JP2022545862A - Glp-1ペプチドを含む錠剤を生成するためのプロセス - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態では、本発明は、GLP-1ペプチドを含む錠剤を生成するためのプロセスに関し、該プロセスは、a)GLP-1ペプチドと供給液溶媒とを含む供給液を噴霧乾燥する工程であって、供給液のpHがGLP-1のpIよりも高いか、または供給液のpHが約5~約10の範囲内のpHを有する、噴霧乾燥する工程と、b)得られたGLP-1ペプチドの粉末と、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを圧縮して錠剤にする工程と、を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、GLP-1ペプチドの噴霧乾燥粉末を生成するためのプロセスに関し、GLP-1ペプチドはセマグルチドまたは化合物Aであり、本プロセスには、GLP-1ペプチドと供給液溶媒とを含む供給液を噴霧乾燥させる工程が含まれ、供給液のpHがGLP-1ペプチドのpIよりも高いか、または供給液のpHが約5~約10の範囲内である。いくつかの実施形態では、GLP-1ペプチドがセマグルチドまたは化合物Aである、GLP-1ペプチドの噴霧乾燥粉末を生成するためのプロセスには、a)GLP-1ペプチドを供給液中に提供する工程と、b)不揮発性塩基を供給液に加えることによって、供給液のpHを、GLP-1ペプチドのpIを上回るpH、または約5~約10の範囲内のpHに調整する工程と、c)供給液を噴霧乾燥機に導入し、該GLP-1ペプチドを乾燥させる工程と、が含まれる。いくつかの実施形態では、GLP-1ペプチドを含む供給液は、GLP-1ペプチドの粉末を供給液溶媒に可溶化することにより得られる。同様にまたは代替的に、いくつかの実施形態では、供給液は、前の製造工程、例えば、最終クロマトグラフィー精製の溶離液、限外濾過、または透析濾過から直接得られる。いくつかの実施形態では、前の製造工程からの供給液は、GLP-1ペプチドを固体主成分(固体成分の80~100%(w/w))として含むが、製造から持ち越される少量の塩および不純物も含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明に従うGLP-1ペプチド粉末と任意選択で1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、活性治療成分以外の任意の成分を幅広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および/または医薬的に活性でない物質であってもよい。賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化遅延剤、可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤として、および/または活性物質、例えば、送達剤/吸収促進剤の投与および/または吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。当業者であれば、日常的な実験により、かつ過度の負担なく、経口固体剤形の特定の所望の特性に関して前述の賦形剤のうちの1つ以上を選択し得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野において慣行である範囲内で変化してもよい。経口剤形を製剤化するために使用してもよい技法および賦形剤については、Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th edition,Rowe et al.,Eds.,American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press,publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain(2009)、およびRemington:the Science and Practice of Pharmacy,21th edition,Gennaro,Ed.,Lippincott Williams and Wilkins(2005)に記載されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン(ポビドン)など、充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファー化デンプンなど、潤滑剤および/または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど、流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど、結晶化遅延剤、例えば、ポビドンなど、可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど、着色剤、染料および色素、例えば、べんがらまたは鉄黄、二酸化チタン、タルクなどを含む、pH調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど、界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水素化ヒマシ油など、およびこれらの賦形剤および/またはアジュバントのうちの2つ以上の混合物から選択されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明のプロセスにより得ることが可能なGLP-1ペプチド粉末を含む経口剤形に関する。いくつかの実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプセル剤、または小袋である。いくつかの実施形態では、経口剤形は小袋である。いくつかの実施形態では、経口剤形はカプセル剤である。いくつかの実施形態では、経口剤形は錠剤である。
