러나, 아릴 그룹이 포함되는 경우에, 폴리머는 폴리머가 1 내지 8의 생리적으로 적절한 pH에서 적어도 약간의 수용해도를 갖도록 하는 충분한 양으로 친수성 치환체를 포함하도록 하는 것이 필요할 수 있다.

폴리머로 사용될 수 있는 중성 셀룰로즈성 폴리머의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로즈가 포함된다.

중성 셀룰로즈성 폴리머의 바람직한 셋트는 양친매성인 것이다. 폴리머의 예로는 비치환된 하이드록실 또는 하이드록시프로필 치환체에 비해서 비교적 큰 수의 메틸 또는 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로즈성 반복단위가 폴리머 상의 다른 반복단위에 비해서 소수성 부분을 구성하는 경우의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트가 포함된다.

셀룰로즈성 폴리머의 바람직한 부류는 생리적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화 가능하며, 에테르-결합되거나 에스테르-결합될 수 있는 적어도 하나의 이온화 가능한 치환체를 포함하는 폴리머로 이루어진다. 에테르-결합된 이온화 가능한 치환체의 예로는 카르복실산, 예를들어 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산과 같은 알콕시벤조산, 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산과 같은 알콕시프탈산의 다양한 이성체, 에톡시니코틴산과 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성체, 및 에톡시피콜린산과 같은 피콜린산의 다양한 이성체 등; 티오아세트산과 같은 티오카르복실산; 하이드록시페녹시 등과 같은 치환된 페녹시 그룹; 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시 등과 같은 아민; 포스페이트 에톡시와 같은 포스페이트; 및 설포네이트 에톡시와 같은 설포네이트가 포함된다. 에스테르-결합된 이온화 가능한 치환체의 예로는 카르복실산, 예를들어 석시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카르복실산의 다양한 이성체 등; 티오석시네이트와 같은 티오카르복실산; 아미노 살리실산과 같은 치환된 페녹시 그룹; 알라닌 또는 페닐알라닌과 같은 천연 또는 합성 아미노산과 같은 아민; 아세틸 포스페이트와 같은 포스페이트; 및 아세틸 설포네이트와 같은 설포네이트가 포함된다. 또한 필요한 수용해도를 갖도록 방향족-치환된 폴리머의 경우에는, 또한 하이드록시프로필 또는 카르복실산 작용성 그룹과 같은 충분한 친수성 그룹을 폴리머에 부착시켜 폴리머가 적어도 이온화 가능한 그룹이 이온화되는 pH 값에서 수용성이 되도록 하는 것이 바람직하다. 일부의 경우에, 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체와 같은 방향족 치환체는 그 자체가 이온화 가능할 수 있다.

생리적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화된 셀룰로즈성 폴리머의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 석시네이트 프탈레이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 석시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로즈 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트가 포함된다.

양친매성의 정의에 부합하며 친수성 및 소수성 부분을 갖는 이온화 가능한 셀룰로즈성 폴리머의 예로는 하나 또는 그 이상의 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로즈성 반복단위가 아세테이트 치환체가 없거나, 하나 또는 그 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체를 갖는 것에 비해서 소수성인 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트와 같은 폴리머가 포함된다.

셀룰로즈성 이온화 가능한 폴리머의 특히 바람직한 서브셋트는 카르복실산 작용성 방향족 치환체 및 알킬레이트 치환체 둘다를 가지며, 따라서 양친매성인 것이다. 폴리머의 예로는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 석시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로즈 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트가 포함된다.

양친매성 셀룰로즈성 이온화 가능한 폴리머의 또 다른 특히 바람직한 서브셋트는 비-방향족 카복실레이트 치환체를 갖는 것이다. 폴리머의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 및 카복시메틸 에틸 셀룰로즈가 포함된다.

생리적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 전술한 셀룰로즈성 폴리머 중에서, 본 발명자들은 다음의 것이 가장 바람직한 것을 확인하였다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT) 및 카복시메틸 에틸 셀룰로즈 (CMEC). 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다.

또 다른 바람직한 부류의 폴리머는 중화된 산성 폴리머로 구성된다. "중화된 산성 폴리머"는 "산성 부위" 또는 "산성 치환체"의 상당한 분획이 "중화된", 즉 그들의 탈양성화된 형태로 존재하는 모든 산성 폴리머를 의미한다. "중화된 산성 셀룰로즈성 폴리머"는 "산성 부위" 또는 "산성 치환체"의 상당한 분획이 "중화된" 모든 셀룰로즈성 "산성 폴리머"를 의미한다. "산성 폴리머"는 상당한 수의 산성 부위를 갖는 폴리머를 의미한다. 일반적으로, 산성 부위의 유효수 (significant number)는 폴리머의 그람당, 산성 부위의 약 0.1 밀리당량 (meq/g) 보다 크거나 동등할 수 있다. "산성 부위"는 물과 접촉하거나 물에 용해되면 물에 대하여 적어도 부분적으로 수소를 공여할 수 있으며, 따라서 수소-이온 동도를 상승시킬 수 있게 충분히 산성인 작용성 그룹을 포함한다. 이 정의는 이것이 작용성 그룹이 폴리머에 공유적으로 부착되는 경우에 약 10 미만의 pKa를 갖는 것으로 불리우기 때문에 모든 작용성 그룹 또는 "치환체"를 포함한다. 상기한 설명에 포함되는 작용성 그룹의 예시적 부류에는 카르복실산, 티오카르복실산, 포스페이트, 페놀성 그룹 및 설포네이트가 포함된다. 이러한 작용성 그룹은 폴리아크릴산의 경우와 같은 폴리머의 일차 구조를 형성할 수 있지만, 더욱 일반적으로는 모 폴리머의 골격구조에 공유적으로 부착되며, 따라서 "치환체"라고 불리운다. 중화된 산성 폴리머는 기술내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 통상적으로 양도된 미합중국 특허출원 제 60/300,255 호 (2001. 6. 22)에 더욱 상세히 기술되어 있다.

특정의 폴리머가 본 발명의 제형에서 사용하기에 적합한 것으로 거론되어 있지만, 이러한 폴리머의 블렌드도 또한 적합할 수 있다. 따라서, 용어 "농도 증진성 폴리머"는 폴리머의 단일종 이외에 폴리머의 블렌드를 포함시키기 위한 것이다.

고체 약물 분산액 내에 존재하는 약물의 양에 대비한 농도 증진성 폴리머의 양은 약물 및 농도 증진성 폴리머에 따라서 좌우되며, 0.01 내지 5의 약물-대-폴리머 중량비로, 또는 약 1 내지 약 80 wt% 약물로 광범하게 변화할 수 있다. 그러나, 약물 용량이 매우 낮은, 즉 25 ㎎ 또는 그 미만인 경우를 제외하고 대부분의 경우에, 약물-대-폴리머 비율은 0.05보다 크고 2.5보다 작으며 (약 5 내지 약 70 중량% 약물), 종종 약물 농도 또는 상대적 생체이용율에서의 증진은 1 (약 50 wt% 약물) 또는 그 미만, 또는 일부 약물의 경우에는 0.2 (약 17 wt% 약물) 또는 그 미만까지의 약물-대-폴리머 비율에서 관찰되는 것이 바람직하다. 약물 용량이 약 25 ㎎ 또는 그 미만인 경우에, 약물-대-폴리머 중량비는 유의적으로 0.05 미만일 수 있다. 일반적으로, 용량과는 무관하게 약물 농도 또는 상대적 생체이용율에서의 증진은 약물-대-폴리머 중량비가 감소함에 따라서 증가한다. 그러나, 제형의 총 질량을 낮게 유지시키는 실용적 한계로 인하여, 만족스러운 결과가 수득되는 한은 비교적 높은 약물-대-폴리머 비를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 만족스러운 결과를 수득하는 최대 약물:폴리머 비는 약물에 따라서 달라지며, 후술하는 시험관내 및/또는 생체내 용해시험에서 가장 잘 결정된다.

고체 약물-함유 분산액

본 발명의 고부하량 속방형 제형을 제작하는데 사용되는 약물 분산액은 약물과 적어도 하나의 농도 증진성 폴리머의 고체 분산액으로 이루어진다. 농도 증진성 폴리머는 본 발명에서 사용된 분산액에, 사용 환경에서 약물의 농도를 대조 조성물에 비해서 개선시키기에 충분한 양으로 존재한다. 최소로, 본 발명에서 사용된 분산액은 결정성 약물 단독으로 구성된 대조군에 비해서 농도 증진을 제공한다. 따라서, 농도 증진성 폴리머는 분산액을 사용 환경에 투여하였을 때, 분산액이 동등한 양의 결정성 약물로 구성되지만 농도 증진성 폴리머는 존재하지 않는 대조군에 비해서 개선된 약물 농도를 제공하도록 하는데 충분한 양으로 존재한다.

바람직하게는, 분산액 내의 약물의 적어도 대부분은, 단순하게 약물이 비-결정성 상태인 것을 의미하는 "무정형"이다. 본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 약물의 "대부분 (major portion)"은 분산액 내에 존재하는 약물의 60% 이상이 결정성 형태와는 반대되는 것으로 무정형으로 존재한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 분산액 내의 약물은 "실질적으로 무정형"이며, 이것은 결정성 형태인 약물의 양이 약 25%를 초과하지 않는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 분산액 내의 약물은 "거의 완전히 무정형"이고, 이것은 결정성 형태인 약물의 양이 약 10%를 초과하지 않는 것을 의미한다. 결정성 약물의 양은 분말 X-선 회절 (PXRD), 주사전자현미경 (SEM) 분석, 차등주사열량측정법 (DSC) 또는 그밖의 다른 표준 정량적 측정방법에 의해서 측정될 수 있다.

고체 분산액은 약물의 용량 및 농도 증진성 폴리머의 유효성에 따라서 약물 약 1 내지 약 80 wt%를 함유할 수 있다. 수성 약물 농도 및 상대적 생체이용율의 증진은 일반적으로 낮은 약물 레벨에서, 일반적으로는 약 25 내지 약 40 wt% 미만에서 가장 우수하다. 그러나, 제형 크기의 실용적 한계로 인하여 더 높은 약물 레벨이 종종 바람직하며, 많은 경우에 잘 수행된다.

무정형 약물은 고체 무정형 분산액 내에 순수한 상으로, 폴리머를 통해서 균질하게 분포된 약물의 고체용액으로, 또는 이들 상태의 조합 또는 이들 사이의 중간단계에 있는 상태로 존재할 수 있다. 무정형 약물은 바람직하게는, 분산액이 "실질적으로 균일"하도록 폴리머 전체에 걸쳐서 가능한 한 균일하게 분산되며, 여기에서 "실질적으로 균일"하다는 것은 고체 분산액 내의 비교적 순수한 무정형 영역 내에 존재하는 약물의 분획이 비교적 작아서 약물의 총량의 20% 미만의 수준, 바람직하게는 10% 미만의 수준인 것을 의미한다.

고체 약물 분산액은 약간의 약물-풍부 영역을 가질 수 있지만, 분산액 그 자체는 분산액이 실질적으로 균일한 것을 확인하는 단일 유리전이온도 (Tg)를 갖는 것이 바람직하다. 이것은 일반적으로 두개의 별개의 Tgs (이들 중의 하나는 약물의 Tg이고, 다른 하나는 폴리머의 것이다)를 나타내는 순수한 무정형 약물 입자와 순수한 무정형 폴리머 입자의 단순한 물리적 혼합물과 현저히 다른 것이다. 본 발명에서 사용된 것으로 Tg는 유리상 물질이 점직전인 가열에 의해서 유리상 상태로부터 고무상 상태로 비교적 빠르게 (즉, 10 내지 100초 이내에) 물리적 변화를 일으키는 특징적인 온도이다. 폴리머, 약물 또는 분산액과 같은 무정형 물질의 Tg는 DMA (dynamic mechanical analyzer), 팽창계 (dilatometer), 유전분석기 (dielectric analyzer), 및 DSC에 의한 것을 포함하여 몇가지 기술에 의해서 측정될 수 있다. 각각의 기술에 의해서 측정된 정확한 값은 다소 다를 수 있지만, 통상적으로는 서로 10℃ 내지 30℃ 범위 내에 있다. 사용된 기술과는 무관하게, 무정형 분산액이 단일 Tg를 나타낸다면 이것은 분산액이 실질적으로 균일한 것을 시사한다. 실질적으로 균일한 분산액은 일반적으로 불균일한 분산액에 비해서 물리적으로 더 안정하며, 개선된 농도-증진특성 및 또한 개선된 생체이용율을 갖는다.

