CN114340655A - 生产包含glp-1肽的片剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生产包含GLP‑1肽的片剂的方法，其中所述GLP‑1肽通过喷雾干燥包含该GLP‑1肽和进料溶液溶剂的进料溶液而获得，其中该进料溶液的pH高于该GLP‑1肽的pI，或者其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内。本发明还涉及通过所述方法获得的片剂以及所述片剂在医学中的用途。

Description

生产包含GLP-1肽的片剂的方法
本发明涉及生产包含GLP-1肽的片剂的方法，其中该片剂中的GLP-1肽通过喷雾干燥包含GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液而获得，其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内，或者其中该进料溶液的pH高于该GLP-1肽的pI。更具体地，本发明涉及生产包含GLP-1肽的片剂的方法，其中所获得的片剂具有增加的溶出速率，并且涉及通过所述方法获得的片剂及其在医学中的用途。
背景
方便且常用的给药方式是通过口服途径给药。通常，剂型包含活性药物成分(API)和辅料，辅料有助于确保药物到达其作用部位，防止不希望的分解，并且在一些情况下控制释放。为了发挥治疗作用，药物必须溶解在胃肠道的水性环境中。
口服剂型的有效性通常取决于药物在被吸收到循环中之前在胃肠道中溶解的固有能力。药物溶解度和溶出度是影响生物利用度的重要参数。溶出是指动态过程——涉及材料溶解到给定介质(例如，溶剂)中的动力学。从所得溶液的角度来看，溶出可通过在溶出期间溶液中的样品材料的时间-浓度变化率来表征。与之相比，“溶解度”通常是指平衡条件(例如，热力学值)，特别是指在达到热力学平衡的条件下，有多少样品材料将溶解在给定介质中。一般而言，具有高溶解度的材料通常将比具有较低溶解度的材料显示出更快的溶出。然而，溶出特性与溶解度并非直接且特定地相关，并且通过查看溶出曲线(例如，除了总溶解度数据之外还)可以获得有价值的信息。
人GLP-1和GLP-1肽通常具有低生物利用度，并且它们在口服施用后的暴露量低。为了提高生物利用度，曾经使用了某些吸收促进剂(Am J Clin Nutr；2010年10月；92；810-817；WO2010/020978；WO2012/080471；WO2013/189988；WO2013/139695)。然而，此类配制的口服GLP-1肽仍需要在进食、饮水或服用其他口服药物之前一段时间服用，以确保活性成分得到吸收，例如在餐前30分钟服用口服GLP-1肽司美格鲁肽，以确保最大效果。因此，仍然需要改善包含GLP-1肽的这类片剂的吸收和生物利用度。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及生产包含GLP-1肽的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)喷雾干燥包含所述GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液，其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内，或者其中该进料溶液的pH高于该GLP-1肽的pI；以及b)将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-1肽的片剂，其中所述GLP-1肽通过本文限定的方法获得。
在一些实施方案中，本发明涉及通过本文所述的方法获得的口服剂型，如片剂，其用于医学，例如用于治疗糖尿病或肥胖症。在一些实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括向受试者施用通过本文限定的方法获得的口服剂型，如片剂。
附图说明
图1显示了在给定pH值下，通过喷雾干燥获得的包含司美格鲁肽的片剂的固有溶出试验的结果。
图2显示了在给定pH值下，通过喷雾干燥获得的包含化合物A的片剂的固有溶出试验的结果。*包含NaCl；#具有较大的颗粒；##具有较小的颗粒。
描述
许多药品和手术辅助产品含有干燥的原料药，这些原料药通常通过冷冻干燥从其液相干燥为其干燥相。
喷雾干燥包括将液体进料在热干燥气体中雾化成非常小的小液滴，导致小液滴急骤干燥成固体颗粒。然后例如使用旋风分离器和/或过滤袋，将颗粒从干燥气体中分离出来，作为最终的喷雾干燥产品。进料可以是溶液、悬浮液或乳液，所得产品可以被分类为粉末。这样的粉末可以被定义为包含固体离散颗粒；该粉末可以进一步由给定的大小、形状和形态来定义。微粒是粉末的子类，可以被定义为由较小的离散的第一颗粒组成的颗粒，这些第一颗粒聚集在一起形成新的第二颗粒或更大的聚集体。因此，在单个连续步骤中，喷雾干燥将液体进料转化为粉末。一旦液体被喷雾干燥，所得粉末就与许多在喷雾干燥过程中会分解基质的成分相容。
喷雾干燥的一个优点是它允许在较低温度下加工(如果需要)，并且还允许对工艺进行其他修改以进一步改善粉末性质。如果需要，还可以进一步配制喷雾干燥的粉末。特别是，可以将喷雾干燥的粉末配制成胶囊、片剂或其他任何固体剂型。诸如喷雾干燥粉末中的水分或残留溶剂水平、颗粒形态或大小以及粉末密度等性质可以在很大程度上控制到目标水平。更具体地，合适的喷雾干燥条件的选择对产品性质，即残留水含量、Tg、颗粒大小和形态，以及蛋白质聚集和/或活化的程度具有重大影响。优化喷雾干燥工艺时要考虑的重要工艺变量是入口和出口温度、进料速率和雾化气体流速。
其他与喷雾干燥类似的技术包括冷冻干燥和真空干燥。为了冷冻干燥组合物，将其冷却直至其凝固，并置于减压下以使组合物中最易挥发的成分升华。固体残余物可以形成单一块体，其需要研磨以形成细粉。典型的冷冻干燥粉末包含多孔的、不规则形状的颗粒并且容易水合。生产冻干原料药的过程是分批过程，其通常持续数天，并且受冻干机尺寸容量的限制。这使整个干燥批次在相当长的时间内处于风险中，直到该过程完成。此外，所产生的冻干原料药为“饼”形式，其需要进一步的加工步骤，包括破碎、过筛和/或研磨以获得粉末。这些步骤可以降低干产品的效力和质量产率。术语“饼”或“固体饼”可指由冻干过程产生的多孔海绵结构样组合物。
有利地，使用喷雾干燥工艺代替冻干提供成本有效、连续且高容量的工艺，其中干产品直接以干粉形式而不是“饼”形式获得。由于冷冻干燥工艺的额外复杂性(例如在减压下运行设备)，通过冷冻干燥产生粉末的成本通常是喷雾干燥的大约两倍。此外，经喷雾干燥的材料通常采取均质粉末的形式，其吸湿性低于通过冷冻干燥获得的产品。
片剂中活性成分的溶出速率非常重要，以使活性成分可供吸收，从而能够发挥最大作用。溶出速率可以通过多种手段控制，例如通过导致活性成分的控制释放的辅料。其他技术利用pH依赖性，其中活性成分在某些pH值下被保留，而在其他pH值下释放。当获得增加的溶出速率时，活性成分在体内也被更快地吸收，这对患者是有益的，例如当需要在用餐前服用口服剂型如片剂时。通过获得更快的溶出速率，发生更快的吸收，并且可以缩短从服用口服剂型如片剂到开始进餐的时间，从而提高可用性和患者的依从性。
本发明人惊奇地观察到，当喷雾干燥包含GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液(其中进料溶液的pH高于GLP-1肽的pI，或者其中pH在约5至约10的范围内)时，与由pH低于GLP-1肽的pI的进料溶液喷雾干燥的GLP-1肽制成的片剂相比，或与由pH低于约5的进料溶液喷雾干燥的GLP-1肽制成的片剂相比，由所得GLP-1肽粉末制成的片剂具有更高的溶出速率。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及生产GLP-1肽如司美格鲁肽或化合物A的方法，其中该GLP-1肽通过喷雾干燥包含所述GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液而获得，其中该进料溶液的pH高于该GLP-1肽的pI，或者其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内，并且所得GLP-1肽粉末具有改善的溶出速率。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及生产包含GLP-1肽的片剂的方法，其中该GLP-1肽通过喷雾干燥包含所述GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液而获得，其中该进料溶液的pH高于该GLP-1肽的pI，其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内，所得片剂具有改善的溶出速率。
