KR20080007249A

KR20080007249A - 이마티닙 및 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20080007249A
Application number: KR1020077026121A
Authority: KR
Inventors: 마드하브 바산타바다; 제이 파르티반 라크쉬만; 웨이-친 통; 아부 티.엠. 세라주딘
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2008-01-17
Also published as: ZA200708839B; CA2606602A1; TW200716205A; CA2606602C; GT200600194A; HK1116067A1; WO2006121941A2; JO2647B1; CY1111389T1; PE20061449A1; WO2006121941A3; DE602006016270D1; IL186925A; EP1888040A2; NZ562538A; JP5054000B2; TNSN07417A1; AU2006244359A1; CN101175483A; PT1888040E

Abstract

본 발명은 이마티닙 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 지속성 방출 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 방출 지연제, 예를 들어 수용성, 수팽윤성 및/또는 수불용성 폴리머를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 압출기를 사용하여 이러한 지속성 방출 제약 조성물을 제조하는 특히 유용한 방법을 특징으로 한다.

이마티닙, 지속성 방출 제약 조성물, 방출 지연제, 압출기

Description

이마티닙 및 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING IMATINIB AND A RELEASE RETARDANT}

본 발명은 치료 화합물 (예컨대, 이마티닙) 및 방출 지연제를 포함하는 지속성 방출 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 지속성 방출 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]-벤자미드, 또는 보다 일반적으로 이마티닙으로 알려진 치료 화합물, 및 그의 제제는 미국 특허 제5,521,184호에 기술되어 있다.

염기성 제약적 활성 치료 화합물은 일반적으로 산 부가염 형태, 특히 결정성 산 부가염으로서의 제약 제제로 제조된다. 예를 들면, 이마티닙은 이의 모노메탄설포네이트 염 (이마티닙 메실레이트)이 상품명 글리벡(GLIVEC 또는 GLEEVEC)으로 많은 나라에서 시판되고 있다. 이마티닙 메실레이트의 두 결정형은 WO 99/03854에 기술되어 있다. 베타형이라고 명시된 결정형은 고체 경구 제약 투여형태, 예컨대 정제 및 캡슐 투여형태를 제조하기에 유리한 물리적 특성을 갖는 것으로 기술되어 있다.

이마티닙 메실레이트의 현재 시판되는 제제는 100 mg 경질 젤라틴 캡슐 및 100mg 및 400mg 필름 코팅정이다. 예를 들어, 최고 혈중 농도를 줄이고, 연장된 시간의 기간 동안 치료 혈중 수준을 유지하기 위해, 이마티닙을 포함하는 서방정이 필요하다.

본 발명의 목적은 이마티닙에 대한 지속성 방출 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 용융 과립화 과정을 사용하여 제조한 지속성 방출 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 용융 과립화 과정을 실행하는 압출기의 용도를 제공하는 것이다. 전통적 제약 환경에서, 압출기는 치료 화합물의 적어도 부분적 용융을 요구하는 고체 분산체 및/또는 고용체의 제조에 사용되어 왔다. 놀랍게도, 치료 화합물 중 임의의 것을 용융시킬 필요 없이 용융 과립화 고체 투여형태를 제조하는데 압출기를 사용하는 것이 유용할 수 있음을 발견하였다.

<발명의 요약>

본 발명은 치료 화합물, 예컨대, 이미티닙 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 및 방출 지연제를 포함하는 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물 내 치료 화합물의 양은 조성물의 50 중량% 이상일 수 있다. 상기 제약 조성물의 잔여물은 1종 이상의 방출 지연제로 구성될 수 있다. 본 발명의 특수한 면에서 상기 방출 지연제는 수용성, 수팽윤성 및/또는 수불용성 폴리머이다. 그러한 폴리머로는 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 특히 유용하다. 또 다른 면에서 상기 방출 지연제는 비-폴리머성 방출 지연제일 수 있다. 특수한 면에서 상기 비-폴리머성 방출 지연제는 경화 피마자유이다. 상기 조성물은 분쇄 또는 과립화되고 단일구성 정제로 압축되거나 캡슐로 싸일 수 있다.