분산액에서 사용된 폴리머는 "농도 증진성 폴리머"이며, 이것은 이하의 조건 중의 적어도 하나, 바람직하게는 둘다에 부합한다는 것을 의미한다.

첫번째 조건은 농도 증진성 폴리머가 동등한 양의 비분산된 약물로 구성되지만 폴리머는 갖지 않는 대조용 조성물에 비해서 사용 환경에서 약물의 최대약물농도 (MDC)를 상승시킨다는 것이다. 즉, 일단 조성물이 사용의 환경에 도입되면, 폴리머는 대조용 조성물에 비해서 약물의 수성 농도를 상승시킨다. 대조용 조성물은 가용화제, 또는 약물의 용해도에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 그밖의 다른 성분들을 함유하지 않으며, 약물은 대조용 조성물 내에서 고체 형태인 것으로 이해된다. 바람직하게는, 폴리머는 수용액 중에서의 약물의 MDC를 대조용 조성물에 비해서 1.25배 이상까지, 더욱 바람직하게는 2배 이상까지, 가장 바람직하게는 3배 이상까지 상승시킨다.

두번째 조건은 농도 증진성 폴리머가 사용 환경에서 약물의 농도 대비 시간 곡선 (AUC) 이하의 면적을 비분산된 약물로 구성되지만 폴리머는 갖지 않는 대조용 조성물에 비해서 증가시킨다는 것이다. AUC의 계산은 약제학적 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를들어 문헌 (Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986))에 기술되어 있다. 더욱 구체적으로, 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유하는 조성물은 사용 환경에 도입시킨 이후에 약 0 내지 약 270분까지 중의 어떠한 90-분 기간 동안에도 상술한 대조용 조성물의 AUC에 비해서 1.25배 이상인 AUC를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물에 의해서 제공된 AUC는 대조용 조성물의 AUC의 2배 이상, 더욱 바람직하게는 3배 이상이다.

이미 언급한 바와 같이, "사용 환경"은 동물, 특히 인간의 위장관의 생체내 환경이거나, 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 용액 또는 MFD (Model Fasted Duodenal) 용액과 같은 시험용액의 시험관내 환경일 수 있다.

본 발명의 제형에서 사용된 고체 약물 분산액은 시험관내 용해시험에서 용해된 약물의 증진된 농도를 제공한다. MFD 용액 또는 PBS 용액 중에서의 시험관내 용해시험에서 증진된 약물 농도는 생체내 성능 및 생체내이용율의 우수한 지표인 것으로 측정되었다. 적절한 PBS 용액은 20 mM Na2HPO4, 47 mM KH2PO4, 87 mM NaCl 및 0.2 mM KCl을 함유하며 NaOH에 의해서 pH 6.5로 조정된 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 7.3 mM 나트륨 타우로콜린산 및 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 또한 존재하는 동일한 PBS 용액이다. 특히, 본 발명의 방법에 의해서 형성된 조성물은 이것을 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고 교반하여 용해를 촉진시킴으로써 용해-시험될 수 있다.

수용액 내에서 증진된 약물 농도를 평가하기 위한 시험관내 시험은 (1) 약물의 평형농도에 도달하기에 충분한 양의 대조용 조성물, 일반적으로 비분산된 약물을 단독으로 MFD 또는 PBS 용액과 같은 시험관내 시험매질에 교반하면서 첨가하고;(2) 모든 약물이 용해하는 경우에 약물의 이론적 농도가 2 이상의 인수까지, 바람직하게는 10 이상의 인수까지 약물의 평형농도를 초과할 수 있도록 하는데 충분한 양의 시험조성물 (즉, 약물과 폴리머)을 동일한 시험매질에 교반하면서 첨가하고; (3) 시험매질 내에서 시험조성물의 측정된 MDC 및/또는 수성 AUC를 평형농도 및/또는 대조용 조성물의 수성 AUC와 비교함으로써 수행될 수 있다. 이러한 용해시험을 수행함에 있어서, 사용된 시험조성물 또는 대조용 조성물의 양은 모든 약물이 용해하는 경우에 약물 농도가 평형 농도의 2배 이상, 바람직하게는 10배 이상이 될 수 있도록 하는 양이다. 실제로, 몇가지 매우 불용성인 약물의 경우에, 수득된 MDC를 확인하기 위해서는 모든 약물이 용해하는 경우에 약물 농도가 약물의 평형 농도의 100배 또는 그 이상까지가 될 수 있도록 하는 시험조성물의 양을 사용하는 것이 필요할 수 있다.

용해된 약물의 농도는 일반적으로, 시험매질을 샘플링하고, MDC가 확인될 수 있도록 시험매질 대비 시간으로 약물 농도를 도시함으로써 시간의 함수로써 측정된다. MDC는 시험의 기간에 걸쳐서 측정된 용해된 약물의 최대값이 되도록 채택된다. 수성 AUC는 조성물이 수성 사용 환경 내로 도입된 시점 (시간이 0인 경우)과 사용 환경에 도입시킨 후 270분 (시간이 270분에 해당하는 경우) 사이의 어떤 90-분 기간에 걸쳐서라도 농도 대 시간 곡선을 적분함으로써 계산된다. 일반적으로, 조성물이 그의 MDC에 빠르게, 즉 약 30분 미만 이내에 도달하면, AUC를 계산하기 위해서 사용된 시간 간격은 시간 0부터 시간 90분까지이다. 그러나, 상술한 90-분 기간에 걸친 조성물의 AUC가 본 발명의 기준에 부합한다면, 형성있 이들 물질은 조성물을 용해시거나 생체내에서 약물 용해도를 변화시키지 않아야 한다.

분산액의 제조

약물과 폴리머의 고체 무정형 분산액은 약물의 적어도 대부분 (60% 이상)가 무정형 상태로 존재하도록 유도하는 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다. 이러한 방법에는 기계적, 열적 및 용매 방법이 포함된다. 기계적 방법의 예로는 분쇄 (milling) 및 압출 (extrusion)이 포함되며; 용융방법은 고온 융합, 용매-변형된 융합 및 용융-빙결 방법 (melt-congeal processes)을 포함하고; 용매방법은 비-용매 침전, 스프레이-코팅 및 스프레이-건조를 포함한다. 예를들어, 본 발명에 그의 적절한 기술내용이 참고로 포함되어 있는 이하의 미합중국 특허들을 참고로 한다: 압출방법에 의해서 분산액을 형성시키는 것을 기술한 미합중국 특허 제 5,456,923 및 5,939,099 호; 분쇄방법에 의해서 분산액을 형성시키는 것을 기술한 미합중국 특허 제 5,340,591 및 4,673,564 호; 및 용융 빙결방법에 의해서 분산액을 형성시키는 것을 기술하는 미합중국 특허 제 5,707,646 및 4,894,235 호.

용융-빙결 또는 용융-압출방법에서는, 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유하는 용융된 혼합물을 빠르게 냉각시켜 용융된 혼합물을 고체 무정형 분산액이 형성되도록 고화시킨다. "융용된 혼합물"은 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유하는 혼합물이, 약물이 충분히 하나 또는 그 이상의 농도 증진성 폴리머 및 그밖의 부형제에 실질적으로 분산한 유체가 되도록 충분히 가열된 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 혼합물을 조성물 내의 최저 융점 부형제 또는 약물의 융점보다 약 10℃또는 그 이상 더 높도록 가열하는 것을 필요로 한다. 약물은 용융된 혼합물 내에 순수한 상태로, 용융된 혼합물 전체에 걸쳐서 균질하게 분포된 약물의 용액으로, 또는 이들 상태와 이들의 중간에 위치하는 상태의 어떠한 배합물로도 존재할 수 있다. 용융된 혼합물은 바람직하게는, 약물이 용융된 혼합물을 통해서 가능한 한 균질하게 분산되도록 바람직하게는 실질적으로 균일하다. 용융된 혼합물의 온도가 약물 및 농도 증진성 폴리머 둘다의 융점 이하인 경우에, 용융된 부형제, 농도 증진성 폴리머 및 약물은 약물의 상당 부분이 농도 증진성 폴리머 또는 부형제에 분산하도록 서로에 충분히 가용성이다. 종종, 혼합물은 농도 증진성 폴리머 및 약물의 융점 중에서 더 낮은 온도 이상에서 가열되는 것이 바람직하다.

일반적으로, 처리온도는 약물 및 폴리머의 융점에 따라서 50℃로부터 약 200℃까지 또는 그 이상으로 변화할 수 있으며, 후자는 선택된 폴리머 등급의 기능에 의한 것이다. 그러나, 처리온도는 약물 또는 폴리머의 허용할 수 없는 레벨의 분해가 일어날 정도로 높지는 않아야 한다. 몇몇 경우에, 용융된 혼합물은 처리온도에서 약물 및/또는 폴리머의 분해를 방지하기 위해 불활성 대기 하에서 형성되어야 한다. 비교적 높은 온도가 사용되는 경우에는 종종, 분해를 최소화시키기 위해 혼합물이 상승된 온도에 있는 시간을 최소화시키는 것이 바람직하다.

용융된 혼합물은 또한 용융된 혼합물의 융점을 감소시킬 수 있는 부형제를 포함할 수 있으며, 이렇게 함으로써 더 저온에서 처리가 가능하게 된다. 이러한 부형제가 저휘발성을 가지며, 고화시키면 실질적으로 혼합물 내에 잔류하는 경우에, 이들은 일반적으로 용융된 혼합물의 30 wt% 이하를 구성할 수 있다. 예를들어, 가소제를 혼합물에 첨가하여 폴리머의 융점을 저하시킬 수 있다. 가소제의 예로는 물, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴 및 디부틸 세바케이트가 포함된다. 아세톤, 물, 메탄올 및 에틸 이세테이트와 같이 폴리머를 용해시키거나 팽윤시키는 휘발성 성분을 또한 첨가하여 용융된 혼합물의 융점을 저하시킬 수도 있다. 이러한 휘발성 부형제가 첨가되는 경우에, 이러한 부형제의 적어도 일부분, 필수적으로는 전부까지는 용융된 혼합물을 고체 혼합물로 전환시키는 과정에서 또는 그 과정 이후에 증발시킬 수 있다. 용융된 혼합물로부터의 이러한 휘발성 부형제의 제거는 용융된 혼합물을 작은 소적 (droplets)으로 파쇄하거나 분무하고, 소적이 휘발성 성분의 전부 또는 일부를 냉각시키고 소실시키도록 소적을 유체와 접촉시킴으로써 성취될 수 있다. 처리온도를 감소시키기 위해서 혼합물에 첨가할 수 있는 그밖의 다른 부형제의 예로는 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 폴록사머와 같은 저분자량 폴리머 또는 올리고머; 모노-, 디- 및 트리글리세라이드를 포함하는 지방 및 오일; 카르나우바 왁스, 비즈왁스, 미세결정성 왁스, 카스터 왁스 및 파라핀 왁스와 같은 천연 및 합성 왁스; 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜과 같은 장쇄 알콜; 및 스테아르산과 같은 장쇄 지방산이 포함된다. 상기 언급한 바와 같이, 첨가된 부형제가 휘발성인 경우에, 이것은 여전히 용융된 상태에서 또는 고체 무정형 분산액을 형성시키도록 고화시킨 후에 혼합물로부터 제거될 수 있다.

실질적으로 어떠한 방법이라도 사용하여 용융된 혼합물을 형성시킬 수 있다. 한가지 방법은 용기 내에서 농도 증진성 폴리머를 용융시킨 다음에, 약물을 용융된 폴리머에 첨가하는 것을 포함한다. 또 다른 방법은 약물을 용기 내에서 용융시킨다음에, 농도 증진성 폴리머를 첨가하는 것을 포함한다. 또 다른 방법에서는, 약물과 농도 증진성 폴리머의 고체 블렌드를 용기에 첨가하고, 블렌드를 가열하여 용융된 혼합물을 형성시킨다.