生产片剂的方法
在一些实施方案中，本发明涉及生产包含GLP-1肽的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)喷雾干燥包含所述GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液，其中该进料溶液的pH高于该GLP-1肽的pI，或者其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内；以及b)将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
在一些实施方案中，所述生产片剂的方法包括以下步骤：a)提供在进料溶液中的GLP-1肽；b)通过向所述进料溶液中添加非挥发性碱，将所述进料溶液的pH调节至高于所述GLP-1肽的pI的pH，或调节至约5至约10范围内的pH；c)将所述进料溶液引入喷雾干燥器中并干燥所述GLP-1肽；d)将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
如本文提及的“非挥发性”碱是在喷雾干燥过程中不蒸发的碱。示例性的非挥发性碱是氢氧化钠，氢氧化钾，选自例如磷酸盐缓冲液、TRIS缓冲液、乙酸盐缓冲液的缓冲液。如本文所用的“pI”是指GLP-1肽的等电点，即该肽不带净电荷时的pH值。
在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液通过将GLP-1肽粉末溶解在进料溶液溶剂中而获得。另外或备选地，在一些实施方案中，进料溶液直接获自先前的制备步骤，例如最终色谱纯化的洗脱液，来自超滤，或来自渗滤。在一些实施方案中，来自先前制备步骤的进料溶液包含GLP-1肽作为主要固体成分(固体成分的80-100％(w/w))，但也可包含较少量的由制备遗留的盐和杂质。
在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH在约4至约12，如约5至约10、约6至约9或约6至约8的pH范围内。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH在4-12，如5-10、6-9或6-8的pH范围内。另外或备选地，在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH高于GLP-1肽的pI。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH在约5至约10的pH范围内。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH为约5至约9，如约6至约8、约7至约9或约8至约10。
在一些实施方案中，如本文所用的术语“约”是指所提及的值±10％，并且包括该值。
在一些实施方案中，通过添加非挥发性碱如1M氢氧化钠水溶液来调节进料溶液的pH。在室温下，在进料溶液溶剂，例如含水醇溶剂，如乙醇水溶液中，使用探头或试纸条测量pH。
在一些实施方案中，所述进料溶液包含在进料溶液溶剂中的GLP-1肽。在一些实施方案中，所述GLP-1肽选自司美格鲁肽或Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly(化合物A)。
在一些实施方案中，包含司美格鲁肽的进料溶液的pH高于约5.4。在一些实施方案中，包含司美格鲁肽的进料溶液的pH高于5.4。在一些实施方案中，包含司美格鲁肽的进料溶液的pH在约5至约12，如约5.4至约12、约6至约10或约6至约8的范围内。在一些实施方案中，包含司美格鲁肽的进料溶液的pH在5-12，如5.4-12、6-10或6-8的范围内。在一些实施方案中，
在一些实施方案中，包含化合物A的进料溶液的pH高于约4.6。在一些实施方案中，包含化合物A的进料溶液的pH高于4.6。在一些实施方案中，包含化合物A的进料溶液的pH在约4.6至约12，如约6至约10、约7至约10或约7至约9的范围内。在一些实施方案中，包含化合物A的进料溶液的pH在4.6-12，如6-10或7-9的范围内。在一些实施方案中，包含化合物A的进料溶液的pH在约8至约10，如约8.5至约9.5的范围内。
在一些实施方案中，用于喷雾干燥的进料溶液溶剂是水混溶性有机溶剂与水的混合物。如本文所用的“水混溶性有机溶剂”是指与水混合后将产生均质溶液的有机溶剂，例如醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。在一些实施方案中，该进料溶液溶剂是含水醇溶剂，如乙醇水溶液，即包含水和乙醇。在一些实施方案中，该进料溶液基本上由乙醇水溶液中的GLP-1肽组成。在一些实施方案中，乙醇水溶液的浓度为约40％至约70％(w/w)，如约45％至约65％(w/w)或约50％至约60％(w/w)。在一些实施方案中，乙醇水溶液的浓度为40-70％(w/w)，如45-65％(w/w)或50-60％(w/w)。乙醇水溶液的浓度由乙醇的含量来定义，即，约70％(w/w)乙醇水溶液基本上由约70重量％的乙醇和约30重量％的水组成。乙醇水溶液的浓度由乙醇的含量来定义，即，70％(w/w)乙醇水溶液基本上由70重量％的乙醇和30重量％的水组成。
在一些实施方案中，用于喷雾干燥的进料溶液中GLP-1肽的浓度为约0.5％至约10％(w/w)，如约1％至约7％(w/w)、约1％至约5％(w/w)或约1％至约3％(w/w)。在一些实施方案中，用于喷雾干燥的进料溶液中GLP-1肽的浓度为0.5-10％(w/w)，如1-7％(w/w)、1-5％(w/w)或1-3％(w/w)。在特定实施方案中，进料溶液中GLP-1肽的浓度为例如约50％至约55％(w/w)乙醇水溶液中的约1.8％至约2.1％(w/w)，例如约50％至约55％(w/w)乙醇水溶液中的约1.8％至约2.1％(w/w)司美格鲁肽。在特定实施方案中，进料溶液中GLP-1肽的浓度为例如50-55％(w/w)乙醇水溶液中的1.8-2.1％(w/w)，例如50-55％(w/w)乙醇水溶液中的1.8-2.1％(w/w)司美格鲁肽。另外或备选地，在一个实施方案中，进料溶液中GLP-1肽的浓度为例如约50％至约65％(w/w)乙醇水溶液中的约3％至约5％(w/w)，例如约50％至约65％(w/w)乙醇水溶液中的约3％至约5％(w/w)化合物A。另外或备选地，在一个实施方案中，进料溶液中GLP-1肽的浓度为例如50-65％(w/w)乙醇水溶液中的3-5％(w/w)，例如50-65％(w/w)乙醇水溶液中的3-5％(w/w)化合物A。
在一些实施方案中，所述方法包括压缩步骤，其中将从喷雾干燥步骤a)获得的GLP-1肽粉末压缩成片剂，任选地进一步包含至少一种药学上可接受的辅料。在一些实施方案中，所产生的片剂包含治疗有效量的GLP-1肽。在一些实施方案中，所产生的片剂包含约0.01mg至约100mg的量的GLP-1肽。在一些实施方案中，所产生的片剂包含0.01-100mg的量的GLP-1肽。在一些实施方案中，所产生的片剂包含约0.1mg至约80mg或约1mg至约30mg的GLP-1肽。在一些实施方案中，所产生的片剂包含0.1-80mg或1-30mg的GLP-1肽。
生产GLP-1肽粉末的方法
在一些实施方案中，本发明涉及生产喷雾干燥的GLP-1肽粉末的方法，其中该GLP-1肽为司美格鲁肽或化合物A，所述方法包括喷雾干燥包含该GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液的步骤，其中该进料溶液的pH高于该GLP-1肽的pI，或者其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内。在一些实施方案中，生产喷雾干燥的GLP-1肽粉末的方法(其中该GLP-1肽为司美格鲁肽或化合物A)包括以下步骤：a)提供在进料溶液中的GLP-1肽；b)通过向所述进料溶液中添加非挥发性碱，将所述进料溶液的pH调节至高于所述GLP-1肽的pI的pH，或调节至约5至约10范围内的pH；c)将所述进料溶液引入喷雾干燥器中并干燥所述GLP-1肽。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液通过将GLP-1肽粉末溶解在进料溶液溶剂中而获得。另外或备选地，在一些实施方案中，进料溶液直接获自先前的制备步骤，例如最终色谱纯化的洗脱液，来自超滤，或来自渗滤。在一些实施方案中，来自先前制备步骤的进料溶液包含GLP-1肽作为主要固体成分(固体成分的80-100％(w/w))，但也可包含较少量的由制备遗留的盐和杂质。