본 발명의 다른 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 이마티닙 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 지속성 방출 제약 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다. 특수한 면에서, 상기 치료 화합물은 압출기를 사용하여 방출 지연제와 함께 용융 과립화된다. 압출기에서 처리하는 동안, 압출기의 가열 온도는 상기 치료 화합물의 용융 온도를 넘지 않는다. 결과 압출물은 임의로 분쇄되고 고체 경구 투여형태로 압축될 수 있다.

본 명세서에 포함되어 일부분을 구성하고 있는 첨부된 도면은 본 발명의 예시적인 실시양태를 증명한다.

도 1은 실시예 1, 2 및 3에 개시된 대로 본 발명에 따른 예시적인 실시양태에 대한 용해 프로파일을 그린 도표를 나타낸다.

도 2는 실시예 4, 5, 6 및 7에 개시된 대로 본 발명에 대한 용해 프로파일을 그린 도표를 나타낸다.

본 발명은 방출 지연제와 치료 화합물의 과립을 포함하는 치료 화합물의 지속성 방출 고체 투여형태 및 이러한 투여형태의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 지속성 방출 고체 투여형태는 임의로 가소제, 방출 조절제, 붕해제, 및/또는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 포유동물에 영향을 미치는 특정 질병 또는 상태를 예방, 치료 또는 조절하기 위해 포유동물 (예컨대, 사람)에 투여될 치료 화합물을 포함하는 혼합물 (예를 들면, 고체 분산체) 및/또는 용액 (예를 들면, 고용체)를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은, 예를 들면 고온 및 고압에서 형성된 친밀한 물리적 혼합물 또한 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약적으로 허용가능"은 안전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 복합 질환 없이, 포유동물, 특히 사람의 조직과의 접촉에 적합하고, 합리적인 유익성/위험성 비율과 상응하는 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형태를 말한다.

본원에 사용된 용어 "치료 화합물"은 치료적 또는 약물학적 효과를 갖고, 특히 경구 투여에 적합한 조성물로서, 포유동물 (예를 들면, 사람)의 투여에 적합한 임의의 화합물, 물질, 약, 약제 또는 활성 성분을 의미한다. 본 발명에서 치료 화합물로써 이마티닙 및 그의 제약적으로 허용가능한 염이 특히 유용하다.

본원에 사용된 용어“이마티닙"은 이마티닙의 유리 염기 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 이마티닙 메실레이트)에 관한 것이다.

이마티닙의 제약적으로 허용가능한 염에는 제약적으로 허용가능한 산 부가염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 그 예로는 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 적합한 유기 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들면 지방족 모노- 또는 디-카르복실산 (예컨대, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산), 또는 아미노산 (예컨대, 아르기닌 또는 리신), 방향족 카르복실산 (예컨대, 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산), 방향족-지방족 카르복실산 (예컨대, 만델산 또는 신남산), 헤테로방향족 카르복실산 (예컨대, 니코틴산 또는 이소니코틴산), 지방족 설폰산 (예컨대, 메탄-, 에탄- 또는 2-히드록시에탄-설폰산), 또는 방향족 설폰산 (예컨대, 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-설폰산)과의 염이 있다. 산 부가염의 다른 예에는 타르트레이트 염 (예컨대, (D)(-) 타르트레이트 염 또는 (L)(+) 타르트레이트 염), 염산염, 시트레이트 염, 말레이트 염 (특히 D-말레이트 염), 푸마레이트 염, 석시네이트 염, 벤조에이트 염, 벤젠설포네이트 염, 파모에이트 염, 포르메이트 염, 말로네이트 염, 1,5-나프탈렌디설포네이트 염, 살리실레이트 염, 시클로헥산설파메이트 염, 락테이트 염 (특히 (S)-락테이트 염), 만델레이트 염 (특히 (R)(-) 만델레이트 염), 글루타레이트 염, 아디페이트 염, 스쿠아레이트 염, 바닐레이트 염, 옥살로아세테이트 염, 아스코르베이트 염 (특히 (L)-아스코르베이트 염 및 설페이트 염)이 포함된다.