일단 용융된 혼합물이 형성되면, 약물이 용융된 혼합물 전체에 걸쳐서 균일하게 분포되도록 혼합시킬 수 있다. 이러한 혼합은 오버헤드 믹서 (overhead mixers), 자기적으로 구동되는 믹서 및 교반봉, 플라네타리 믹서 (planetary mixers) 및 호모게나이저 (homogenizers)와 같은 기계적 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 임의로, 용융된 혼합물이 용기 내에서 형성되면 용기의 내용물은 용기의 밖으로 펌핑하고, 인-라인 (in-line) 또는 스태틱 (static) 믹서를 통과한 다음에 용기에 복귀시킬 수 있다. 용융된 혼합물을 혼합시키기 위해서 사용되는 전단의 양은 용융된 혼합물 내에 약물의 균일한 분포가 이루어지도록 충분히 높아야 한다. 용융된 혼합물은 수분 내지 몇시간 동안 혼합시킬 수 있으며, 혼합시간은 혼합물의 점도 및 약물의 용해도 및 농도 증진성 폴리머 내의 임의의 부형제의 존재에 따라서 달라진다.

용융된 혼합물을 제조하는 또 다른 방법은 두개의 용기를 사용하는데, 첫번째 용기에서는 약물을 용융시키고, 두번째 용기에서는 농도 증진성 폴리머를 용융시킨다. 그후에 두개의 용융물을 인-라인 스태틱 믹서 또는 압출기를 통해서 펌핑하여 용융된 혼합물을 생성시키고, 이것은 그후에 신속하게 고화된다.

용융된 혼합물을 제조하는 여전히 또 다른 방법은 둘다 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 단일-스크류 또는 트윈-스크류 압출기와 같은 압출기를 사용하는 것이다. 이러한 장치에서는, 조성물의 고체 공급물을 압출기에 공급하고, 여기에서 가열과 전단력의 조합으로 균일하게 혼합된 용융된 혼합물을 생성시키고, 이것은 그후에 신속하게 고화되어 고체 무정형 분산액을 형성시킬 수 있다. 고체 공급물은 높은 함량 균일성을 갖는 고체 혼합물을 수득하기 위하여 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그 대신에, 압출기에 두개의 공급기를 장치하여, 하나의 공급기를 통해서는 약물을 압출기에 공급하고 다른 하나를 통해서는 폴리머를 공급하도록 한다. 상술한 바와 같이 처리온도를 저하시키는 다른 부형제들은 고체 공급물에 포함될 수 있거나, 물과 같은 액체 부형제의 경우에는 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 압출기에 주입될 수 있다.

압출기는 조성물 전체에 걸쳐서 균일하게 분포된 약물을 갖는 용융된 혼합물을 생성시키도록 디자인되어야 한다. 압출기 내의 다양한 구역을 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 절차를 사용하여 적절한 온도로 가열함으로써 목적하는 압출물 온도 및 목적하는 정도의 혼합 또는 전단을 수득하여야 한다.

약물이 농도 증진성 폴리머 내에서 높은 용해도를 갖는 경우에는, 분산액을 형성시키는데 더 작은 양의 기계적 에너지가 필요할 수 있다. 비분산된 약물의 융점이 비분산된 농도 증진성 폴리머의 융점보다 더 큰 경우에, 약물은 용융된 폴리머 내로 용해하기 때문에 처리온도는 비분산된 약물의 융점 이하이고 폴리머의 융점 보다 높을 수 있다. 비분산된 약물의 융점이 비분산된 농도 증진성 폴리머의 융점 미만인 경우에, 용융된 약물은 폴리머 내에 용해하거나 또는 폴리머 내로 흡수될 수 있기 때문에 처리온도는 비분산된 약물의 융점 이상이면서 비분산된 농도증진성 폴리머의 융점 이하일 수 있다.

약물이 폴리머 내에서 저용해도를 갖는 경우에는, 분산액을 형성시키는데 더 많은 양의 기계적 에너지가 필요할 수 있다. 여기에서, 처리온도는 약물과 폴리머의 융점 이상인 것이 필요할 수 있다. 그 대신에 상기 언급한 바와 같이, 농도 증진성 폴리머 및 약물의 용융 또는 상호 용해도를 촉진시키는 액체 또는 저융점 부형제가 첨가될 수도 있다. 약물과 폴리머를 혼합시켜 분산액을 형성시키는데 다량의 기계적 에너지가 필요할 수도 있다. 일반적으로, 가혹한 조건에 대한 약물의 노출을 최소화시키기 위해서는 최저 처리온도, 및 만족스러운 분산액 (실질적으로 무정형이고 실질적으로 균질함)을 생성시키는 최저량의 기계적 에너지, 즉 전단을 부여하는 압출기 디자인을 선택한다.

일단 약물과 농도 증진성 폴리머의 용융된 혼합물이 형성되면, 혼합물은 빠르게 고화되어 고체 무정형 분산액을 형성시켜야 한다. "빠르게 고화된"은 용융된 혼합물이 약물과 폴리머의 실질적인 상분리가 일어나지 않도록 충분히 빠르게 고화된다는 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 혼합물이 약 10 분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 더욱 바람직하게는 약 1분 미만 이내에 고화되어야 한다. 혼합물이 빠르게 고화되지 않는다면, 상분리가 일어나서 약물-풍부 및 폴리머-풍부 상들의 형성이 일어난다.

고화는 종종 일차적으로, 용융된 혼합물을 그의 융점보다 약 10℃ 이상, 바람직하게는 약 30℃ 이상 더 낮게 냉각시킴으로써 일어난다. 상기 언급한 바와 같이, 고화는 하나 또는 그 이상의 휘발성 부형제 또는 용매의 전부 또는 일부분을증발시킴으로써 추가로 촉진될 수 있다. 휘발성 부형제의 신속한 냉각 및 증발을 촉진시키기 위해서, 용융된 혼합물은 종종 로드 (rod) 또는 섬유 또는 소적과 같은 고표면적 형상으로 형성된다. 예를들어, 용융된 혼합물은 하나 또는 그 이상의 작은 구멍을 통해서 밀어내어 길고 얇은 섬유 또는 로드를 형성시킬 수 있거나, 용융된 혼합물을 직경이 1 ㎛ 내지 1 ㎝인 소적으로 분쇄하는 회전 디스크 (rotating disk)와 같은 분무기 등의 장치에 공급할 수 있다. 그후에 소적을 공기 또는 질소와 같은 비교적 찬 유체와 접촉시켜 냉각 및 증발을 촉진시킨다.

용융-빙결 또는 용융-압출 방법에 의해서 실질적으로 균일하며 실질적으로 무정형인 분산액을 형성시키기 위한 조건을 평가하고 선택하는 유용한 도구는 차등주사열량측정법 (DSC)이다. 샘플을 DSC에서 가열 및 냉각할 수 있는 속도는 제한되어 있지만, 이것은 샘플의 열이력 (thermal history)의 정확한 조절을 가능하게 한다. 예를들어, 약물 및 농도 증진성 폴리머를 건식-블렌딩한 다음에 DSC 샘플 팬 (pan)에 배치시킬 수 있다. 그후에, DSC는 샘플을 목적하는 속도로 가열하고, 샘플을 목적하는 시간 동안 목적하는 온도에서 유지시킨 다음에, 샘플을 주위온도 또는 그보다 낮은 온도로 빠르게 냉각시키도록 프로그래밍될 수 있다. 그후, 샘플을 DSC 상에서 재분석하여 이것이 실질적으로 균일하며 실질적으로 무정형인 분산액 (즉, 샘플이 단일 Tg를 갖는다)으로 변형되었음을 확인할 수 있다. 이 절차를 사용하여, 소정의 약물 및 농도 증진성 폴리머에 대하여 실질적으로 균일하며 실질적으로 무정형인 분산액을 수득하는데 필요한 온도 및 시간이 결정될 수 있다.

고체 무정형 분산액을 형성시키는 또 다른 방법은 약물 및 하나 또는 그 이상의 폴리머를 공통 용매 (common solvent)에 용해시키는 것으로 구성된 "용매방법"에 의한 것이다. 여기에서 "공통 (common)"은 화합물들의 혼합물일 수 있는 용매가 약물 및 폴리머(들) 둘다를 용해시킬 수 있는 것을 의미한다. 약물 및 폴리머 둘다가 용해된 후에, 용매는 증발시키거나, 비-용매와 혼합시킴으로써 빠르게 제거된다. 방법의 예는 스프레이-건조, 스프레이-코팅 (팬-코팅, 유동상 코팅 등), 및 폴리머 및 약물 용액과 CO2, 물 또는 그밖의 다른 몇가지 비-용매와 빠르게 혼합시킴에 의한 침전이다. 바람직하게는, 용매의 제거는 실질적으로 균일한 고체 무정형 분산액의 형성을 일으킨다. 이러한 분산액에서, 약물은 폴리머 전체에 걸쳐서 가능한 한 균일하게 분산되며, 폴리머(들) 내에 분산된 약물의 고체 용액인 것으로 생각될 수 있으며, 여기에서 분산액은 열역학적으로 안정하여 폴리머 내에서 약물의 농도가 그의 평형값이거나 그 보다 아래인 것을 의미하거나, 이것은 분산 폴리머(들) 내의 약물 농도가 그의 평형값 아래인 과포화된 고체 용액인 것으로 간주될 수도 있다.

용매는 스프레이-건조에 의해서 제거될 수 있다. 용어 "스프레이-건조 (spray-drying)"는 액체 혼합물은 작은 소적으로 분쇄하고 (분무), 소적으로부터 용매를 증발시키는 강력한 구동력 (driving force)이 있는 스프레이-건조 장치 내에서 혼합물로부터 용매를 빠르게 제거하는 것을 포함하는 방법을 나타내는데 통상적으로 광범하게 사용된다. 스프레이-건조 방법 및 스프레이-건조 장치는 일반적으로 문헌 (Perry's Chemical Engineer's Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984))에 기술되어 있다. 스프레이-건조 방법 및 장치에 대한 더 상세한사항은 문헌 (Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Prog. Monogr. Series 2 (1954), 및 Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985))에서 검토되어 있다. 용매 증발을 위한 강력한 구동력은 일반적으로, 건조 소적의 온도에서 용매의 증기압보다 상당히 낮은 스프레이-건조 장치 내에서의 용매의 분압을 유지시킴으로써 제공된다. 이것은 (1) 스프레이-건조 장치 내에서 압력을 부분 진공 (예를들어, 0.01 내지 0.50 atm)에서 유지시키거나; (2) 액체 소적을 가온된 건조가스와 혼합시키거나; (3) (1)과 (2) 둘다를 행함으로써 성취된다. 또한, 용매의 증발을 위해서 필요한 열의 적어도 일부분은 스프레이 용액을 가열함으로써 제공될 수 있다.

스프레이-건조에 적합한 용매는 약물과 폴리머가 서로 가용성인 어떠한 유기화합물이라도 될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 또한 150℃ 또는 그 미만의 비점을 갖는 휘발성이다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성을 가져야 하며, ICH (The International Committee on Harmonization) 가이드라인에 따라서 허용가능한 레벨까지 분산액으로부터 제거되어야 한다. 이러한 레벨까지 용매를 제거하는 데는 트레이-건조와 같은 후속 처리단계가 필요할 수 있다. 바람직한 용매에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올과 같은 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 및 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 그밖의 다른 다양한 용매가 포함된다. 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 저휘발성 용매가 사용될 수도 있다. 폴리머 및 약물이 스프레이-건조 방법을 실행할 수 있게 충분히 가용성인 한은 50% 메탄올 및 50% 아세톤과 같은 용매의 혼합물이 물과의 캔 혼합물 (can mixtures)로서 사용될 수도 있다. 일반적으로, 저용해도 약물의 소수성 성질로 인하여 비-수성 용매가 바람직한데, 이것은 용매가 약 10 wt% 미만의 물을 함유하는 것을 의미한다.

약물과 농도 증진성 폴리머를 함유하는 용매-보유 공급물은 매우 다양한 조건 하에서 스프레이-건조될 수 있으며, 여젼히 허용가능한 특성을 갖는 분산액을 수득할 수 있다. 예를들어, 다양한 타입의 노즐을 사용하여 스프레이 용액을 분무시킴으로써 스프레이 용액을 작은 소적의 집합체 (collection)로서 스프레이-건조 챔버 내로 도입시킬 수 있다. 형성된 소적이 스프레이-건조 챔버 벽에 접착하거나 벽을 코팅하지 않도록 충분히 건조 (용매의 증발로 인함)될 수 있게 충분히 작은 한은 필수적으로 어떠한 타입의 노즐이라도 용액을 스프레이하는데 사용될 수 있다.