いくつかの実施形態では、本発明は、段落「錠剤を生成するためのプロセス」に記載するプロセスにより得られる錠剤に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、GLP-1ペプチドを含む錠剤に関し、GLP-1ペプチドは噴霧乾燥プロセスにより得られ、供給液はGLP-1ペプチドと供給液溶媒とを含み、供給液のpHがGLP-1ペプチドのpIよりも高いか、または供給液のpHが約5~約10の範囲内である。いくつかの実施形態では、GLP-1ペプチドを含む錠剤は、噴霧乾燥プロセスにより得られ、このプロセスには、a)GLP-1ペプチドを供給液中に提供する工程と、b)不揮発性塩基を供給液に加えることによって、供給液のpHを、GLP-1ペプチドのpIを上回るpH、または約5~約10の範囲内のpHに調整する工程と、c)供給液を噴霧乾燥機に導入し、該GLP-1ペプチドを乾燥させる工程と、が含まれる。記載の噴霧乾燥プロセスにより得られるGLP-1ペプチドは、その後、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに圧縮されて、錠剤となる。
本発明のプロセスにより得られる錠剤は、GLP-1ペプチドを含む。本明細書で使用する「GLP-1ペプチド」という用語は、ヒトGLP-1受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。
本発明は、医薬として使用するための本発明の錠剤または本発明の医薬組成物などの経口剤形に関する。特定の実施形態では、本錠剤は、すべて好ましくは糖尿病に関する以下の医学的処置に使用されてもよい。
(i)高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および/または治療、および/またはHbA1Cの低減、
(ii)2型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、および/またはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)ベータ細胞アポトーシスの減少、ベータ細胞機能および/またはベータ細胞質量の増加、および/またはベータ細胞へのグルコース感受性の回復などのベータ細胞機能の改善、
(iv)認知障害の予防および/または治療、
(v)肥満などの摂食障害の予防および/または治療(例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による)、抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、神経性大食症、および/または肥満の治療もしくは予防、胃の運動の減少、および/または胃内容排出の遅延、
(vi)末梢神経障害を含む神経障害、腎症、または網膜症などの糖尿病合併症の予防および/または治療、
(vii)脂質パラメータの改善(脂質異常症の予防および/または治療、総血清脂質の低下、HDLの低下、小型高密度LDLの低下、VLDLの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、HDLの増加、ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび/またはインビトロでのアポリポタンパク質a(apo(a))の生成の阻害など)、
(viii)心血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、脳卒中、脳虚血、早期心臓または早期心血管疾患、例えば、左室肥大、虚血性心疾患、本態性高血圧、急性高血圧性発作、心筋症、心機能不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、アテローム性動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、および/または収縮機能障害の予防および/または治療、
(ix)炎症性腸症候群、小腸症候群、クローン病、消化不良、および/または胃潰瘍などの胃腸疾患の予防および/または治療、
(x)重症疾患の予防および/または治療、例えば、重症患者、重症疾患の多発性神経障害(CIPNP)患者、および/または潜在的なCIPNP患者の治療、重症疾患もしくはCIPNPの発症の予防、患者における全身性炎症反応症候群(SIRS)の予防、治療、および/または治癒、および/または患者が入院中に菌血症、敗血症、および/または敗血症性ショックを患うことの予防またはその可能性の低減、および/または
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防および/または治療。
以下は、本発明の非限定的な実施形態である。
1.GLP-1ペプチドを含む錠剤を生成するプロセスであって、該方法が、
a.GLP-1ペプチドと供給液溶媒とを含む供給液を噴霧乾燥する工程であって、供給液のpHが、GLP-1ペプチドのpIよりも高い、噴霧乾燥する工程と、
b.得られたGLP-1ペプチドの粉末と、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを圧縮して錠剤にする工程と、を含む、プロセス。
2.
a.GLP-1ペプチドを供給液溶媒に溶解させるか、または精製工程から直接、溶液中のGLP-1ペプチドを得る工程と、
b.不揮発性塩基を供給液に加えることによって、供給液のpHを、GLP-1ペプチドのpIを上回るpHに調整する工程と、
c.供給液を噴霧乾燥機に導入し、該GLP-1ペプチドを乾燥させる工程と、
d.得られたGLP-1ペプチドの粉末と、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを圧縮して錠剤にする工程と、を含む、実施形態1に記載のプロセス。
3.GLP-1ペプチドを含む錠剤を生成するプロセスであって、該方法が、
a.GLP-1ペプチドと供給液溶媒とを含む供給液を噴霧乾燥する工程であって、供給液のpHが、5~12の範囲内である、噴霧乾燥する工程と、
b.得られたGLP-1ペプチドの粉末と、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを圧縮して錠剤にする工程と、を含む、プロセス。
4.
a.GLP-1ペプチドを供給液溶媒に溶解させるか、または精製工程から直接、溶液中のGLP-1ペプチドを得る工程と、
b.不揮発性塩基を供給液に加えることによって、供給液のpHを、pH5~12に調整する工程と、
c.供給液を噴霧乾燥機に導入し、該GLP-1ペプチドを乾燥させる工程と、
d.得られたGLP-1ペプチドの粉末と、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを圧縮して錠剤にする工程と、を含む、実施形態3に記載のプロセス。
5.GLP-1ペプチド粉末の噴霧乾燥粉末を生成するプロセスであって、GLP-1ペプチドがセマグルチドまたは化合物Aであり、本プロセスが、GLP-1ペプチドと供給液溶媒とを含む供給液を噴霧乾燥させる工程を含み、供給液のpHが約5~約10の範囲内である、プロセス。
6.