하나의 예시적인 실시양태에서, 상기 산 부가염은 이마티닙 아스코르베이트, 이마티닙 포르메이트, 이마티닙 말로네이트, 이마티닙 옥살로아세테이트, 이마티닙 스쿠아레이트 및 이마티닙 바닐레이트로 구성된 군으로부터 선택된다.

이마티닙의 모노메탄설폰산 부가염 및 이의 예시적인 결정형 (예를 들어, 베타-결정형)은 1999년 1월 28일에 발행된 PCT 특허 출원 WO99/03854에 기술되어 있다. 이마티닙 메실레이트는 pH 5.5 미만에서 1,300 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는다.

상기 치료 화합물(들)은 본 발명의 제약 조성물 내에 치료적으로 유효한 양 또는 농도로 존재한다. 상기 치료적으로 유효한 양 또는 농도는 사용되는 치료 화합물 및 지정되어 있는 적응증에 따라 다르다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르면, 상기 치료 화합물, 특히 이마티닙은 제약 조성물의 약 50 내지 약 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 치료 화합물, 특히 이마티닙은 상기 제약 조성물의 약 62 내지 약 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 치료 화합물, 특히 이마티닙은 상기 제약 조성물의 약 75 내지 약 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본원에 사용된, 용어 "즉시 방출"은 상기 치료 화합물의 대부분 (예를 들어, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 초과)이 상대적으로 짧은 시간 내 (예컨대, 경구 섭취 후 1시간, 40분, 30분 또는 20분 내)에 빠르게 방출되는 것을 말한다. 즉시 방출에 대해 특히 유용한 조건은 경구 섭취 후 30분 내에 치료 화합물의 약 80% 이상이 방출되는 것이다. 특정 치료 화합물에 대한 특정 즉시 방출 조건은 당업자에 의해 인지되거나 공지될 것이다.

본원에 사용된, 용어 "지속성 방출", 또는 조절 방출은 경구 섭취 후 상대적으로 연장된 기간에 걸친 상기 치료 화합물 내용물의 단계적이지만 연속적인 또는 지속적인 방출을 말한다. 상기 방출은 일정 시간의 기간에 걸쳐 지속될 것이고 상기 제약 조성물이 장에 도달할 때까지 및 이후에도 지속될 수 있다. 지속성 방출은 또한 상기 제약 조성물이 위에 도달한 경우에 상기 치료 화합물의 방출이 즉시 시작되지 않고 일정 시간의 기간동안, 예를 들어 증가하는 pH가 제약 조성물로부터의 치료 화합물의 방출을 촉발하는데 사용되는 경우, 상기 제약 조성물이 장에 도달할 때까지 지연되는 지연성 방출을 말한다.

본원에 사용된 용어 "방출 지연제"는 경구로 섭취된 제약 조성물로부터 치료 화합물의 방출을 늦추는 임의의 재료 또는 물질을 말한다. 당업계에 알려진 대로, 방출 지연제, 예컨대 확산 시스템, 용해 시스템 및/또는 삼투성 시스템의 사용으로 다양한 지속성 방출 시스템을 이룰 수 있다. 방출 지연제는 폴리머 또는 비-폴리머일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "폴리머"는 유리 전이 온도, 연화 온도 또는 용융 온도가 212℃ 미만인 폴리머 또는 폴리머의 혼합물을 말한다. 상기 유리 전이 온도는 그러한 폴리머의 특성이 매우 점성에서 상대적으로 덜 점성인 물질로 바뀌는 온도이다. 폴리머의 유형에는 수용성, 수-팽윤성, 수불용성 폴리머 및 그의 조합이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

폴리머의 예에는

N-비닐 락탐의 호모폴리머 및 코폴리머, 예를 들어, N-비닐 피롤리돈의 호모폴리머 및 코폴리머 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 코폴리머;

셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에테르 (예를 들어, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스), 히드록시알킬셀룰로오스 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스), 히드록시알킬알킬셀룰로오스 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 프탈레이트 (예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트) 및 셀룰로오스 석시네이트 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 석시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트);

고분자 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 코폴리머;

폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트));

폴리아크릴아미드;

비닐 아세테이트 폴리머, 예컨대 비닐 아세테이트 및 크로톤산의 코폴리머, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트;

폴리비닐 알코올; 및

올리고당류 및 다당류, 예컨대, 카라기난, 갈락토만난 및 잔탄검, 또는 그들의 1종 이상의 혼합물

이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된, 용어 "가소제"는 폴리머 사슬간 자유 부피를 증가시켜 폴리머의 유리 전이 온도 및 용융 점도를 줄이기 위해 상기 제약 조성물, 특히 내부상에 포함될 수 있는 물질을 말한다. 예를 들면 가소제에는 물; 시트레이트 에스테르 (예를 들어, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴); 저분자량 폴리(알킬렌 옥시드) (예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜)); 글리세롤, 펜타에리스리톨, 글리세롤 모노아세테이트, 디아세테이트 또는 트리아세테이트; 프로필렌 글리콜; 소디움 디에틸 설포석시네이트; 및 치료 화합물 자체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 상기 가소제는 제약 조성물의 약 0 내지 15 중량%, 예를 들어, 0.5 내지 5 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 가소제의 예는 또한 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000)]에서 찾을 수 있다.

본원에 사용된 용어 "비-폴리머성 방출 지연제"는 실온(약 25℃)에서 고체 또는 반-고체이고 이마티닙 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 용융 범위 이하의 융점(또는 용융 범위)을 갖는, 자연적으로 비-폴리머성 물질 또는 그의 혼합물을 말한다.

비-폴리머성 방출 지연제로 소수성 비-폴리머성 방출지연제가 특히 유용하다. 본원에 사용된, 방출 지연제에 관련한 용어 "소수성"은 물보다 기름과 더욱 상용성인 것을 말한다. 소수성 성질을 가지는 물질은 물에 불용성 또는 거의 불용성이나, 기름 또는 기타 비극성 용제에 쉽게 용해된다.

소수성 비-폴리머성 방출 지연제의 예에는 에스테르, 경화유, 천연 왁스, 합성 왁스, 탄화수소, 지방알코올, 지방산, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

에스테르 (예컨대, 글리세릴 에스테르)의 예에는 글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어 캅물 GMS(CAPMUL GMS)(아비텍사(Abitec Corp.)(미국 오하이오주 콜럼버스 소재) 제품); 글리세릴 팔미토스테아레이트; 아세틸화 글리세롤 모노스테아레이트; 소르비탄 모노스테아레이트, 예를 들어 아를라셀 60(ARLACEL 60)(유니퀘마(Uniquema)(미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재) 제품); 및 세틸 팔미테이트, 예를 들어 쿠티나 CP(CUTINA CP)(코그니스사(Cognis Corp.)(독일 뒤셀도르프 소재) 제품), 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

경화유의 예에는 경화 피마자유; 경화 면실유; 경화 콩기름; 및 경화 팜유가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 기름의 한 예에는 참기름이 포함된다.