최대 소적 크기는 스프레이-건조기 내에서의 크기, 형상 및 유동패턴의 함수로서 광범하게 변화하지만, 일반적으로 소적은 이들이 노즐에서 배출될 때 직경이 약 500 ㎛ 미만이어야 한다. 분산액을 형성시키기 위해서 사용될 수 있는 노즐의 타입의 예로는 2-유체 노즐 (two-fluid nozzle), 화운틴 (fountain)-타입 노즐, 편평 팬 (flat fan)-타입 노즐, 압력 노즐 및 회전 분무기가 포함된다. 바람직한 구체예에서는, 그의 기술내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 통상적으로 양도된 계류 중인 미합중국 가특허출원 제 60/353,986 호 (2002. 2. 1에 출원됨; Attorney docket No. PC23203)에 상세히 기술된 바와 같은 압력 노즐이 사용된다.

스프레이 용액은 광범한 온도 및 유속에서 스프레이 노즐 또는 노즐들에 송달될 수 있다. 일반적으로, 스프레이 용액 온도는 어디에서라도 용매의 빙점 바로 위부터 그의 주위압력 비점 (용매를 가압함으로써)보다 약 20℃ 높은 온도까지, 일부의 경우에는 그보다 더 높은 온도의 범위일 수 있다. 스프레이 노즐에 대한 스프레이 용액 유속은 노즐의 타입, 스프레이-건조기 크기, 및 유입온도 및 건조가스의 유속과 같은 스프레이-건조 조건에 따라서 넓은 범위에 걸쳐서 변화할 수 있다. 일반적으로, 스프레이-건조 방법에서 스프레이 용액으로부터 용매를 증발시키기 위한 에너지는 주로 건조가스로부터 유래한다.

건조가스는 원칙적으로, 필수적으로 어떠한 가스라도 될 수 있으나, 안전성을 이유로 및 분산액 내에서 약물 또는 그밖의 다른 물질의 원치 않는 산화반응을 최소화시키기 위해서 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤과 같은 불활성 가스가 이용된다. 건조가스는 일반적으로 약 60℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 240℃의 온도에서 건조챔버 내로 도입된다.

소적의 큰 표면-대-용적 비 및 용매의 증발을 위한 큰 구동력은 소적에 대한 빠른 고화시간을 유도한다. 고화시간은 약 20초 미만, 바람직하게는 약 10초 미만, 더욱 바람직하게는 1초 미만이어야 한다. 이러한 빠른 고화는 종종 입자가 약물-풍부 및 폴리머-풍부 상으로 분리되는 대신에 균일한 균질의 분산액을 유지시키는데 중요하다. 바람직한 구체예에서, 스프레이-건조기의 높이 및 용적은 그의 기술내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 통상적으로 양도된 계류 중인 미합중국 가특허출원 제 60/354,080 호 (2002. 2. 1에 출원됨; Attorney Docket No.PC23195)에 상세히 기술된 바와 같이 스프레이-건조기의 내부표면 상에 충돌시키기 전에 소적을 건조시키는데 충분한 시간을 제공하도록 조정된다. 상기 언급한 바와 같이, 농도 및 생체이용율에서 큰 증진을 획득하기 위해서는 종종 분산액이 가능한 한 균질하게 수득되도록 하는 것이 필요하다.

고화시킨 후에, 고체 분말은 일반적으로 약 5 내지 60초 동안 스프레이-건조 챔버 내에 머무르며 고체 분말로부터 용매를 더 증발시킨다. 건조기로부터 배출되는 고체 분산액의 최종 용매 함량은 낮아야 하는데, 이것이 분산액 내에서 약물 분자의 이동성을 감소시킴으로써 그의 안정성을 개선시키기 때문이다. 일반적으로, 스프레이-건조 챔버를 떠나는 분산액의 용매 함량은 10 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만이어야 한다. 형성된 후에, 분산액을 트레이 건조, 마이크로웨이브 건조, 벨트 건조, 회전 건조 및 그밖에 본 기술분야에서 공지된 건조방법과 같은 적합한 건조방법을 사용하여 건조시켜 잔류 용매를 제거할 수 있다.

분산액은 통상적으로 작은 입자의 형태이다. 입자는 직경이 500 ㎛ 미만, 또는 직경이 100 ㎛ 미만, 직경이 50 ㎛ 미만, 또는 직경이 25 ㎛ 미만일 수 있다. 분산액이 스프레이-건조에 의해서 형성되는 경우에, 생성된 분산액은 이러한 작은 입자의 형태이다. 분산액이 용융-빙결 또는 압출방법과 같은 다른 방법에 의해서 형성되는 경우에, 생성된 분산액은 체로 치거나, 분쇄하거나, 또는 그밖의 다른 식으로 처리하여 다수의 작은 입자를 수득할 수 있다.

일단 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유하는 분산액이 형성되면, 몇가지 처리조작을 사용하여 분산액이 제형으로 통합되는 것을 촉진시킬 수 있다. 이들 처리조작에는 건조, 과립화 및 분쇄가 포함된다.

분산액은 과립화되어 입자 크기를 증가시키고, 적합한 제형을 형성시키는 동안에 분산액의 취급을 개선시킬 수 있다. 바람직하게는, 과립의 평균 크기는 50 내지 1000 ㎛의 범위일 수 있다. 이러한 과립화 공정은 상술한 바와 같이 조성물을 건조시키기 전 또는 후에 수행될 수 있다. 이러한 목적을 위해서는 건식 또는 습식 과립화 방법이 사용될 수 있다. 건식 과립화 방법의 예는 롤러 컴팩션 (roller compaction)이다. 습식 과립화 방법은 소위 저전단 및 고전단 과립화, 및 유체상 과립화를 포함할 수 있다. 이들 방법에서 과립화 유체는 과립화된 조성물의 형성을 돕기 위해서 건조 성분들을 블렌딩한 후에 조성물과 혼합된다. 과립화 유체의 예로는 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로판올, 부탄올의 다양한 이성체, 및 이들의 혼합물이 포함된다.

습식 과립화 방법이 사용되면, 과립화된 조성물은 종종 추가의 처리를 하기 전에 건조된다. 습식 과립화와 연관되어 사용되는 적합한 건조방법의 예는 상술한 것과 동일하다. 분산액이 용매방법에 의해서 만들어지는 경우에, 조성물은 잔류 용매를 제거하기 전에 과립화될 수 있다. 건조방법 중에, 잔류 용매 및 과립화 유체는 조성물로부터 동시에 제거된다.

일단 조성물이 과립화되면, 이것은 그후에 목적하는 입자 크기를 수득하도록 분쇄될 수 있다. 조성물을 분쇄하는데 적합한 방법의 예로는 햄머 분쇄, 볼 (ball) 분쇄, 유체-에너지 분쇄, 롤러 분쇄, 절단 분쇄 (cutting milling) 및 본 기술분야에서 공지되어 있는 그밖의 방법이 포함된다.

속방형 제형으로의 통합

일단 분산액이 제조되면, 이것은 속방형 제형으로 통합된다. 속방형 제형은 분산액, 포로지겐 및 붕해제를 함유한다. 제형은 압축된 정제, 또는 제형의 형성을 위해서 압축력을 이용하는 본 기술분야에서 공지된 그밖의 고체 제형이다.

본 발명의 제형은 고체 무정형 분산액의 고부하량을 함유한다. 제형 내에서 분산액의 고부하량은 제형의 크기를 최소화시켜 환자가 이것을 삼키기 더 쉽게 만들며 환자의 순응성을 개선시킨다. 약물 용량에 따라서 속방형 제형은 30 wt% 이상의 고체 무정형 분산액을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 제형은 40 wt% 이상, 가장 바람직하게는 50 wt% 이상의 분산액을 함유한다. 제형은 90 wt% 또는 그 이상의 다량으로 분산액을 함유할 수 있으며, 속방형 제형을 위한 필요조건을 여전히 충족시킨다.

한가지 구체예에서, 본 발명의 제형은 붕해매질에 도입시킨 후에 10 분 또는 그 미만 이내에 붕해한다. 더욱 바람직하게는, 제형은 5분 또는 그 미만 이내, 가장 바람직하게는 2분 또는 그 미만 이내에 붕해한다. 붕해시간은 USP XXIV 붕해시험 절차에 따라서 결정된다. 이 절차에서, 제형은 메쉬 구경이 1.8 내지 2.2-㎜이고 와이어 직경이 0.60 내지 0.655 ㎜인 스테인레스 스틸 와이어 클로스 (stainless steel wire cloth)로 만들어진 와이어 배스킷 (wire basket) 내부에 배치된다. 제형을 함유하는 와이어 배스킷은 분당, 29 내지 32 사이클의 빈도수로 붕해매질 내에서 상승 및 하강시킨다. 붕해매질 (일반적으로, 물)은 37℃에서 유지시킨다. 이러한 시험을 수행하는데 적절한 장치의 예는 에르위카 (Erweka) ZT-71 붕해시험기이다. "붕해시간"은 와이어 배스킷 상에 잔류하는 제형의 잔류물이 불용성 코팅의 단편을 제외하고는 손으로 만져질 수 있는 단단한 코어를 갖지 않는 연질 매스 (soft mass)가 되도록 하는데 필요한 시간이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 제형은 용해매질에 도입시킨 후 15분 이내에 70 wt% 이상, 더욱 바람직하게는 80 wt% 이상, 가장 바람직하게는 90 wt% 이상의 저용해도 약물을 방출한다.

시험관내 시험을 사용하여 제형이 본 발명의 범주 내의 방출 프로필을 제공하는지 여부를 결정할 수 있다. 시험관내 시험은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 한가지 예는 소위 "직접"시험인데, 여기에서는 제형을 위의 환경을 모사한 완충용액 (10 mM HCl, 100 mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/㎏) 또는 전술한 바와 같은 PBS 또는 MFD 용액과 같이 37℃에서 유지되는 용해매질 900 ㎖를 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에 플라스크 (dissoette flask) 내에 배치시킨다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가라면 이러한 시험에서 용해매질이 제형인 약물에 대한 싱크 (sink)로 작용하여야 한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. "싱크"는 용해매질의 조성 및 용적이 실질적으로 제형인 약물 모두를 약 4시간 또는 그 미만 이내에 용해매질 내로 용해시킬 수 있도록 하는데 충분하다는 것을 의미한다. 몇몇 경우에는, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 그밖의 다른 부형제와 같은 계면활성제를 용해매질에 첨가하여 용해매질이 약물에 대한 싱크로 작용하는 것이 확실하도록 할 수도 있다. 제형은 제형을 플라스크의 바닥에 닿지 않도록 와이어 지지체 (wiresupport) 내에 배치시킴으로써 제형의 표면이 전부 용해매질에 노출되도록 하고, 매질은 50 rpm으로 회전하는 패들 (paddle)을 사용하여 교반한다. 용해매질의 샘플은 자동 수용기 용액 치환이 있는 반켈 (VanKel) VK500 자동샘플링 디소에 (autosampling dissoette)를 사용하여 주기적인 간격으로 채취한다. 그후, 용해매질 내에서 용해된 약물의 농도는 샘플의 UV 흡광도를 약물 표준품의 흡광도와 비교함으로써 고성능 액체 크로마토그라피 (HPLC)에 의해서 측정된다. 그후, 용해매질 내의 용해된 약물의 매스를 매질 내의 약물의 농도 및 매질의 용적으로부터 계산하고, 그 값을 사용하여 제형 내에 원래 존재하는 약물의 매스를 고려하여 제형으로부터 방출된 약물의 실제량을 계산한다.

생체내 시험을 사용하여 제형이 본 발명의 범주 내에 있는 약물 방출 프로필을 제공하는지 여부를 결정할 수 있고, 궁극적인 사용 환경은 종종 인간의 위장관이지만, 생체내 시험의 고유의 곤란성 및 복잡성으로 인하여 시험관내 시험을 사용하여 제형을 평가하는 것이 바람직하다.