在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH在约4至约12，如约5至约10、约6至约9或约6至约8的pH范围内。另外或备选地，在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH高于GLP-1肽的pI。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH在约5至约10的pH范围内。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH为约5至约9，如约6至约8、约7至约9或约8至约10。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的进料溶液的pH在约8至约10的范围内。
在一些实施方案中，通过添加非挥发性碱如1M氢氧化钠水溶液来调节进料溶液的pH。在室温下，在进料溶液溶剂，例如含水醇溶剂，如乙醇水溶液中，使用探头或试纸条测量pH。
在一些实施方案中，包含司美格鲁肽的进料溶液的pH高于约5.4。在一些实施方案中，包含司美格鲁肽的进料溶液的pH在约5至约12，如约5.4至约12、约6至约10或约6至约8的范围内。
在一些实施方案中，包含化合物A的进料溶液的pH高于约4.6。在一些实施方案中，包含化合物A的进料溶液的pH在约4.6至约12，如约6至约10或约7至约9的范围内。在一些实施方案中，包含司美格鲁肽的进料溶液的pH在约8至约10，如约8.5至约9.5的范围内。
在一些实施方案中，用于喷雾干燥的进料溶液溶剂是水混溶性有机溶剂与水的混合物。在一些实施方案中，该进料溶液溶剂是含水醇溶剂，如乙醇水溶液，即包含水和乙醇。在一些实施方案中，该进料溶液基本上由乙醇水溶液中的GLP-1肽组成。在一些实施方案中，乙醇水溶液的浓度为约40-70％(w/w)，如约45％至约65％(w/w)或约50％至约60％(w/w)。乙醇水溶液的浓度由乙醇的含量来定义，即，约70％(w/w)乙醇水溶液基本上由约70重量％的乙醇和约30重量％的水组成。
在一些实施方案中，用于喷雾干燥的进料溶液中GLP-1肽的浓度为约0.5％至约10％(w/w)，如约1％至约7％(w/w)、约1％至约5％(w/w)或约1％至约3％(w/w)。在特定实施方案中，进料溶液中GLP-1肽的浓度为例如约50％至约55％(w/w)乙醇水溶液中的约1.8％至约2.1％(w/w)，例如约50％至约55％(w/w)乙醇水溶液中的约1.8％至约2.1％(w/w)司美格鲁肽。另外或备选地，在一个实施方案中，进料溶液中GLP-1肽的浓度为例如约50％至约65％(w/w)乙醇水溶液中的3-5％(w/w)，例如约50％至约65％(w/w)乙醇水溶液中的约3％至约5％(w/w)化合物A。
在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末在25℃下可具有约1mg/(min*cm2)，如1.0mg/(min*cm2)或1.1mg/(min*cm2)或1.4mg/(min*cm2)或1.5mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末在25℃下可具有约2mg/(min*cm2)，如2.6mg/(min*cm2)或2.1mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末在25℃下可具有约4mg/(min*cm2)，如4.2mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末在25℃下可具有约6mg/(min*cm2)，如6.4mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末在30℃下可具有约1mg/(min*cm2)，如1.0mg/(min*cm2)或1.1mg/(min*cm2)或1.4mg/(min*cm2)或1.5mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末在30℃下可具有约2mg/(min*cm2)，如2.6mg/(min*cm2)或2.1mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末在30℃下可具有约4mg/(min*cm2)，如4.2mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末在30℃下可具有约6mg/(min*cm2)，如6.4mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，该GLP-1肽粉末是司美格鲁肽粉末或化合物A粉末。在一些实施方案中，该司美格鲁肽粉末在25℃下具有约1mg/(min*cm2)，如1.0mg/(min*cm2)或1.1mg/(min*cm2)或1.4mg/(min*cm2)或1.5mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，该化合物A粉末在25℃下具有2mg/(min*cm2)以上的固有溶出速率。在一些实施方案中，该化合物A粉末在30℃下具有2-7mg/(min*cm2)范围内的固有溶出速率，如2.1-7、2.6-7、4.2或6.4mg/(min*cm2)。固有溶出速率[mg/(min*cm2)]被定义为当诸如压实物(compact)的总暴露表面积以及溶出介质的温度、搅动-搅拌速度、pH和离子强度等条件保持恒定时，配制成压实物的药物活性物质的溶出速率。
药物组合物
在一些实施方案中，本发明涉及包含根据本发明的GLP-1肽粉末和可选的一种或多种药学上可接受的辅料的药物组合物。如本文所用的术语“辅料”宽泛地指除活性治疗成分以外的任何组分。辅料可以是惰性物质、无活性物质和/或非药学活性物质。辅料可用于多种目的，例如作为载体、媒介物、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、流动控制剂、结晶阻滞剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、乳化剂，并且/或者用于改善活性物质例如递送剂/吸收促进剂的给药和/或吸收。本领域技术人员可以根据固体口服剂型的特定所需性质，通过常规实验选择一种或多种上述辅料，而没有任何过度负担。所使用的每种辅料的量可以在本领域的常规范围内变化。可用于配制口服剂型的技术和辅料在以下文献中有描述：Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,Rowe等人编,AmericanPharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press,Royal PharmaceuticalSociety of Great Britain出版部(2009)；和Remington:the Science and Practice ofPharmacy,第21版,Gennaro编,Lippincott Williams and Wilkins(2005)。在一些实施方案中，辅料可以选自粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)等；填充剂，如纤维素粉末、微晶纤维素、纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉等；润滑剂和/或助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、三山萮酸甘油酯等；流动控制剂，如胶体二氧化硅、滑石等；结晶阻滞剂，如聚维酮等；增溶剂，如Pluronic、聚维酮等；着色剂，包括染料和颜料，如氧化铁红或氧化铁黄、二氧化钛、滑石等；pH控制剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸钠、磷酸氢钙、磷酸氢二钠等；表面活性剂和乳化剂，如Pluronic、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙氧基化和氢化蓖麻油等；以及两种或更多种这些辅料和/或佐剂的混合物。
在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物可包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐和/或润滑剂，如硬脂酸镁，和/或填充剂，如微晶纤维素，和/或粘合剂，如聚维酮。