a.GLP-1ペプチドを供給液溶媒に溶解させるか、または精製工程から直接、溶液中のGLP-1ペプチドを得る工程と、
b.不揮発性塩基を供給液に加えることによって、供給液のpHを、約5~約10のpHに調整する工程と、
c.供給液を噴霧乾燥機に導入し、該GLP-1ペプチドを乾燥させる工程と、を含む、実施形態5に記載のプロセス。
7.供給液のpHが、pH5~12に調整される、実施形態1~4のいずれか1つに記載のプロセス。
8.供給液のpHがpH5~10に調整される、実施形態1~7のいずれか1つに記載のプロセス。
9.供給液のpHがpH6~9に調整される、実施形態1~8のいずれか1つに記載のプロセス。
10.供給液のpHがpH6~8に調整される、実施形態1~9のいずれか1つに記載のプロセス。
11.供給液pHが、不揮発性塩基を使用して、所与のpH間隔に調整される、実施形態1~10のいずれか1つに記載のプロセス。
12.不揮発性塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、リン酸緩衝液、TRIS、酢酸緩衝液などの緩衝液から選択される、実施形態11に記載のプロセス。
13.不揮発性塩基が、水酸化ナトリウム、例えば、1M水性水酸化ナトリウムである、実施形態11または12に記載のプロセス。
14.GLP-1ペプチドが、セマグルチドまたはNε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]、Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly(化合物A)から選択される、実施形態1~13のいずれか1つに記載のプロセス。
15.供給液溶媒が、水混和性有機溶媒を含む、実施形態1~14のいずれか1つに記載のプロセス。
16.供給液溶媒が、有機アルコール溶媒を含む、実施形態1~15のいずれか1つに記載のプロセス。
17.供給液溶媒が、エタノールを含む、実施形態1~16のいずれか1つに記載のプロセス。
18.供給液溶媒が、水性エタノールである、実施形態1~17のいずれか1つに記載のプロセス。
19.供給液溶媒が、40~70パーセント(w/w)の水性エタノールである、実施形態1~18のいずれか1つに記載のプロセス。
20.供給液溶媒が、45~65パーセント(w/w)の水性エタノールである、実施形態1~19のいずれか1つに記載のプロセス。
21.供給液溶媒が、50~60パーセント(w/w)の水性エタノールである、実施形態1~20のいずれか1つに記載のプロセス。
22.供給液が、0.5~10パーセント(w/w)のGLP-1ペプチドを含む、実施形態1~21のいずれか1つに記載のプロセス。
23.供給液が、1~7パーセント(w/w)のGLP-1ペプチドを含む、実施形態1~22のいずれか1つに記載のプロセス。
24.供給液が、1.8~5パーセント(w/w)のGLP-1ペプチドを含む、実施形態1~23のいずれか1つに記載のプロセス。
25.供給液が、1~3パーセント(w/w)のセマグルチドを含む、実施形態1~24のいずれか1つに記載のプロセス。
26.供給液が、1.8~2.1パーセント(w/w)のセマグルチドを含む、実施形態1~25のいずれか1つに記載のプロセス。
27.供給液が、50~55パーセント(w/w)水性エタノール中の1~3パーセント(w/w)セマグルチドを含む、実施形態1~26のいずれか1つに記載のプロセス。
28.供給液が、50~55パーセント(w/w)エタノール中の1.8~2.1パーセント(w/w)セマグルチドを含む、実施形態1~27のいずれか1つに記載のプロセス。
29.供給液が、3~5パーセント(w/w)の化合物Aを含む、実施形態1~24のいずれか1つに記載のプロセス。
30.供給液が、50~65パーセント(w/w)水性エタノール中の3~5パーセント(w/w)化合物Aを含む、実施形態1~24または29のいずれか1つに記載のプロセス。
31.生成された錠剤が、治療有効量のGLP-1ペプチドを含む、実施形態1~30のいずれか1つに記載のプロセス。
32.生成された錠剤が、GLP-1ペプチドを0.01~100mgの量で含む、実施形態1~31のいずれか1つに記載のプロセス。
33.生成された錠剤が、GLP-1ペプチドを0.1~50mgの量で含む、実施形態1~32のいずれか1つに記載のプロセス。
34.生成された錠剤が、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、実施形態1~33のいずれか1つに記載のプロセス。
35.生成された錠剤が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、送達剤、および/または滑剤から成る群から選択される1つ以上の賦形剤を含む、実施形態1~34のいずれか1つに記載のプロセス。
36.潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、実施形態35に記載のプロセス。
37.生成された錠剤が送達剤を含む、実施形態1~36のいずれか1つに記載のプロセス。
38.送達剤がN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩である、実施形態37に記載のプロセス。