분산액 이외에도, 본 발명의 제형은 또한 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 분말화된 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴라크릴린 (polacrilin) 칼륨, 전분, 전젤라틴화된 전분, 나트륨 알기네이트, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이들 중에서 크로스포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈,폴라크릴린 칼륨 및 이들의 혼합물이 바람직하며, 크로스포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 이들의 혼합물이 가장 바람직하다. 한가지 구체예에서, 붕해제는 50 wt% 크로스포비돈과 50 wt% 크로스카르멜로즈 나트륨으로 이루어진다. 제형 내에 포함된 붕해제의 양은 분산액의 특성, 포로지겐 (이하에 언급함)의 특성 및 선택된 붕해제의 특성을 포함하는 몇가지 인자에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 붕해제는 제형의 1 wt% 내지 25 wt%, 바람직하게는 5 wt% 내지 20 wt%를 차지한다.

사용하는 수성 환경에 도입되는 경우에, 정제는 빠르게 물을 흡수하여 분산 폴리머가 하이드로겔을 형성할 수 있기 전에 붕해제의 팽윤 및 정제의 빠른 붕해를 유도한다. 붕해제는 이것이 (1) 사용 환경 내로 도입되는 경우에 빠르게 팽윤하고, (2) 하이드로겔을 형성하거나 형성을 촉진시키는 경향이 작도록 선택되어야 한다. 발명자들은 붕해제의 팽윤속도가 정제 붕해시간과 직접적으로 상관관계를 가지며, 즉 더 빠른 팽윤을 야기시키는 붕해제를 함유하는 정제가 동등한 붕해제 레벨에서 더 빠른 붕해시간을 갖는 다는 것을 확인하였다.

팽윤으로 인한 일의 양 W 또는 팽윤 에너지는 도 1에 예시한 바와 같이 DMA (dynamic mechanical analyzer)를 사용하여 측정될 수 있다. 적절한 DMA는 퍼킨 엘머사 (Perkin Elmer of Norwalk, Connecticut)로부터의 모델 (Model) 7e이다. 약 50 ㎎ 중량의 붕해제 20의 컴팩트 (compact)를 샘플 홀더 (sample holder) 11 내에 배치시키고, 90-150 ㎛ 직경의 다수의 유리 비드를 사용하여 액체 저장소 12 내에서 컴팩트를 둘러싸고 지지함으로써 액체에 대한 컴팩트의 빠르고 균일한 노출을 촉진시킨다. 저장소 (reservoir), 비드 및 샘플은 시험의 기간 중에 37℃에서가열하여 유지시킨다. 약 5 N의 일정한 힘을 프로브 (probe) 14에 의해서 샘플에 적용한다. 그후, 액체 저장소 12에 물을 첨가하고 프로브 14의 변위 (displacement)에 있어서의 변화를 시간의 함수로서 측정한다. 프로브 1의 변위에서의 이러한 변화로부터, 컴팩트의 용적에서의 변화를 계산한다. 컴팩트 내에서 붕해제의 팽윤에 기여할 수 있는 팽윤 에너지는 하기 수학식으로 계산할 수 있다:

W = P ㆍΔV

여기에서 W는 붕해제의 일 또는 팽윤 에너지이며, P는 프로브에 의해서 적용된 압력이고, ΔV는 샘플의 용적 변화이다. 붕해제를 비교하기 위해서는 붕해제의 매스당, 팽윤 에너지가 사용된다. 바람직하게는, 붕해제는 액체 저장소에 물을 첨가한 이후 약 10분 이내에, 더욱 바람직하게는 약 7분 이내에, 가장 바람직하게는 약 5분 이내에 0.05 J/g 이상의 팽윤 에너지를 발생시킨다.

본 발명의 제형은 또한 포로지겐을 포함한다. "포로지겐"은 고체 무정형 분산액을 함유하는 제제 내에 존재하는 경우에, 블렌드를 정제로 압축시킨 후에 높은 다공성 및 높은 강도를 유도하는 물질이다. 또한, 바람직한 포로지겐은 산성 환경에서 가용성이며, 일반적으로 약 5 미만의 pH에서 1 ㎎/㎖ 보다 큰 수용해도를 갖는다. 일반적으로, 압축 하에서 포로지겐에 대한 주된 변형기전은 가소성 유동 (plastic flow)이라기 보다는 취성 파괴 (brittle fracture)이다. 포로지겐의 예로는 아카시아, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 압축성 슈가, 이염기성 칼슘 포스페이트 (무수물 및 디하이드레이트), 삼염기성 칼슘 포스페이트, 일염기성 나트륨 포스페이트, 이염기성 나트륨 포스페이트, 락토즈, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 만니톨, 메틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 소르비톨, 슈크로즈, 자일리톨 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이들 중에서 미세결정성 셀룰로즈, 이염기성 칼슘 포스페이트의 두가지 형태 (무수물 및 디하이드레이트), 및 이들의 혼합물이 바람직하다. 붕해제를 선택하는 경우와 마찬가지로 제형 내에 포함된 포로지겐의 양은 분산액, 붕해제 및 선택된 포로지겐의 특성에 따라서 좌우된다. 일반적으로, 포로지겐은 제형의 5 내지 70 wt%, 바람직하게는 10 내지 50 wt%를 차지한다.

정제는 일반적으로 분산액, 붕해제 및 포로지겐을 임의의 부형제와 함께 블렌딩한 다음에, 분말을 약제학적 제형의 제작에 사용되는 광범한 종류의 프레스 (press)를 사용하여 압축시켜 정제를 형성시킴으로써 형성된다. 종종, 압축시키기 전에 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않고 조성물 그 자체를 과립화시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를들어, 분산액, 붕해제 및 포로지겐은 예를들어, 롤러 컴팩션 (roller compaction) 또는 "슬러깅 (slugging)"에 의한 기계적 수단에 의해서 과립화시키고, 이어서 분쇄하여 과립을 형성시킬 수 있다. 과립은 일반적으로 비과립화된 물질에 비해서 개선된 유동, 취급, 블렌딩 및 압축 특성을 갖는다. 선택된 용매 및 방법이 고체 무정형 분산액의 특성을 변화시키지 않은 한, 습식 과립화 기술이 또한 사용될 수도 있다. 이하에 기술하는 바와 같이 그밖의 다른 부형제를 포함시킴으로써 개선된 습윤, 붕해, 분산 및 용해특성이 수득될 수도 있다.

정제가 압축에 의해서 형성된 후에 분산액, 붕해제 및 포로지겐은 5 킬로폰드 (kiloponds; Kp)/㎠ 이상, 바람직하게는 10 Kp/㎠ 이상의 "강도"를 갖는 정제를 생성시키는 것이 바람직하다. 여기에서, "강도 (strength)"는 물질로부터 형성된 정제를 파괴하는데 필요한, 정제 "경도"로도 알려져 있는 파괴력 (fracture force)을 그 힘에 대해 표준인 최대 단면적으로 나눈 것이다. 파괴력은 슐로이니거 정제 경도 시험기 (Schleuniger Tablet Hardness Tester) 모델 6D를 사용하여 측정될 수 있다. 목적하는 강도를 획득하기 위해서 분산액, 붕해제 및 포로지겐의 혼합물은 정제를 형성시키는 동안에 충분한 힘으로 압축되어야 한다. 이러한 강도를 획득하는데 필요한 압축력은 정제의 크기에 따라 좌우되지만, 일반적으로는 약 5 kP/㎠ 보다 더 클 수 있다. 파쇄성 (friability)은 표면 마모에 대한 정제의 저항성의 잘 알려져 있는 척도이며, 정제를 표준화된 교반절차에 적용시킨 후에 중량 손실을 백분율로 측정한 것이다. 0.8 내지 1.0%의 파쇄성 값이 허용가능한 상한선을 구성하는 것으로 간주된다. 일반적으로 5 kP/㎠ 보다 큰 강도를 갖는 정제가 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만의 파쇄성을 가지고 매우 강건하다.

그러나, 너무 높은 압축력이 사용되는 경우에 정제의 다공성은 감소하고, 정제 내로 물이 위킹 (wcking)하는 속도는 느려져서 증가된 붕해시간 및/또는 용해율이 수득된다. 정제 다공성 ε는 하기 수학식으로 정의된다:

정제 실제용적은 정제의 크기 몇 형태에 의해서 결정된다. 정제 성분들의용적은 하기 수학식에 의해서 결정된다:

여기에서 mi는 정제에서 사용된 성분 i의 질량이며, ρi는 성분의 고유 또는 참밀도, 즉 어떠한 공극 또는 다공성도 없는 물질의 밀도이다. 대부분의 부형제의 고유밀도는 제조자에 의해서 제공된다.

정제가 신속한 정제 붕해 및/또는 신속한 약물의 방출을 야기시키도록 정제 내로 물의 적절한 위킹이 가능하게 하는 충분한 다공성을 갖는 것을 확실히 하기 위해서 정제 다공성은 0.15 이상, 더욱 바람직하게는 0.20 이상, 가장 바람직하게는 0.25 이상이어야 한다. 따라서, 붕해제 및 포로지겐은 속방형 제형이 높은 강도, 및 제형이 사용 환경에 도입되는 경우에 약물의 신속한 붕해 및/또는 방출을 수득하는데 필요한 높은 다공성을 갖도록 선택되어야 한다.

바람직한 구체예에서, 속방형 제형은 고체 무정형 분산액, 붕해제 및 포로지겐을 함유하며, 여기에서 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 저급 알킬-치화된 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 포로지겐은 미세결정성 셀룰로즈, 이염기성 칼슘 포스페이트 (무수물 및/또는 디하이드레이트) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 정제는 5 Kp/㎠ 이상의 강도 및 0.15 이상의 다공성을 갖도록 형성된다.

예를들어 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990))에 기술된 바와 같은 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 부형제를 포함한 그밖의 다른통상적인 제제화 부형제가 본 발명의 제형에서 사용될 수도 있다. 일반적으로, 계면활성제, pH 변형제, 충진제, 매트릭스 물지르 컴플렉스화제, 가용화제, 안료, 윤활제, 활주제, 방향제 등과 같은 부형제들이 조성물의 특성을 악영향을 미치지 않는 일반적인 양으로 통상의 목적을 위해서 사용될 수 있다.

부형제의 한가지 매우 유용한 부류는 바람직하게는 0 내지 10 wt%로 존재하는 계면활성제이다. 적합한 계면활성제에는 지방산 및 알킬 설포네이트; 벤잘코늄 클로라이드 (하이아민 (HYAMINE™) 1622; Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey)와 같은 시판 계면활성제; 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 (데쿠세이트 나트륨 (DECUSATE SODIUM); Mallinckrodt Specialty Chemicals, St. Louis, Missouri); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (트윈 (TWEEN™), ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; 리포소르브 (LIPOSORB™) 0-20, Lipochem Inc., Patterson New Jersey; 캡멀 (CAPMUL™) POE-0, Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); 나트륨 타우로콜린산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴 및 그밖의 포스포리피드 및 모노- 및 디글리세라이드와 같은 천연 계면활성제; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이러한 물질은 유리하게는 예를들어, 습윤을 촉진시킴으로써 용해율을 증가시키거나, 다른 식으로는 제형으로부터 약물 방출율을 증가시키기 위해서 사용될 수 있다.

산, 염기 또는 완충제와 같은 pH 변형제를 0 내지 10 wt%의 양으로 포함시키는 것도 이로울 수 있다. 산성 pH 변형제 (예를들어, 시트르산 또는 석신산과 같은 산)는 분산 폴리머가 음이온성인 경우에 약제학적 조성물의 용해를 지연시킨다.그 대신에, 염기성 pH 변형제 (예를들어, 나트륨 아세테이트 또는 아민)는 동일한 타입의 약제학적 조성물의 용해율을 증진시킨다.

그밖의 다른 매트릭스 물질, 충진제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 압축성 슈가, 미세결정성 셀룰로즈, 분말화된 셀룰로즈, 전분, 전젤라틴화 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로즈, 말토덱스트린, 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 이들의 혼합물이 포함된다.

표면활성제의 예로는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80이 포함된다.

약물-컴플렉스화제 또는 가용화제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 크산텐, 겐티신산 및 사이클로덱스트린이 포함된다.