在一些实施方案中，所述药物组合物可包含第一类型的微粒和第二类型的微粒，其中第一类型的微粒包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐，第二类型的微粒包含根据本发明的GLP-1肽粉末。在一些实施方案中，第一类型的微粒进一步包含润滑剂，如硬脂酸镁。在一些实施方案中，第一类型的微粒进一步包含填充剂，如微晶纤维素。因此，第一类型的微粒可以进一步包含润滑剂和可选的填充剂。在一些实施方案中，第二类型的微粒进一步包含填充剂，如微晶纤维素。在一些实施方案中，第二类型的微粒进一步包含粘合剂，如聚维酮。因此，第二类型的微粒可以进一步包含填充剂和可选的粘合剂。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含微粒外润滑剂，如硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物为固体剂型的形式。在一些实施方案中，所述组合物为片剂的形式。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊的形式。在一些实施方案中，所述组合物为囊剂(sachet)的形式。
为避免疑义，本文提及用于特定用途的本发明GLP-1肽粉末(以及类似地，提及与本发明化合物有关的用途和使用方法)也可适用于如本文所述的包含本发明化合物的药物组合物。
口服剂型
在一些实施方案中，本发明涉及包含可通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末的口服剂型。在一些实施方案中，该口服剂型是片剂、胶囊或囊剂。在一些实施方案中，该口服剂型是囊剂。在一些实施方案中，该口服剂型是胶囊。在一些实施方案中，该口服剂型是片剂。
片剂
在一些实施方案中，本发明涉及通过如段落“生产片剂的方法”中描述的方法获得的片剂。在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-1肽的片剂，其中该GLP-1肽通过喷雾干燥工艺获得，其中进料溶液包含GLP-1肽和进料溶液溶剂，其中该进料溶液的pH高于该GLP-1肽的pI，或者其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的片剂通过包括以下步骤的喷雾干燥工艺获得：a)提供在进料溶液中的GLP-1肽；b)通过向所述进料溶液中添加非挥发性碱，将所述进料溶液的pH调节至高于所述GLP-1肽的pI的pH，或调节至约5至约10范围内的pH；c)将所述进料溶液引入喷雾干燥器中并干燥所述GLP-1肽。通过所描述的喷雾干燥工艺获得的GLP-1肽随后任选地与至少一种药学上可接受的辅料一起被压缩成片剂。
在一些实施方案中，包含GLP-1肽的本发明片剂通过使用进料溶液进行喷雾干燥而获得，其中包含GLP-1肽的进料溶液的pH在约5至约12，如约5至约10或约6至约8的pH范围内。在一些实施方案中，包含GLP-1肽的本发明片剂通过使用进料溶液进行喷雾干燥而获得，其中包含GLP-1肽的进料溶液的pH在5-12，如5-10或6-8的pH范围内。另外或备选地，在一些实施方案中，片剂中包含的GLP-1肽通过喷雾干燥进料溶液而获得，其中包含GLP-1肽的进料溶液的pH高于GLP-1的pI，或者其pH在约5至约10的范围内。在一些实施方案中，通过添加非挥发性碱，例如浓度为例如1M的氢氧化钠水溶液来调节进料溶液的pH。
在一些实施方案中，本发明的片剂包含通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末，其中该GLP-1肽粉末在25℃下具有约1mg/(min*cm2)，如1.0mg/(min*cm2)或1.1mg/(min*cm2)或1.4mg/(min*cm2)或1.5mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，本发明的片剂包含通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末，其中该GLP-1肽粉末在25℃下具有约2mg/(min*cm2)，如2.6mg/(min*cm2)或2.1mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，本发明的片剂包含通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末，其中该GLP-1肽粉末在25℃下具有约4mg/(min*cm2)，如4.2mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，本发明的片剂包含通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末，其中该GLP-1肽粉末在25℃下具有约6mg/(min*cm2)，如6.4mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，本发明的片剂包含通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末，其中该GLP-1肽粉末在30℃下具有约1mg/(min*cm2)，如1.0mg/(min*cm2)或1.1mg/(min*cm2)或1.4mg/(min*cm2)或1.5mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，本发明的片剂包含通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末，其中该GLP-1肽粉末在30℃下具有约2mg/(min*cm2)，如2.6mg/(min*cm2)或2.1mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，本发明的片剂包含通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末，其中该GLP-1肽粉末在30℃下具有约4mg/(min*cm2)，如4.2mg/(min*cm2)的固有溶出速率。在一些实施方案中，本发明的片剂包含通过本发明的方法获得的GLP-1肽粉末，其中该GLP-1肽粉末在30℃下具有约6mg/(min*cm2)，如6.4mg/(min*cm2)的固有溶出速率。
在一些实施方案中，所述片剂包含GLP-1肽，该GLP-1肽选自司美格鲁肽或Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly(化合物A)。
在一些实施方案中，所述片剂包含治疗有效量的GLP-1肽。在一些实施方案中，该片剂包含约0.01mg至约100mg的量的GLP-1肽。在一些实施方案中，该片剂包含0.01-100mg的量的GLP-1肽。在一些实施方案中，该片剂包含约0.2mg至约80mg、约0.5mg至约60mg或约1mg至约30mg的GLP-1肽。在一些实施方案中，该片剂包含0.2-80mg、0.5-60mg或1-30mg的GLP-1肽。
在一些实施方案中，所述片剂是压缩成片剂的固体组合物，并且旨在用于口服给药。
所述片剂可包含至少一种药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，所述片剂包含至少约60％(w/w)，如至少约70％(w/w)或至少约75％(w/w)的递送剂。在一些实施方案中，所述片剂包含至少60％(w/w)，如至少70％(w/w)或至少75％(w/w)的递送剂。在一些实施方案中，该递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐，如N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠。在一些实施方案中，该递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐，例如N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠，并且占片剂中辅料总量的至少约90％(w/w)。在一些实施方案中，该递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐，例如N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠，并且占片剂中辅料总量的至少90％(w/w)。
在一些实施方案中，所述片剂包含约0.1％至约10％(w/w)，或约0.5％至约5％(w/w)，如约1％至约3.5％(w/w)或约1％(w/w)的润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，该片剂包含0.1-10％(w/w)，或0.5-5％(w/w)，如1-3.5％(w/w)或1％(w/w)的润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，该片剂包含约2％至约2.5％(w/w)。在一些实施方案中，该片剂包含润滑剂和/或助流剂，如硬脂酸的盐。在一些实施方案中，该片剂包含硬脂酸镁作为润滑剂。在一些实施方案中，该润滑剂是硬脂酸镁，并且占片剂辅料总量的不超过约10％(w/w)。在一些实施方案中，该片剂包含硬脂酸镁作为润滑剂。在一些实施方案中，该润滑剂是硬脂酸镁，并且占片剂辅料总量的不超过10％(w/w)。