39.送達剤がN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸ナトリウムである、実施形態37または38に記載のプロセス。
40.送達剤が、少なくとも0.05mmolの量で存在する、実施形態37~39のいずれか1つに記載のプロセス。
41.送達剤が、0.05~3mmolの量で存在する、実施形態37~40のいずれか1つに記載のプロセス。
42.生成された錠剤は、重量が150~1000mgの範囲内である、実施形態1~41のいずれか1つに記載のプロセス。
43.生成された錠剤は、重量が200~800mgの範囲内である、実施形態1~42のいずれか1つに記載のプロセス。
44.生成された錠剤は、重量が、400mg、500mg、600mgなど、300~700mgの範囲内である、実施形態1~43のいずれか1つに記載のプロセス。
45.生成された錠剤が経口投与用である、実施形態1~44のいずれか1つに記載のプロセス。
46.実施形態1~45のいずれか1つに記載のプロセスにより得られる、錠剤。
47.例えば本明細書の実施例1および2の方法により測定して、改善した固有溶解速度が得られる、実施形態46に記載の錠剤。
48.錠剤が送達剤を含む、実施形態46または47に記載の錠剤。
49.送達剤がN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸ナトリウムである、実施形態48のいずれか1つに記載の錠剤。
50.医薬品に使用するための、実施形態46~49のいずれか1つに記載の錠剤。
51.2型糖尿病または肥満の治療に使用するための、実施形態46~50のいずれか1つに記載の錠剤。
52.実施形態46~49のいずれか1つに記載の錠剤を対象に投与することを含む、2型糖尿病の治療方法。
53.実施形態46~49のいずれか1つに記載の錠剤を対象に投与することを含む、肥満の治療方法。
54.2型糖尿病の治療のための薬剤の製造における、実施形態46~49のいずれか1つに記載の錠剤の使用。
55.肥満の治療のための薬剤の製造における、実施形態46~49のいずれか1つに記載の錠剤の使用。
MCC:微結晶性セルロース
MgSt:ステアリン酸マグネシウム
PVP:ポビドンK90
噴霧乾燥の一般的な方法:
水性エタノール溶媒中のGLP-1ペプチドの供給液を全実験に使用した。濃度の詳細を各実施例について付与する。1M NaOHまたは1M HClを使用して、供給液のpHを所与のpH値に調整した。
圧密物(本明細書では圧密錠剤とも呼ばれる)を、記載した噴霧乾燥の一般的な方法から得たGLP-1ペプチドの粉末を圧縮して圧密錠剤にすることにより作製した。より具体的には、噴霧乾燥GLP-1ペプチド組成物(20~50mg)を、成形型(4~7mm)内で圧力(0.5~1メートルトン)を用いて1分間圧縮し、圧密物にした。
錠剤は、WO2013/139695に記載されるように、SNAC/MCC/MgSt顆粒およびMCC/PVP顆粒の2種類の顆粒を使用して調製した。SNAC/MCC/MgSt顆粒およびMCC/PVP顆粒を調製し、顆粒外セマグルチドと混合した。表7に含まれるMgStの量は、括弧内に総量および顆粒外材料を含む。同様に、MCCの総量には、括弧内に、それぞれSNAC/MCC/MgStおよびMCC/PVP顆粒中のMCCの量が含まれる(表7)。
固有溶解実験(圧密錠剤)
固有溶解を使用して、噴霧乾燥後の粉末特性の変動を分析した。回転ディスク装置(Woods装置)を使用した。圧密錠剤を、固体/液体表面が分析期間にわたって一定に維持されるように、片面が溶解媒体に曝露した状態で錠剤ホルダーに嵌め込んだ。次に、圧密錠剤を一定速度で回転させ、濃度測定用の試料を予め定義した間隔で溶解媒体から採取した。各試料に溶解したGLP-1ペプチドの量を、215nmでのUV検出を使用する標準的なUPLC、またはShimadzu UV分光計(215nm)を使用するUV分光法により定量した。固有溶解を、薬局方ガイド(例えば、Ph.Eur 2.9.29;USP<1087>)に従って測定した。
溶解試験を、50rpmのパドル回転速度を使用し、United States Pharmacopoeia 35に従って装置2を用いて実施した。0.05Mのリン酸緩衝液(pH6.8)の500mLの溶解媒体を、37℃の温度で使用した。すべての溶解媒体は、0.05%のポリオキシエチレンラウリルエーテルを含有した。試料アリコートを適切な間隔で1時間除去し、SNACおよびGLP-1の二重検出のためのRP-UHPLC法を使用して、試料含有量を決定した。UHPLC法は、C18カラム上の勾配溶出に基づいた。溶離液系は、210および335nmのUV検出で、水中0.09Mの(NH4)2HPO4(pH3.6)、アセトニトリル、および2-プロパノールであった。試料含有量を、それぞれSNACおよびセマグルチド参照の主要ピーク面積に対するクロマトグラム中のSNACおよびセマグルチドの主要ピーク面積に基づいて計算した。SNACおよびセマグルチドの放出量を、1時間の溶解試験の後ですべてのSNACおよびセマグルチドを250rpmで10分間抽出することにより、錠剤中の実含有量の割合として計算した。