윤활제의 예로는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 경광유 (light mineral oil), 마그네슘 스테아레이트, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트가 포함된다.

활주제의 예로는 실리콘 디옥사이드, 탈크 및 옥수수전분이 포함된다.

정제는 또한 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 절차를 사용하여 필름 코팅으로 피복될 수도 있다. 이들 코팅을 사용하여 미각을 차폐하거나, 외관을 개선시키거나, 또는 제형의 연하 (swallowing)를 촉진시킬 수 있다. 이러한 코팅은 수성 또는 유기용매를 사용하는 유동상 코팅, 스프레이-코팅, 팬-코팅 및 분말-코팅을 포함하는 통상적인 어떠한 수단에 의해서나 제작될 수 있다.

이하에는 본 발명의 속방형 정제를 형성시키는 방법의 예가 제시되며, 여기에서 정제는 저용해도 약물 및 농도 증진성 폴리머의 고체 분산액을 함유한다. 이 방법에서는, 우선 약 10 내지 80 wt%의 고체 무정형 분산액, 약 5 내지 약 70 wt%의 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물, 약 5 내지 약 70 wt%의 미세결정성 셀룰로즈 및 약 5 내지 약 25 wt%의 크로스프비돈을 예를들어, V-블렌더 (blender)에서 블렌딩하고, 이어서 스크린을 통해서 데-럼핑 (de-lumping)한 다음에 약 0.2 내지 2 wt%의 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 첨가하고, 더 블렌딩할 수 있다. 그후, 블렌드는 롤로 컴팩터를 사용하여 치밀화시킬 수 있다. 그후, 컴팩트의 크기를 분쇄에 의해서 감소시켜 약 100 ㎛ 내지 400 ㎛의 평균 과립 크기를 갖는 과립을 형성시킬 수 있다. 그후, 추가분의 윤활제를 과립에 첨가하고, 혼합물은 정제화하기 전에 블렌딩할 수 있다. 그후, 블렌드를 킬리안 (Kilian) T-100과 같은 통상적인 정제 프레스 상에서 중량이 약 100 내지 약 1000 ㎎인 정제로 압축시킨다.

장용피 제형

일부의 경우에는 열등한 내약성 (tolerance)을 피하거나 산성 환경에서의 약물의 분해를 피하기 위해서 고체 무정형 분산액이 위 내에서 방출되지 않도록 하는것이 바람직하다. 이들 경우에, 제형은 또한 십이지장 또는 소장에 도달할 때까지 약물의 방출을 지연시키기 위해서 통상적인 절차에 의해, 약제학적 기술분야에서 통상적으로 "장용성" 코팅이라 불리우는 하나 또는 그 이상의 pH-민감성 코팅 조성물로 오버코팅할 수 있다. 장용성 코팅으로 적합한 pH-민감성 폴리머로는 위의 pH에서는 비교적 불용성이고 불투과성이지만, 십이지장 및 소장의 pH에서는 더 가용성이거나 붕해성이거나 투과성인 것이 포함된다. 이러한 pH-민감성 폴리머에는 폴리아크릴아미드, 카보하이드레이트의 산 프탈레이트와 같은 프탈레이트 유도체, 아밀로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 그밖의 다른 셀룰로즈 에스테르 프탈레이트, 셀룰로즈 에테르 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로즈 프탈레이트 (HPCP), 하이드록시프로필 에틸셀룰로즈 프탈레이트 (HPECP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 (HPMCP), HPMCAS, 메틸셀룰로즈 프탈레이트 (MCP), 카복시메틸에틸 셀룰로즈 (CMEC), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAcP), 폴리비닐 아세테이트 하이드로겐 프탈레이트, 나트륨 CAP, 전분 산 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 코폴리머, 스티렌-말레산/폴리비닐아세테이트 프탈레이트 코폴리머, 스티렌 및 말레산 코폴리머, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르 코폴리머와 같은 폴리아크릴산 유도체, 폴리메타크릴산 및 그의 에스테르, 폴리아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머, 쉘락, 및 비닐 아세테이트와 크로톤산의 코폴리머가 포함된다.

pH-민감성 폴리머의 바람직한 그룹에는 CAP, PVAcP, HPMCP, HPMCAS, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온성 아크릴산 코폴리머, 및 아크릴산과 적어도하나의 아크릴산 에스테르의 코폴리머가 포함된다.

정제에 pH-민감성 코팅을 적용하기 위해서는 pH-민감성 폴리머를 우선 적합한 용매에 용해시켜 코팅용액을 형성시킬 수 있다. 이러한 목적에 유용한 용매에는 아세톤과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, 및 부탄올의 다양한 이성체와 같은 알콜; 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화된 하이드로카본; 물; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 코팅용액은 또한 수용액 내에 현탁된 pH-민감성 폴리머의 라텍스를 포함할 수도 있다.

코팅용액은 또한 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 피마자유, 트리아세틴 및 본 기술분야에서 공지된 그밖의 것과 같은 하나 또는 그 이상의 가소제를 함유할 수도 있다. 코팅용액은 또한 폴리소르베이트-80과 같은 하나 또는 그 이상의 유화제를 함유할 수도 있다. 코팅은 일반적으로 침지시키거나, 스프레이-코팅하거나, 또는 팬-코팅함으로써 통상적인 방식으로 수행된다.

본 발명의 그밖의 다른 특징 및 구체예는 본 발명의 목적하는 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 본 발명을 설명하기 위해서 제공된 이하의 실시예로부터 명백해 질 것이다.

실시예 1

이하의 방법을 사용하여 25 wt%의 불량한 수용성의 약물 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (약물 1) 및 75 wt%의 HPMCAS-HG (Shin Etsu사의 AQUOT-HG)를 함유하는 스프레이-건조된 분산액을 형성시켰다.

우선, 2.5 wt% 약물 1 (250 g), 7.5 wt% HPMCAS-HG (750 g) 및 90 wt% 아세톤 (9000 g)을 함유하는 공급용액을 다음과 같이 형성시켰다. HPMCAS 및 아세톤을 용기 내에서 배합시키고 2시간 동안 혼합시켜 HPMCAS의 용해를 야기시켰다. 생성된 혼합물은 폴리머의 전량을 첨가한 후에 약간 혼탁하였다. 그 다음에, 약물 1을 이 혼합물에 직접 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그후, 이 혼합물을 250 ㎛의 스크린 크기를 갖는 필터를 통해서 통과시켜 여과함으로써 혼합물로부터 큰 불용성 물질을 제거하여 공급용액을 형성시켰다.

공급용액은 고압 기어펌프 (gear pump)(Zenith Z-Drive 2000)를 사용하여 액체 공급물 처리용기 및 압력 노즐이 장치된 니로 (Niro) PSD-1 휴대용 스프레이-건조기 (Model SK 71-16; Spraying Systems, Inc.)에 펌핑하였다. 건조기에는 또한, 건조기 내에서의 체류시간을 증가시켜 생성물이 건조기의 수집챔버에 도달하기 전에 건조되도록 하는 9-인치 건조챔버 연장부가 장치되어 건조챔버의 길이 및 용적을 증가시켰다. 건조기에는 또한, 스프레이 건조챔버에 건조 가스를 도입시키기 위한 가스-분산 수단이 장치되었다. 가스-분산 수단은 건조챔버 (약 0.8 m 직경)의 내부와 공연장되며 플레이트의 표면적의 약 1%를 점유하는 다수의 1.7 ㎜ 구멍을 갖는 플레이트로 구성되었다. 구멍은 확산기 플레이트의 중심 0.2 m에서의 구멍 밀도가 확산기 플레이트의외부 부분에서의 구멍 밀도의 약 25%인 것을 제외하고는 플레이트에 걸쳐서 균일하게 분포되었다. 확산기 플레이트의 사용은 건조챔버를 통한 건조 가스의 조직화된 플러그 유동 (organized plug flow)을 생성시키고, 건조기 내에서 생성물 재순환을 현격하게 감소시켰다. 노즐은 조작 중에 가스-분산기 플레이트와 같은 높이로 배열되었다. 스프레이 용액은 약 100 psig의 압력에서 약 195 g/분으로 스프레이 건조기에 펌핑하였다. 질소 건조 가스는 약 106℃의 유입온도에서 가스-분산기 플레이트에 송달되었다. 증발된 용매 및 습식 건조 가스는 45±4℃의 온도에서 건조기에서 배출되었다. 이 방법으로 형성된 스프레이-건조된 분산액은 사이클론 (cyclone) 내에 수집되었으며, 3.0 wt%의 잔류 용매함량, 약 5 ㎤/g의 벌크 비용적 및 약 80 ㎛의 평균 입자직경을 가졌다.

상기의 절차를 사용하여 형성된 분산액은 약 3시간 동안 40℃에서 가동하는 그루엔버그 (Gruenberg) 단일-패스 컨벡션 트레이 건조기 내에서의 이차 건조에 적용되었다. 건조시킨 이후에 분산액을 주위온도 및 습도로 평형화시켰다.

실시예 2

30 ㎎ 및 120 ㎎의 활성 약물 1을 함유하는 속방형 정제를 실시예 1의 스프레이-건조된 분산액으로부터 형성시켰다. 정제는 60 wt%의 실시예 1의 분산액, 14.75 wt%의 미세결정성 셀룰로즈 (아비셀 (AVICEL) PH105), 10 wt%의 크로스포비돈 (폴리플라스돈 (POLYPLASDONE)), 0.5 wt%의 마그네슘 스테아레이트 및 14.75 wt%의 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 (엠콤프레스 (EMCOMPRESS); Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, New Jersey)를 함유하였다. 이하의 절차를 사용하여 정제를 형성시켰다. 분산액, 미세결정성 셀룰로즈 및 크로스포비돈은 트윈 쉘 블렌드 (twin shell blender) 내에서 15분 동안 혼합시켰다. 그후, 마그네슘 스테아레이트의 절반을 블렌드에 첨가하고, 추가로 5분 동안 혼합시켰다. 생성된 블렌드는 4.2 내지 5.0 ㏄/g의 비용적을 가졌다.

그후, 이 블렌드를 평활롤러 (smooth roller), 4 rpm의 회전속도, 25 내지 30 ㎏/㎠의 롤러 역압 (back pressure) 및 25 내지 30 rpm의 아우거 속도 (auger speed)를 사용하는 TF-미니 컴팩터 (TF-mini compactor)를 사용하여 리본으로 압축시켰다. 압축된 물질을 12-메쉬 (1680 ㎛) 스크린 상에서 재-분말화시킨 다음에 래스핑바 (rasping bar) 및 0.033-인치 (20 메쉬, 840 ㎛) 코니두어 래스핑 플레이트 (Conidur rasping plate)가 장착된 피츠패트릭 (Fitzpatrick) M5A 밀 (mill)을 사용하여 분쇄하였다. 밀 회전은 500 rpm으로 칼 방향으로 이루어졌다. 과립화된 물질의 스크린 분석에 의한 평균 입자크기는 223 ㎛였으며, 비용적은 2.2 ㏄/g이었다.

과립화된 물질을 트윈 쉘 블렌더에 첨가하고, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 블렌딩하였다. 마지막 양의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 과립을 추가로 5분 동안 블렌딩하였다. 이러한 최종 과립화된 물질의 평균 입자크기는 161-188 ㎛였으며, 비용적은 1.8 내지 2.0 ㏄/g이었다.

5/16" 표준 라운드 컨케이브 (standard round concave; SRC) 도구를 사용하는 킬리안 (Kilian) T-100 회전 정제 프레스를 사용하여 300 ㎎A 약물 1 ("㎎A"는 활성약물의 양을 ㎎로 나타낸 것을 의미한다)을 함유하는 정제를 제조하였다. 정제를 형성시키기 위해서, 200 ㎎의 최종 과립화된 물질을 정제 프레스에 배치시켰다. 약 2 kN의 전-압축력을 사용하였으며, 압축력은 슐로이니거 정제 경도 시험기 (Schleuniger tablet hardness tester) 모델 6D 상에서 측정한 것으로서 7 킬로폰드 (kP)의 경도를 갖는 정제를 송달하도록 설정되었다. 정제의 "강도"는 정제의 경도를 정제의 최대 단면적으로 나누어 줌으로써 계산되었다. 5/16-인치 SRC 도구의 경우에 최대 단면적은 0.495 ㎠이다. 따라서, 정제의 강도는 7 kP ÷0.495 ㎠ 또는 14.1 kP/㎠였다.