更进一步地，可以如促胰岛素化合物的口服制剂的领域中已知的那样，例如，使用WO 2008/145728和WO/2019/149880中描述的任一种或多种制剂配制所述片剂。
片剂还可以在位点特异性释放、控制释放、持续释放、持久释放、延长释放、延迟释放、脉冲式释放、阻滞释放和/或缓慢释放药物递送系统的制剂中使用。
通过本发明的方法获得的片剂可以如本领域已知的那样制备。可以使用压片机压缩“压实材料”或“压片材料”。“压实材料”是指如本文所述从喷雾干燥获得的GLP-1肽。“压片材料”是指如本文所述从喷雾干燥获得的GLP-1肽和至少一种药学上可接受的辅料。在一些实施方案中，成分在被压缩或压实成片剂之前粒化。在一些实施方案中，使用压片机将片剂压实。在压片机中，将压片材料填充(例如压力进料或重力进料)到模腔中。然后用带有压力的冲头将压片材料压实。随后，从压片机中排出所得到的压实物或片剂。上述压实过程在本文中随后被称为“压实工艺”。合适的压片机包括但不限于旋转式压片机和偏心式压片机。压片机的实例包括但不限于Fette 102i(Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106旋转式压片机(Korsch AG，德国)、Korsch EK-0偏心式压片机(Korsch AG，德国)和ManestyF-Press(Manesty Machines Ltd.，英国)。
在一些实施方案中，如本文所述的GLP-1肽粉末可以进一步粒化。术语“微粒”可指聚集成较大颗粒的颗粒。可以通过将小颗粒聚集成大块来形成“微粒”。术语“微粒”是指若干微粒，例如两个或更多个微粒。如果如本文所述的GLP-1肽粉末将被制备成微粒，并且此类微粒将用于压片材料中，则可以以本领域技术人员已知的方式产生所述微粒，例如通过干法制粒技术，其中将药物活性剂和/或递送剂与辅料一起压实以形成相对较大的模制品，例如块状物或带状物，其通过研磨粉碎，并且磨碎的材料用作压片材料以备随后压缩成片剂。用于干法制粒的合适的设备包括但不限于来自Gerteis的辊压设备，如Gerteis MINI-PACTOR。
片剂可以以若干剂型施用，例如作为未包衣或包衣的片剂。
通过本发明的方法产生的片剂可包含至少一种药学上可接受的辅料。本领域技术人员可以根据固体口服剂型的特定所需性质，通过常规实验选择一种或多种上述辅料，而没有任何过度负担。所使用的每种辅料的量可以在本领域的常规范围内变化。
所述片剂可具有合适的重量。在一些实施方案中，片剂的重量在约100mg至约1000mg的范围内，如约175mg至约1000mg的范围内，或如约100mg。在一些实施方案中，片剂的重量在约175mg至约250mg、约300mg至约500mg或约500mg至约900mg的范围内。在一些实施方案中，片剂的重量在175mg至1000mg的范围内，如175-250mg、300-500mg或500-900mg的范围内，或如约200mg、约400mg或约700mg。在一些实施方案中，片剂的重量在约200mg至约1000mg的范围内，如约500mg至约700mg或约600mg至约1000mg的范围内。在一些实施方案中，片剂的重量在200mg至1000mg的范围内，如500-700mg或600-1000mg的范围内，或如约200mg、约400mg、约600mg或约800mg。
GLP-1肽
通过本发明的方法获得的片剂包含GLP-1肽。如本文所用的术语“GLP-1肽”是指完全或部分激活人GLP-1受体的肽。
在一些实施方案中，所述GLP-1肽可以是司美格鲁肽。司美格鲁肽可以如WO2006/097537的实施例4所述制备。司美格鲁肽也被称为N6,26-{18-[N-(17-羧基十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见WHO Drug Information Vol.24,No.1,2010。司美格鲁肽的pI约为5.4。司美格鲁肽具有以下结构：
Figure BDA0003526686620000171
在一些实施方案中，所述GLP-1肽可见于WO 2012/140117，例如Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly(化合物A)，并且可以如WO2012/140117的实施例31所述制备。化合物A的pI约为4.6。化合物A具有以下结构
Figure BDA0003526686620000172
在一些实施方案中，所述GLP-1肽可以以其完全或部分离子化的形式存在；例如，一个或多个羧酸基团(-COOH)可以去质子化为羧酸根基团(-COO-)，并且/或者一个或多个氨基(-NH2)可以质子化为–NH3 +基团。在一些实施方案中，所述GLP-1肽为盐的形式。
药物适应症
本发明涉及用作药物的口服剂型，如本发明的片剂或本发明的药物组合物。在特定实施方案中，该片剂可用于以下医学治疗，这些医学治疗全部优选地与糖尿病有关：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少HbA1C；
(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(IGT)向需要胰岛素的2型糖尿病的进展，和/或延缓不需要胰岛素的2型糖尿病向需要胰岛素的2型糖尿病的进展；
(iii)改善β-细胞功能，如减少β-细胞凋亡、提高β-细胞功能和/或β-细胞质量，和/或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍；
(v)例如通过减少食物摄入、减轻体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；和/或延缓胃排空；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，如神经病，包括周围神经病变；肾病；或视网膜病变；
(vii)改善脂质参数，如预防和/或治疗血脂异常、降低总血清脂质；降低HDL；降低小而致密的LDL；降低VLDL；降低甘油三酯；降低胆固醇；增加HDL；降低人的脂蛋白a(Lp(a))血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a(apo(a))的生成；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，如综合征X；动脉粥样硬化；心肌梗死；冠心病；卒中；脑缺血；早期心脏病或早期心血管疾病，如左心室肥大；冠状动脉病；原发性高血压；急性高血压急症；心肌病；心功能不全；运动耐量；慢性心力衰竭；心律不齐；心律失常；晕厥；动脉粥样硬化；轻度慢性心力衰竭；心绞痛；心脏搭桥再闭塞(cardiac bypassreocclusion)；间歇性跛行(闭塞性动脉粥样硬化)；舒张功能障碍；和/或收缩功能障碍；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，如炎性肠综合征；小肠综合征或克罗恩病；消化不良；和/或胃溃疡；
(x)预防和/或治疗危重病，如治疗危重患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的进展；预防、治疗和/或治愈患者的全身性炎症反应综合征(SIRS)；和/或预防或降低患者在住院期间罹患菌血症、败血症和/或脓毒性休克的可能性；以及/或者
(xi)预防和/或治疗多囊卵巢综合征(PCOS)。
在特定实施方案中，该适应症选自(i)-(iii)和(v)-(viii)，如适应症(i)、(ii)和/或(iii)；或适应症(v)、适应症(vi)、适应症(vii)和/或适应症(viii)。在另一个特定实施方案中，该适应症是(i)。在进一步的特定实施方案中，该适应症是(v)。在又一个特定实施方案中，所述适应症是(viii)。在一些实施方案中，该适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。
除非在本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语也包括复数形式。
在一些实施方案中，如本文所用的，关于数字或区间给出的具体值可以被理解为该具体值或大约该具体值(例如，该具体值加或减10％)。
实施方案
以下是本发明的非限制性实施方案：