53パーセント(w/w)の水性エタノール中の2パーセント(w/w)のセマグルチドを含む供給液を、噴霧乾燥の一般的な方法に記載のように作製した。この原液から、室温でpHストリップを使用して測定した場合に3~10のpH範囲が得られるように、1M HClまたは1M NaOHを使用してpHを調整することにより、様々なpHの供給液を作製し、これを表1に示す。Buchi B-290噴霧乾燥機を以下のパラメータで使用して、噴霧乾燥を行った。供給流量:0.38~0.41kg/時間、噴霧化ガス流量:0.50kg/時間、出口温度:73℃、入口温度:110~114℃
50~63パーセント(w/w)の水性エタノール中30~40mg/mlのNε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]、Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly(化合物A)を、一般的な方法に記載したように調製し、室温でpHストリップを使用して測定するとpHは5であった。この原液から、室温でpHストリップを用いて測定した場合に3.6~7のpH範囲が得られるように、1M HClまたは1M NaOHを使用してpHを調整することにより、様々なpHの供給液を作製し、これを表1に示す。任意選択で、NaClを、表4に従って5mg/mlの濃度で加えた。Buchi B-290で使用した噴霧乾燥パラメータ:供給流量:6ml/分(0.32~0.33kg/時間に相当)、噴霧化ガス流量:0.35~0.50kg/時間、出口温度:70℃、入口温度:120~136℃
噴霧乾燥セマグルチド粉末の異なる試料を、実施例1に記載したように噴霧乾燥により製造した。このようにして得られた噴霧乾燥セマグルチド粉末を、「錠剤調製」に記載の手順に従って圧縮して錠剤にした。錠剤組成を表7に示す。各実験は、6個の個別の錠剤の平均である。
Claims (14)
- GLP-1ペプチドを含む錠剤を生成するプロセスであって、前記方法が、
a.前記GLP-1ペプチドと供給液溶媒とを含む供給液を噴霧乾燥する工程であって、前記供給液のpHが、5~10の範囲内など、約5~約10の範囲内である、噴霧乾燥する工程と、
b.得られたGLP-1ペプチドの粉末と、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを圧縮して錠剤にする工程と、を含む、プロセス。 - a.前記GLP-1ペプチドを前記供給液溶媒に溶解させるか、または精製工程から直接、溶液中の前記GLP-1ペプチドを得る工程と、
b.不揮発性塩基を前記供給液に加えることによって、前記供給液のpHを、5~10の範囲など、約5~約10のpHに調整する工程と、
c.前記供給液を噴霧乾燥機に導入し、前記GLP-1ペプチドを乾燥させる工程と、
d.前記得られたGLP-1ペプチドの粉末と、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを圧縮して錠剤にする工程と、を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記供給液のpHが、不揮発性塩基を使用して、前記GLP-1ペプチドのpIよりも高いpH、またはpH5~10の範囲に調整される、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記不揮発性塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、例えば、1M水性水酸化ナトリウム;リン酸緩衝液、TRIS、酢酸緩衝液などの緩衝液から選択される、請求項3に記載のプロセス。
- 前記GLP-1ペプチドがセマグルチドである、請求項1~4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記GLP-1ペプチドが、Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]、Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly(化合物A)である、請求項1~4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記供給液溶媒が、水性エタノールである、請求項1~6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記供給液溶媒が、40~70パーセント(w/w)の水性エタノールである、請求項1~7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記供給液が、0.5~10パーセント(w/w)の前記GLP-1ペプチドを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載のプロセスにより得られる、錠剤。
- 前記錠剤が送達剤を含む、請求項10に記載の錠剤。
- 前記送達剤がN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸ナトリウムである、請求項11に記載の錠剤。
- 医薬品に使用するための、請求項10~12のいずれか一項に記載の錠剤。
- II型糖尿病または肥満の治療のための、請求項10~13のいずれか一項に記載の錠剤。
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