정제의 붕해시간은 이하에서 보는 바와 같이, 에르위카 (Erweka) ZT-71 붕해시험기를 사용하여 USP XXIV 붕해시험절차에 따라서 측정되었다. 한개의 정제를 배스킷-랙 조립체 (basket-rack assembly)의 6개의 튜브 각각 내에 배치시켰으며, 시험기는 37℃의 온도에서 유지된 붕해매질로서 탈이온수를 사용하여 운전되었다. 완전한 붕해는 불용성 코팅의 단편을 제외하고는 시험장치의 스크린 상에 남아 있는 정제의 어떠한 잔류물도 만져질 수 있는 단단한 코어를 갖지 않는 연질 매스인 상태로 정의된다. 붕해 제한시간은 실험적으로 확립되며, 18개의 정제 중에서 16개 이상을 완전히 붕해시키기 위한 최소 시간으로 정의된다. 제한시간의 종료시에 배스킷을 물에서 들어 올려 정제의 붕해정도를 관찰한다. 정제에 대한 평균 붕해시간은 10초 미만인 것으로 획립되었다.

최대 단면적이 1.197 ㎠인 타원형 (0.3437 인치×0.6875 인치) 도구를 사용하는 킬리안 (Kilian) T-100 회전 정제 프레스를 사용하여 120 ㎎의 약물 1을 함유하는 정제를 제조하였다. 정제를 형성시키기 위해서, 800 ㎎의 최종 과립화된 물질을 정제 프레스에 배치시켰다. 약 2 kN의 전-압축력을 사용하였으며, 압축력은 16 kP의 경도를 가져서 13.4 kP/㎠의 정제 강도를 제공하는 정제를 송달하도록 설정되었다. 정제에 대한 평균 붕해시간은 15초 미만으로 확립되었다.

실시예 2의 정제로부터의 약물 1의 용해는 시험관내 시험을 사용하여 측정되었다. 우선, 모사된 장 완충용액으로 구성된 용해매질은 6.8 g의 KH2PO4를 85 ㎖의 0.2 M NaOH를 함유하는 750 ㎖의 탈이온수에 용해시킴으로써 제조되었다. 최종 용적이 1 L가 되도록 물을 첨가하였다. 그 다음에, 완충액에 0.5 wt% 나트륨 라우릴 설페이트를 첨가하였다. 이 용액의 900 ㎖ 샘플을 자동 샘플링에 의해서 반켈 (Vankel) 용해시험장치 내의 두개의 용기 각각에 첨가하였다. 용액 온도는 37℃에서 유지되었으며, 100 rpm의 패들 속도로 교반하였다. 이 용해매질은 120 ㎎A 정제에 대한 싱크로 작용하였다. 37℃로 평형화시킨 후에, 실시예 2의 정제를 완충용액을 함유하는 각각의 용기에 첨가하여 130 ㎎A/㎖의 약물 1 농도를 제공하였으며, 이것은 모든 약물이 용해하였음을 나타내는 것이다. 샘플을 5, 15, 20, 35, 45, 60, 75, 90, 120 및 180분에 수집한 다음에, 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C8 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해서 분석하였다. 이동상은 15/85 (vol/vol)의 비로 된 0.2 vol% (물 중의) H3PO4/메탄올로 구성되었다. 약물 1 농도는 약물 1 표준품의 흡광도에 대하여 256 ㎚에서의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산하였다. 결과 (두가지 시험의 평균)는 표 1에 보고하였다.

실시예 3-6

이들 실시예는 속방형 정제에서 분산액의 양이 만족스러운 정제 특성을 유지시키면서 증가될 수 있음을 보여주는 것이다. 50 wt%, 65 wt%, 70 wt% 및 75 wt% 분산액을 함유하는 정제를 제조하여 경도 및 붕해시간에 대하여 시험하였다.

실시예 3의 경우에는 50 wt%의 실시예 1의 분산액, 12.0 wt%의 미세결정성 셀룰로즈 (아비셀 (AVICEL) PH200), 12.5 wt%의 크로스포비돈, 0.5 wt%의 마그네슘 스테아레이트 및 25.0 wt%의 무수 이염기성 칼슘 포스페이트를 함유하는 속방형 정제를 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분들을 터뷸라 블렌더 (Turbula blender) 내에서 20분 동안 혼합시켰다. 그후, 마그네슘 스테아레이트의 절반을 블렌더에 첨가하고, 추가로 5분 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물을 F-프레스를 사용하여 컴팩트로 형성시키고, 컴팩트를 모든 과립이 20-메쉬 스크린을 통과할 때까지 유발 및 유봉으로 분쇄하였다. 분쇄된 혼합물에 마그네슘 스테아레이트의 나머지 절반을 첨가하고, 터뷸라 블렌더 내에서 5분 동안 블렌딩하였다. 0.713 ㎠ 단면적을 갖는 3/8-인치 편평-경사진 (flat-beveled; FB) 도구가 장치된 킬리안 (Kilian) T-100 정제 프레스를 사용하여 250 ㎎ 정제를 제조하였다.

실시예 4의 경우에는 65 wt%의 실시예 1의 분산액, 10.0 wt%의 미세결정성 셀룰로즈, 10.0 wt%의 크로스포비돈, 0.5 wt%의 마그네슘 스테아레이트 및 14.5 wt%의 무수 이염기성 칼슘 포스페이트를 함유하는 속방형 정제를 실시예 3에서와 같이 제조하였다.

실시예 5의 경우에는 70 wt%의 실시예 1의 분산액, 10.0 wt%의 미세결정성 셀룰로즈, 10.0 wt%의 크로스포비돈, 0.5 wt%의 마그네슘 스테아레이트 및 9.5 wt%의 무수 이염기성 칼슘 포스페이트를 함유하는 속방형 정제를 실시예 3에서와 같이 제조하였다.

실시예 6의 경우에는 75 wt%의 실시예 1의 분산액, 7.5 wt%의 미세결정성 셀룰로즈, 7.5 wt%의 크로스포비돈, 0.5 wt%의 마그네슘 스테아레이트 및 9.5 wt%의 무수 이염기성 칼슘 포스페이트를 함유하는 속방형 정제를 실시예 3에서와 같이 제조하였다.

실시예 3-6의 정제는 킬리안 정제 프레스 (Kilian tablet press)에 의해서 측정된 3가지 상이한 압축력을 사용하여 형성되었다. 각각의 압축력에서 제조된 정제는 슐로이니거 (Schleuniger) 정제 경도 시험기, 모델 6D 상에서 경도에 대하여 시험하였다. 붕해시간은 실시예 2에서와 같이 측정되었다. 실시예 3-6의 정제에 대한 압축, 경도, 강도 및 붕해 측정의 결과는 표 2에 보고하였다.

실시예 7-9

실시예 7-9에서는, 정제 특성에 대한 다양한 포로지겐의 영향을 시험하였다. 실시예 1의 분산액을, 모두 윤활제가 없는 건식 과립화된 블렌드로서 20% 엑스트라과립성 (extragranular) 미세결정성 셀룰로즈 (아비셀 (AVICEL) PH200), 20%의 미세결정성 셀룰로즈와 콜로이드성 실리콘 디옥사이드의 혼합물 (프로솔브 (PROSOLV)), 또는 20%의 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 (엠콤프레스 (EMCOMPRESS))를 사용하여 제제화시켰다. 정제의 경도, 붕해시간 및 다공성은 상기한 바와 같이 측정되었다.

실시예 7의 경우에는 70 wt%의 실시예 1의 분산액, 20.0 wt%의 미세결정성 셀룰로즈 및 10.5 wt%의 크로스포비돈 붕해제를 함유하는 속방형 정제를 제조하였다. 정제를 형성시키기 위해서는, 실시예 1의 분산액 및 크로스포비돈을 터뷸라블렌더 (Turbula blender) 내에서 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 F-프레스 상에서 컴팩트로 형성시켰다. 컴팩트를 유발 및 유봉으로 분쇄하였다. 과립에 미세결정성 셀룰로즈를 첨가하고, 터뷸라 블렌더 내에서 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 과립을 250 ㎎ 샘플로 분할하고, 샘플을 3/8-인치 FB 도구를 사용하는 킬리안 (Kilian) 정제 프레스를 사용하여 압축시켰다.

실시예 8의 경우에는 70 wt%의 실시예 1의 분산액, 20.0 wt%의 미세결정성 셀룰로즈, 10.0 wt%의 프로솔브 (Prosolv) 90 및 10.0 wt%의 크로스포비돈을 함유하는 속방형 정제를 실시예 7에서와 같이 제조하였다.

실시예 9의 경우에는 70 wt%의 실시예 1의 분산액, 20.0 wt%의 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 및 10.0 wt%의 크로스포비돈을 함유하는 속방형 정제를 실시예 7에서와 같이 제조하였다.

실시예 7-9의 정제는 3가지 상이한 압축력을 사용하여 형성되었으며, 실시예 3-6에서와 같이 압축, 경도, 강도, 붕해시간 및 다공성에 대하여 시험하였고, 그 결과는 표 3에 보고하였다. 정제 다공성은 상기 제시된 수학식을 사용하여 계산되었다.

표 3에 보고된 결과로부터 명백한 바와 같이, 실시예 7-9의 정제는 모두 수성 사용 환경에서 빠르게 붕해하였다. 또한, 다공성과 붕해시간 사이에 상관관계가 나타났으며, 즉 다공성이 낮을 수록 붕해시간은 더 길다.

실시예 10-11

실시예 10-11에서는, 정제 특성에 대한 붕해제의 영향을 시험하였다. 실시예 1의 분산액을, 윤활제가 없는 건식 과립화된 이성분 블렌드 (binary blend)로서 10 wt% 크로스카르멜로즈 나트륨 (악디졸 (AcDiSol)) 또는 10 wt% 크로스포비돈 (폴리플라스돈 (POLYPLASDONE))을 사용하여 제제화시켰다. 정제의 경도 및 붕해는 이전의 실시예에서와 같이 측정되었다.

실시예 10의 경우에는 90 wt%의 실시예 1의 분산액 및 10 wt%의 악디졸 (AcDiSol)을 함유하는 속방형 정제를 제조하였다. 정제를 형성시키기 위해서는,실시예 1의 분산액 및 악디졸 붕해제를 터뷸라 블렌더 (Turbula blender) 내에서 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 F-프레스 상에서 컴팩트로 형성시켰다. 컴팩트를 유발 및 유봉으로 분쇄하였다. 분쇄된 과립을 터뷸라 블렌더 내에서 4분 동안 혼합시켰다. 그후, 과립을 250 ㎎ 샘플로 분할하고, 샘플을 3/8-인치 FB 도구를 사용하는 킬리안 (Kilian) 정제 프레스를 사용하여 압축시켰다.

실시예 11의 경우에는 90 wt%의 실시예 1의 분산액 및 10.0 wt%의 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE)을 함유하는 속방형 정제를 실시예 10에서와 같이 제조하였다.

실시예 10-11의 정제는 3가지 상이한 압축력을 사용하여 형성되었으며, 실시예 3-6에 대하여 상기에 기술한 바와 같이 시험하였다. 측정된 압축, 경도, 강도 및 붕해 측정치는 표 4에 보고하였다.

표 4에 보고된 결과로부터 명백한 바와 같이, 정제 붕해/경도 프로필 및 다공성은 두가지 블렌드에 대하여 유사하였지만, 붕해는 실시예 11의 정제의 경우에 더 빨랐다.

실시예 12

실시예 12는 붕해제에 의해서 발생된 팽윤력을 측정하는 실험의 결과를 나타내는 것이다. 더 빠른 팽윤을 야기시키는 붕해제를 함유하는 정제가 동등한 붕해제 레벨에서 더 빠른 붕해시간을 갖는다.