1.生产包含GLP-1肽的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
a.喷雾干燥包含所述GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液，其中所述进料溶液的pH高于所述GLP-1肽的pI；
b.将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
2.根据实施方案1所述的方法，其包括以下步骤：
a.将所述GLP-1肽溶解在所述进料溶液溶剂中，或者直接从纯化步骤获得溶液形式的所述GLP-1肽；
b.通过向所述进料溶液中添加非挥发性碱，将所述进料溶液的pH调节至高于所述GLP-1肽的pI的pH；
c.将所述进料溶液引入喷雾干燥器中并干燥所述GLP-1肽；
d.将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
3.生产包含GLP-1肽的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
a.喷雾干燥包含所述GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液，其中所述进料溶液的pH在5-12的范围内；
b.将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
4.根据实施方案3所述的方法，其包括以下步骤：
a.将所述GLP-1肽溶解在所述进料溶液溶剂中，或者直接从纯化步骤获得溶液形式的所述GLP-1肽；
b.通过向所述进料溶液中添加非挥发性碱，将所述进料溶液的pH调节至pH 5-12；
c.将所述进料溶液引入喷雾干燥器中并干燥所述GLP-1肽；
d.将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
5.生产GLP-1肽粉末的喷雾干燥粉末的方法，其中所述GLP-1肽为司美格鲁肽或化合物A，所述方法包括喷雾干燥包含所述GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液的步骤，其中所述进料溶液的pH在约5至约10的范围内。
6.根据实施方案5所述的方法，其包括以下步骤：
a.将所述GLP-1肽溶解在所述进料溶液溶剂中，或者直接从纯化步骤获得溶液形式的所述GLP-1肽；
b.通过向所述进料溶液中添加非挥发性碱，将所述进料溶液的pH调节至约5至约10范围内的pH；
c.将所述进料溶液引入喷雾干燥器中并干燥所述GLP-1肽。
7.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中将所述进料溶液的pH调节至pH5-12。
8.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中将所述进料溶液的pH调节至pH5-10。
9.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中将所述进料溶液的pH调节至pH6-9。
10.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中将所述进料溶液的pH调节至pH6-8。
11.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中使用非挥发性碱将所述进料溶液的pH调节至给定的pH区间。
12.根据实施方案11所述的方法，其中所述非挥发性碱选自碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，缓冲液，如磷酸盐缓冲液、TRIS、乙酸盐缓冲液。
13.根据实施方案11-12中任一项所述的方法，其中所述非挥发性碱是氢氧化钠，例如1M氢氧化钠水溶液。
14.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述GLP-1肽选自司美格鲁肽或Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly(化合物A)。
15.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂包含水混溶性有机溶剂。
16.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂包含有机醇溶剂。
17.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂包含乙醇。
18.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂是乙醇水溶液。
19.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂是40-70％(w/w)的乙醇水溶液。
20.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂是45-65％(w/w)的乙醇水溶液。
21.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂是50-60％(w/w)的乙醇水溶液。
22.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液包含0.5-10％(w/w)的所述GLP-1肽。
23.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液包含1-7％(w/w)的所述GLP-1肽。
24.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液包含1.8-5％(w/w)的所述GLP-1肽。
25.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液包含1-3％(w/w)的司美格鲁肽。
26.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液包含1.8-2.1％(w/w)的司美格鲁肽。
27.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液在50-55％(w/w)的乙醇中包含1-3％(w/w)的司美格鲁肽。
28.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述进料溶液在50-55％(w/w)的乙醇中包含1.8-2.1％(w/w)的司美格鲁肽。
29.根据实施方案1-24中任一项所述的方法，其中所述进料溶液包含3-5％(w/w)的化合物A。
30.根据实施方案1-24或29中任一项所述的方法，其中所述进料溶液在50-65％(w/w)的乙醇水溶液中包含3-5％(w/w)的化合物A。
31.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂包含治疗有效量的所述GLP-1肽。
32.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂包含0.01-100mg的量的所述GLP-1肽。
33.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂包含0.1-50mg的量的所述GLP-1肽。
34.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂包含至少一种药学上可接受的辅料。
35.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂包含一种或多种选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、递送剂和/或助流剂的辅料。
36.根据实施方案35所述的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
37.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂包含递送剂。
38.根据实施方案37所述的方法，其中所述递送剂为N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐。
39.根据实施方案37-38中任一项所述的方法，其中所述递送剂为N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠。
40.根据实施方案37-39中任一项所述的方法，其中所述递送剂以至少0.05mmol的量存在。
41.根据实施方案37-40中任一项所述的方法，其中所述递送剂以0.05-3mmol的量存在。
42.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂的重量在150-1000mg的范围内。
43.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂的重量在200-800mg的范围内。
44.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂的重量在300-700mg的范围内，如400mg、500mg、600mg。
45.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所产生的片剂用于口服给药。
46.通过根据前述实施方案中任一项所述的方法获得的片剂。
47.根据实施方案46所述的片剂，其中获得改善的固有溶出速率，例如，如通过本文实施例1和2的方法所测量的。
48.根据实施方案46-47中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含递送剂。
49.根据实施方案48中任一项所述的片剂，其中所述递送剂为N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠。
50.根据实施方案46-49中任一项所述的片剂，其用于医药。
51.根据实施方案46-50中任一项所述的片剂，其用于治疗2型糖尿病或肥胖症。
52.治疗2型糖尿病的方法，其包括向受试者施用根据实施方案46-49中任一项所述的片剂。
53.治疗肥胖症的方法，其包括向受试者施用根据实施方案46-49中任一项所述的片剂。
54.根据实施方案46-49中任一项所述的片剂在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。
55.根据实施方案46-49中任一项所述的片剂在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
实施例
缩写
MCC：微晶纤维素
MgSt：硬脂酸镁
PVP：聚维酮K 90
通用方法
喷雾干燥的通用方法：
GLP-1肽在乙醇水溶液溶剂中的进料溶液用于所有实验。针对每个实施例给出浓度的详细信息。使用1M NaOH或1M HCl将进料溶液的pH调节到给定的pH值。
喷雾干燥在与用于干燥气体再循环的惰性环路B-295耦合的Büchi B-290实验室规模喷雾干燥器上进行，该惰性环路B-295任选地还与除湿器B-296耦合。氮气用作干燥气体，并用作雾化气体。内径为0.7mm且具有直径为1.5mm的帽的双流体喷嘴用于雾化。
对于所有实验，冷凝器温度设定点为0℃或更低，用于稳定化的溶剂是乙醇水溶液，其浓度对应于进料溶液的乙醇浓度。
以100％开启抽吸器，随后以内置转子流量计上23-30mm Hg(相当于0.35-0.50kg/h雾化气体)的水平应用氮气。当在喷雾干燥器内达到足够低的氧气水平(<6vol％)时，将加热器以约90℃的设定点开启，以加热喷雾干燥器(气体稳定化)。当达到预期的出口温度(70-73℃)时，使入口温度升高到110-136℃。一旦达到目标进料溶液流速(0.32-0.41kg/h)，就通过微调入口温度来获得目标出口温度。所有参数均按要求进行验证。
一旦达到稳定的曲线，就将喷雾干燥器的进料管从稳定化溶剂转移到如上所述的包含GLP-1肽的实际进料溶液，以开始实际的喷雾干燥过程。通过连接到干燥室的高性能旋风分离器收集产品2-56分钟。
压实物制备
压实物(在本文中也称为压实片剂)是通过将从描述的喷雾干燥通用方法获得的GLP-1肽粉末压缩成压实片剂而制成的。更具体地，使用压力(0.5-1公吨)将喷雾干燥的GLP-1肽组合物(20-50mg)在模具(4-7mm)中压缩成压实物1分钟。
片剂制备
如WO 2013/139695所述，使用两种类型的微粒——SNAC/MCC/MgSt微粒和MCC/PVP微粒——制备片剂。制备SNAC/MCC/MgSt微粒和MCC/PVP微粒，并与微粒外司美格鲁肽混合。表7中包括的mgSt的量包括总量和括号中的微粒外物质。同样，包括MCC的总量，以及括号中分别SNAC/MCC/MgSt和MCC/PVP微粒中MCC的量(表7)。
使用100mL容器制备9.4g MCC/PVP微粒与0.6g mgSt的掺合物，并使用PharmatechMB混合器以25rpm掺混30分钟。将用于一片的SNAC/MCC/MgSt微粒称取到称重盘上。在其顶部，称取用于一片的MCC/PVP微粒与mgSt的掺合物。然后在称重盘中的其他组分之上称取用于一片的司美格鲁肽。然后将组分手动混合，并直接转移到仪表化旋转压片机(Fette102i)的压片模腔中。在20rpm的模台转速和约9.5kN的压缩力下，将模腔中的混合物压缩成尺寸为7.5x 13mm的椭圆形凸片。
用于固有溶出实验(压实片剂)和溶出实验(片剂)的通用方法：
固有溶出实验(压实片剂)
采用固有溶出来分析喷雾干燥后粉末性质的变化。使用了转盘设备(Woods设备)。将压实片剂安放在片剂支架中，其一面暴露于溶出介质，因此固体/液体表面在整个分析过程中保持恒定。然后以恒定速度旋转压实片剂，并以预定的时间间隔从溶出介质中取出用于浓度测量的样品。溶解在每个样品中的GLP-1肽的量通过使用215nm处的UV检测的标准UPLC或通过使用Shimadzu UV光谱仪(215nm)的UV光谱法来量化。根据药典指南(例如，欧洲药典2.9.29；USP<1087>)测量固有溶出。
溶出实验(片剂)
根据美国药典35使用设备2以50rpm的桨转速进行溶出测试。在37℃的温度下使用0.05M磷酸盐缓冲液(pH6.8)的500mL溶出介质。所有溶出介质均具有0.05％聚氧乙烯月桂基醚的含量。以适当的时间间隔取出样品等分试样1小时，并使用用于SNAC和GLP-1双重检测的RP-UHPLC方法确定样品含量。该UHPLC方法基于C18柱上的梯度洗脱。洗脱系统为0.09M(NH4)2HPO4(pH 3.6)、乙腈和2-丙醇的水溶液，在210和335nm处进行UV检测。分别基于色谱图中的SNAC和司美格鲁肽主峰面积相对于SNAC和司美格鲁肽参考物的主峰面积计算样品含量。SNAC和司美格鲁肽的释放量被计算为占片剂中实际含量的百分比，其通过在1小时溶出测试后以250rpm提取所有SNAC和司美格鲁肽10分钟来确定。
实施例1： 司美格鲁肽在不同pH值下的固有溶出。
如喷雾干燥的通用方法所述制备在53％(w/w)乙醇水溶液中包含2％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液。通过使用1M HCl或1M NaOH调节pH，从该储备溶液制备不同pH的进料溶液，以获得3-10的pH范围，如在室温下使用pH试纸条所测得并在表1中所示出的。使用BüchiB-290喷雾干燥器进行喷雾干燥，参数：进料流速：0.38-0.41kg/h；雾化气体流速：0.50kg/h；出口温度：73℃；入口温度：110-114℃。
实验编号 pH EtOH浓度(w/w％) 司美格鲁肽浓度(w/w％)
1 3 53 2
2 3.5 53 2
3 5 53 2
4 5 53 2
5 7 53 2
6 10 53 2
表1：用于喷雾干燥司美格鲁肽的进料溶液。
使用0.5公吨的压力，将从实验编号1-6中每一个获得的20mg喷雾干燥的司美格鲁肽粉末在4mm模具中压缩成压实片剂1分钟。使用以上描述的固有溶出测试的通用方法测试每个压实片剂的固有溶出。溶出介质是500ml含有0.2％Brij
Figure BDA0003526686620000271
的50mM磷酸盐缓冲液(pH6.8)。使用的测试条件是温度为25℃，转速为75rpm。每5分钟从每个溶出容器中抽取1ml样品，随后使用UPLC分析对样品中溶出的司美格鲁肽的含量进行定量。结果呈现在表2和图1中。
Figure BDA0003526686620000281
表2：包含司美格鲁肽的片剂的固有溶出，其中司美格鲁肽通过在不同pH值下喷雾干燥而获得。每个实验是2-3个单独的压实片剂的平均值。
司美格鲁肽的固有溶出速率在表3中示出，并基于表2中的数据计算得出。使用固有溶出线性部分的司美格鲁肽释放量的线性回归斜率和0.1257cm2的释放面积计算固有溶出速率。对于实验1-4和6，线性回归基于所有时间点，而实验5由于非线性排除固有溶出在5、10和15min的前三个时间点。
实验编号 pH 固有溶出速率(mg/(min*cm<sup>2</sup>))
1 3 0.7
2 3.5 0.6
3 5 1.4
4 5 1.5
5 7 1.1
6 10 1.0
表3：包含司美格鲁肽的压实物在25℃下的固有溶出速率。