디양한 붕해제의 팽윤력을 측정하기 위해서 도 1에 나타낸 동적 기계적 분석기 (Dynamic Mechanical Analyzer) 실험장치 10을 사용하였다. 동등한 농도의 붕해제 물질 만을 함유하는 컴팩트 20을 1/4-인치 도구를 갖는 카버 프레스 (Carver press) 상에서 제조한 다음에, 샘플 홀더 11 내에 배치시키고, 90-150 ㎛ 직경의 유리 비드 13을 사용하여 액체 저장소 12 내에서 컴팩트를 둘러싸고 지지함으로써 액체에 대한 컴팩트의 빠르고 균일한 노출을 촉진시켰다. 그후, 액체 저장소에 물을 첨가하고, 프로브의 변위에 있어서의 변화를 시간의 함수로서 측정하였다. J/g 붕해제로 측정된 것으로서 붕해제 팽윤에 기인할 수 있는 일 또는 팽윤 에너지는 상기 언급한 수학식으로부터 계산되었다.

4가지 붕해제 - 크로스카르멜로즈 나트륨 (악디졸 (AcDiSol)), 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈 (LHPC-LH21), 크로스포비돈 (폴리플라스돈 (POLYPLASDONE)), 및 나트륨 전분 글리콜레이트 (엑스플로탑 (EXPLOTAB))를 상술한 방법을 사용하여 시험하였다. 4가지 붕해제 각각은 시간의 함수로서 독특하며 재현가능한 팽윤 에너지 곡선을 가졌다. 결과는 도 2에 나타내었다. 붕해제 타입의 함수로서 정제 붕해시간은 팽윤의 비율과 동일한 경향을 나타내었으며, 즉 붕해제 야기된 팽윤 에너지가 더 빠르게 나타나면 날수록 정제의 붕해는 더 빠르다. 이들결과는 크로스포비돈 (폴리플라스돈)을 사용하여 제조된 정제가 동등한 붕해제 농도에서 크로스카르멜로즈 나트륨 (악디졸)을 사용하여 제조된 정제보다 더 빠르게 붕해하는 것을 정량적으로 지지한다.

실시예 13

10 wt%의 불량한 수용성의 약물 3-[(4-O-{4,6-비스(2-플루오로페닐카바모일)]-β-D-글루코피라노실)-β-D-플루코파라노실]옥시-(3β,5α,25R)-스피로스탄-12-온 (약물 2) 및 90 wt%의 HPMCAS-HG를 함유하는 스프레이-건조된 분산액을 제조하였다. 우선, 1.0 wt% 약물 2 (742 g), 9.0 wt% HPMCAS-HG (6519 g), 72 wt% 아세톤 (52,150 g) 및 18 wt% 메탄올 (13,038 g)을 함유하는 공급용액을 형성시켰다. 공급용액은 2.6 바아에서 설정된 질소 건조 가스 유동 및 니로 (Niro) PSD-1 스프레이-건조기의 건조챔버 내로의 192 g/분의 공급속도를 갖는 니로 (Niro) 2-유체 외부혼합 스프레이 노즐을 사용하여 스프레이-건조시켰다. 건조 가스는 유입구에서 140℃의 온도로 유지시켰으며, 그 반면에 건조 가스 및 증발된 용매는 51℃에서 건조기로부터 배출되었다.

생성된 고체 무정형 분산액을 사이클론을 통해서 수집한 다음에, 분산액을 폴리에틸렌-라이닝 트레이 상에 1 ㎝ 이하의 깊이까지 스프레딩한 다음에 이들을 40℃에서 16시간 동안 가열함으로써 그루엔버그 (Gruenberg) 용매 트레이 건조기 내에서 더 건조시켰다. 이러한 트레이 건조시킨 후에, 고체 분산액은 10 wt%의 약물 2를 함유하였다.

실시예 14-17

실시예 14-17에서는, 약물 2의 분산액을 함유하는 정제에 대하여 정제 특성에 대한 붕해제의 영향을 시험하였다. 실시예 14의 경우에는, 65 wt%의 실시예 13의 분산액, 19.0 wt%의 아비셀 (AVICEL) PH102, 15 wt%의 악디졸 (AcDiSol) 및 1.0 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 속방형 정제를 제조하였다. 분산액, 아비셀 및 악디졸을 터뷸라 블렌더 (Turbula blender) 내에서 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 마그네슘 스테아레이트의 절반을 블렌더에 첨가하고, 추가로 4시간 동안 혼합시켰다. 생성된 혼합물을 F-프레스를 사용하여 컴팩트로 형성시키고, 컴팩트를 모든 과립이 20-메쉬 스크린을 통과할 때까지 유발 및 유봉으로 분쇄하였다. 그후, 마그네슘 스테아레이트의 나머지 절반을 분쇄된 혼합물에 첨가하고, 터뷸라 블렌더 내에서 4분 동안 블렌딩하였다. 생성된 과립을 250 ㎎ 샘플로 분할하고, 샘플을 5/16-인치 FB 도구를 사용하는 킬리안 (Kilian) 정제 프레스를 사용하여 압축시켰다.

실시예 15의 경우에는 65 wt%의 실시예 13의 분산액, 19.0 wt%의 아비셀 (AVICEL) PH102, 15 wt%의 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE) 및 1.0 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 속방형 정제를 실시예 14에서와 같이 제조하였다.

실시예 16의 경우에는 65 wt%의 실시예 13의 분산액, 19.0 wt%의 아비셀 (AVICEL) PH102, 15 wt%의 엑스플로탑 (EXPLOTAB) 및 1.0 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 속방형 정제를 실시예 14에서와 같이 제조하였다.

실시예 17의 경우에는 65 wt%의 실시예 13의 분산액, 19.0 wt%의 아비셀 (AVICEL) PH102, 15 wt%의 LHPC-LH21 및 1.0 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 속방형 정제를 실시예 14에서와 같이 제조하였다.

실시예 14-17의 정제는 4가지 상이한 압축력을 사용하여 형성되어 실시예 7-9에서와 같이 시험하였으며, 압축, 경도, 강도, 붕해 및 다공성에 대한 값은 표 5에 보고하였다.

붕해제로서 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE)을 사용하여 제조된 정제 (실시예 15)는 실시예 14, 16 또는 17의 정제보다 소정의 압축력에 대하여 더 큰 강도 및 더 빠른 붕해시간을 수득하였다.

대조예 1

실시예 14-17에 기술된 정제와의 비교를 위해서 통상적인 속방형 제형 정제화 부형제를 사용하여 대조예 1 정제를 형성시켰다. 62.5 wt%의 실시예 13의 약물 2 분산액, 20.0 wt%의 고속 유동 락토즈 (Foremost/Van Water and Rogers, Baraboo, Wisconsin), 13.5 wt%의 아비셀 (AVICEL) PH102, 3.0 wt%의 악디졸 (AcDiSol) 및 1.0 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제를 제조하였다. 분산액, 락토즈, 아비셀, 악디졸 및 마그네슘 스테아레이트의 절반을 터뷸라 블렌더 (Turbula blender) 내에서 10분 동안 혼합시켰다. 생성된 혼합물을 F-프레스를 사용하여 컴팩트로 형성시키고, 컴팩트를 모든 과립이 20-메쉬 스크린을 통과할 때까지 유발 및 유봉으로 분쇄하였다. 그후, 마그네슘 스테아레이트의 나머지 절반을 분쇄된 혼합물에 첨가하고, 터뷸라 블렌더 내에서 4분 동안 블렌딩하였다. 그후 과립을 250 ㎎ 샘플로 분할하고, 샘플을 5/16-인치 FB 도구를 사용하는 킬리안 (Kilian) 정제 프레스를 사용하여 압축시켰다.

대조예 1의 정제는 3가지 상이한 압축력을 사용하여 형성되어 실시예 7-9에서와 같이 시험하였다. 대조예 1의 정제에 대한 압축, 경도, 강도 및 붕해 측정치는 표 6에 보고하였다.

명백한 것으로서, 통상적인 부형제를 사용하여 제조된 대조예 1 정제는 실시예 14-17과 비교하여 유사한 경도를 갖는 정제의 경우에 훨씬 더 긴 붕해시간을 나타내었다.

전술한 명세서에서 사용된 용어 및 표현은 설명을 위해서 본 발명에서 사용된 것이며, 제한적인 것은 아니고, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어서는 나타내거나 기술된 특징의 등가물 또는 그의 일부분을 제외시키고자 하는 의도는 없으며, 본 발명의 범주는 이하의 특허청구범위에 의해서만 정의되고 제한되는 것으로 인정된다.

Claims (14)

1. (a) 저용해도 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유하며, 이 폴리머는 동등한 양의 상기 약물 단독으로 필수적으로 구성된 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 상기 약물 농도의 증진을 제공하기에 충분한 양으로 분산액 내에 존재하는 것인 스프레이-건조시킴으로써 형성된 고체 분산액 30 wt% 이상;

   (b) 붕해제 5 wt% 이상; 및

   (c) 포로지겐을 함유하며,

   붕해매질에 도입시킨 후에 10 분 또는 그보다 짧은 시간 내에 붕해하는, 고부하량의 속방형 제형.
2. (a) 저용해도 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유하며, 이 폴리머는 동등한 양의 상기 약물 단독으로 필수적으로 구성된 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 상기 약물 농도의 증진을 제공하기에 충분한 양으로 분산액 내에 존재하는 것인 스프레이-건조시킴으로써 형성된 고체 분산액 30 wt% 이상;

   (b) 붕해제 5 wt% 이상; 및

   (c) 포로지겐을 함유하며,

   용해매질에 도입시킨 후에 15분 이내에 상기 약물을 70% 이상 방출하는, 고부하량의 속방형 제형.
3. (a) 저용해도 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유하며, 이 폴리머는 동등한 양의 상기 약물 단독으로 필수적으로 구성된 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 상기 약물 농도의 증진을 제공하기에 충분한 양으로 분산액 내에 존재하는 것인 스프레이-건조시킴으로써 형성된 고체 분산액 50 wt% 이상;

   (b) 붕해제 5 wt% 이상; 및

   (c) 포로지겐을 함유하며,

   붕해매질에 도입시킨 후에 10 분 또는 그보다 짧은 시간 내에 붕해하는, 고부하량의 속방형 제형.
4. (a) 저용해도 약물 및 농도 증진성 폴리머를 함유하며, 이 폴리머는 동등한 양의 상기 약물 단독으로 필수적으로 구성된 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 상기 약물 농도의 증진을 제공하기에 충분한 양으로 분산액 내에 존재하는 것인 스프레이-건조시킴으로써 형성된 고체 분산액 50 wt% 이상;

   (b) 붕해제 5 wt% 이상; 및

   (c) 포로지겐을 함유하며,

   용해매질에 도입시킨 후에 15분 이내에 상기 약물을 70% 이상 방출하는 고부하량의 속방형 제형.
5. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 포로지겐이 10 wt% 이상의 양으로 존재하는 제형.
6. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 사용의 환경에 도입시킨 후에 약 10분 이내에 약 0.05 J/g 이상의 팽윤 에너지를 제공하는 제형.
7. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 고체 분산액이 50 wt% 이상의 양으로 존재하는 제형.
8. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용 환경에서 대조용 조성물에 의해서 제공되는 평형 농도의 1.25배 이상인 약물의 최대 농도를 제공하는 제형.
9. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용 환경에 도입시킨 시점 내지 사용 환경에 도입시킨 이후 약 270분까지의 기간 중의 90 분 이상의 임의의 기간 동안에 대조용 조성물에 비해서 약 1.25배 이상인 농도 대 시간 곡선하 면적 (area under the concentration versus time curve)을 사용 환경에서 제공하는 제형.
10. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 대조용 조성물에 비해서 1.25배 이상인 상대적 생체이용율을 제공하는 제형.
11. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 농도 증진성 폴리머가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카복시메틸 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 그들의 반복단위의 적어도 일부분이 가수분해된 형태인 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴록사머 및 이들의 블렌드로 구성된 군으로부터 선택된 제형.
12. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 항고혈압제, 항불안제, 항응혈제, 항경련제, 혈당-저하제, 충혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항신생물제, 베타 차단제, 항염증제, 항정신병제, 인식증진제, 항죽상동맥경화증제, 콜레스테롤-저하제, 항비만제, 자가면역질환제, 항음위제, 항균 및 항진균제, 최면제, 항파킨슨제, 항-알쯔하이머제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 콜레스테롤 에스테르 전이단백질 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형.
13. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 [2R,4S]-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르, [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 및 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 제형.
14. 유효량의 적절한 치료학적 약물을 함유하는 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 한 항에 따르는 제형을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 약물에 의한 치료가 필요한 동물의 치료 방법.