表3和图1中的数据表明，与进料溶液的pH为3.5或更低(实验1-2)相比，当通过从pH高于3.5的进料溶液喷雾干燥获得司美格鲁肽时，导致司美格鲁肽的固有溶出速率更高(实验3-6)。此外，表1中的固有溶出速率表明，当进料溶液的pH约为5时，司美格鲁肽的固有溶出速率最高。
实施例2：化合物A在不同pH值下的固有溶出。
30-40mg/ml Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly(化合物A)在50-63％(w/w)乙醇水溶液中的进料溶液如通用方法所述制备，并在室温下用pH试纸条测得为5。通过使用1M HCl或1MNaOH调节pH由该储备溶液制备不同pH的进料溶液，以获得3.6-7的pH范围，如在室温下用pH试纸条所测得的。任选地，根据表4以5mg/ml的浓度添加NaCl。在Büchi B-290上采用的喷雾干燥参数：进料流速：6ml/min(对应于0.32-0.33kg/h)；雾化气体流速：0.35-0.50kg/h；出口温度：70℃；入口温度：120-136℃。
Figure BDA0003526686620000291
表4：用于喷雾干燥化合物A的进料溶液。*包含NaCl；#具有较大的颗粒，##具有较小的颗粒。
使用1公吨的压力，将从实验编号7-10中每一个获得的50mg喷雾干燥的化合物A粉末在7mm模具中压缩成压实片剂1分钟。使用固有溶出测试的通用方法测试每个压实片剂的固有溶出。溶出介质是500ml含有0.05％Brij
Figure BDA0003526686620000302
的50mM磷酸氢钠缓冲液(pH 6.8)。使用的测试条件是温度为30℃，转速为50rpm。每2.5分钟从每个溶出容器中抽取1ml样品，持续10分钟，然后每5分钟抽取，再持续20分钟，随后通过UV光谱法(215nm)对样品中溶出的化合物A的含量进行定量。结果呈现在表5和图2中。为了进行比较，还直接由用于制备储备溶液的化合物A的初始粉末制成压实片剂。所述粉末通过不同的喷雾干燥方法获得，产生更小的颗粒，将其包括在固有溶出实验中以评价溶出是否取决于颗粒大小。用于喷雾干燥的进料溶液的pH为5(实验编号11)。
结果呈现在表5和图2中。
Figure BDA0003526686620000301
表5：包含化合物A的片剂的固有溶出，其中化合物A在不同pH值下获得。*包含NaCl；#具有较大的颗粒，##具有较小的颗粒。
化合物A的固有溶出速率在表6中示出，并基于表5中的数据计算得出。使用固有溶出线性部分的化合物A释放量的线性回归斜率和0.3848cm2的释放面积计算固有溶出速率。对于实验7，线性回归基于所有时间点，而对于实验8和11以及实验9-10，由于非线性分别排除固有溶出在25和30min的最后两个时间点以及在20、25和30min的最后三个时间点。
实验编号 pH 固有溶出速率(mg/(min*cm<sup>2</sup>))
7 3.6 0.0
8 5 2.6
9 7 6.4
10 7 4.2
11 5 2.1
表6：包含化合物A的压实物在30℃下的固有溶出速率。
表6和图2中的数据表明，与通过喷雾干燥包含GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液(其中进料溶液的pH在低于5的范围内)获得的喷雾干燥的化合物A(实验编号7)相比，通过本发明的方法，即喷雾干燥包含GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液(其中进料溶液的pH在约5至约10的范围内)获得的喷雾干燥的化合物A(实验编号8-11)具有更高的固有溶出速率。
实施例3：包含喷雾干燥的司美格鲁肽的片剂的溶出测试。
如实施例1所述，通过喷雾干燥制备喷雾干燥的司美格鲁肽粉末的不同样品。按照“片剂制备”中描述的程序，将如此获得的喷雾干燥的司美格鲁肽粉末压缩成片剂。片剂组成在表7中示出。每个实验为6个单独片剂的平均值。
Figure BDA0003526686620000311
Figure BDA0003526686620000321
表7：包含喷雾干燥的司美格鲁肽的片剂组成(mg/片)。
如“溶出实验”中所述，对片剂I至V进行溶出测试。结果在表8中示出。
Figure BDA0003526686620000322
表8：配制为片剂的司美格鲁肽的溶出。
司美格鲁肽(片剂I至V，表8)的溶出结果表明，司美格鲁肽喷雾干燥期间的pH越低，司美格鲁肽从片剂中的溶出和释放越慢。具体地，表8中的结果表明，当通过喷雾干燥从pH为5或更高的进料溶液获得片剂的司美格鲁肽(片剂III-V)时，与pH低于5时(片剂I-II)相比，所得片剂获得更高的溶出速率。由于片剂I-V是具有正常溶出的所谓立即释放片剂，因此片剂I-V的30和45分钟时间点适合用于在这些片剂之间比较溶出结果(这与以下内容一致：例如，美国药典第2.4.1节<1092>“溶出程序：开发和验证”，其中指出，立即释放片剂通常在30-45分钟内达到85-100％释放；欧洲药品管理局发布的“关于具有全身作用的一般固体口服立即释放产品的溶出规范的反馈文件(Reflection paper on the dissolutionspecification for generic solid oral immediate release products with systemicaction)”(EMA/CHMP/CVMP/QWP/336031/2017)，其指出立即释放片剂应能够在45分钟内释放≥75％；以及ICH指南Q6A(决策树#7-1)，其将立即释放片剂的“正常溶出”定义为在15分钟后溶出>80％，而相反，立即释放片剂的“快速溶出”被定义为在15分钟内溶出>80％)。如表8所示，片剂III-V在30min和45min时间点溶出的司美格鲁肽的量高于片剂I和II。
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。

Claims (14)

1.生产包含GLP-1肽的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
a.喷雾干燥包含所述GLP-1肽和进料溶液溶剂的进料溶液，其中所述进料溶液的pH在约5至约10的范围内，如在5-10的范围内；
b.将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括以下步骤：
a.将所述GLP-1肽溶解在所述进料溶液溶剂中，或者直接从纯化步骤获得溶液形式的所述GLP-1肽；
b.通过向所述进料溶液中添加非挥发性碱，将所述进料溶液的pH调节至约5至约10的pH，如5-10范围内的pH；
c.将所述进料溶液引入喷雾干燥器中并干燥所述GLP-1肽；
d.将获得的GLP-1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用非挥发性碱将所述进料溶液的pH调节至高于所述GLP-1肽的pI或pH 5-10范围内的pH。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述非挥发性碱选自碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，例如1M氢氧化钠水溶液；缓冲液，如磷酸盐缓冲液、TRIS、乙酸盐缓冲液。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述GLP-1肽为司美格鲁肽。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述GLP-1肽为Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly(化合物A)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂是乙醇水溶液。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述进料溶液溶剂是40-70％(w/w)的乙醇水溶液。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述进料溶液包含0.5-10％(w/w)的所述GLP-1肽。
10.通过根据前述权利要求中任一项所述的方法获得的片剂。
11.根据权利要求10所述的片剂，其中所述片剂包含递送剂。
12.根据权利要求11所述的片剂，其中所述递送剂为N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的片剂，其用于医药。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的片剂，其用于治疗II型糖尿病或肥胖症。
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