왁스의 예에는 카나우바 왁스, 밀랍 및 경랍이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 탄화수소의 예는 미세결정 왁스 및 파라핀이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 지방 알코올, 즉, 약 14 내지 약 31개의 탄소 원자를 갖는 고분자량 비휘발성 알코올에는 세틸 알코올, 예를 들어 크로다콜 C-70(CRODACOL C-70)(크로다사(Croda Corp.)(미국 뉴저지주 에디슨 소재) 제품); 스테아릴 알코올, 예를 들어 크로다콜 S-95(CRODACOL S-95)(크로다사 제품); 라우릴 알코올; 및 미리스틸 알코올이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 약 10 내지 약 22개의 탄소 원자를 가질 수 있는 지방산의 예에는 스테아르산, 예를 들어 히스트렌 5016(HYSTRENE 5016)(크롬프톤사(Crompton Corp.)(미국 코네티컷주 미들버리 소재) 제품); 데칸산; 팔미트산; 라우르산; 및 미리스트산이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "방출 조절제"는 pH의 작용으로 방출 프로파일에서의 증진 또는 지연을 제공하는 것을 도울 물질 또는 물질들의 혼합물을 말한다. 방출 조절제는 자연적으로 폴리머성 또는 비-폴리머성이고, 실온(25℃)에서 고체 또는 반-고체이고, 이마티닙 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 용융 범위 이하의 융점을 가질 수 있다. 예를 들어, 방출 조절제는 보다 높은 pH 조건에서 약물 방출이 증진되도록 도울 것이며, 이 경우 이마티닙 또는 그 염의 용해도는 산성 조건에서보다 낮다.

폴리머성 방출 조절제의 예에는 pH의 작용으로, 용해된 상태에서 전하를 나타내는 수용성 폴리머가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예에는 메타크릴레이트 폴리머, 4급 암모늄 또는 아세테이트기를 갖는 폴리머가 있다.

특히 유용한 비-폴리머성 방출 조절제에는 수용성 표면 활성제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적으로, 계면활성제는 pH의 작용으로, 용해 상태에서 전하를 나타낼 수 있다. 이러한 계면활성제의 예에는 소디움 라우릴 설페이트, 및 이온화가능 기를 갖는 블록 코폴리머가 있다.

본원에 사용된, 용어 "용융 과립화"는

(a) 치료 화합물과 1종 이상의 방출 지연제 (예를 들어, 방출 지연 폴리머) 및 임의로, 가소제 또는 방출 조절제의 혼합물을 형성하는 단계;

(b) 상기 방출 지연제의 연화 온도 이상의 온도로 상기 혼합물을 가열하면서, 압출기 또는 다른 적합한 기기 (예를 들어, 재킷형 고전단력 믹서)를 사용하여 상기 혼합물을 과립화하는 단계 (여기서 사용된 "연화 온도"는 온도의 작용으로 방출 지연제가 점성 감소 속도의 변화를 겪는 온도를 말함); 및

(c) 50℃ 미만의 온도로, 예를 들어 실온(25℃)으로 상기 과립을 냉각하는 단계

를 포함하는 배합과정을 말한다.

이 실시양태에서 기술된 용어 "과립"은 용융 과립과 교환하여 사용가능할 것이다. 여기서 사용된 "용융 과립"은 또한 압출기에서 빠져나가는 고체 또는 반-고체 물질의 임의의 형태를 말한다. 예를 들면, 용융 과립은 면(noodle)-형태의 물질, 분말 또는 분말 덩어리일 수 있다.

과립의 내부상을 형성하기 위해, 예를 들어 유동화 제립기, 압출기 또는 고-전단력 혼합 수단을 갖는 용기를 사용하여 상기 치료 화합물 및 방출 지연제의 가열 및 혼합을 완수할 수 있다. 상기 방출 지연제는, 예를 들어 조성물의 약 1 내지 약 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서 상기 방출 지연제는 조성물의 약 3 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 치료 화합물은 조성물의 약 50 내지 약 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 치료 화합물은 약 60 내지 약 97 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

결과 과립은, 예를 들어 상기 방출 지연제로 코팅되거나 실질적으로 코팅된 상기 치료 화합물의 미립자, 또는 다르게는, 상기 방출 지연제와 함께 또는 그 속에 묻히거나 또는 실질적으로 묻힌 상기 치료 화합물의 미립자이다.

용융 과립화 과정을 실행하기 위해 압출기가 특히 유용하다. 일반적으로, 압출기는 한쪽 끝에 위치한 다이(die)를 갖는 고정 배럴(barrel) 내에 회전 스크류(들)을 포함한다. 이 스크류의 전체 길이를 따라, 배럴 내 스크류(들)의 회전에 의해 물질 (예를 들어, 치료 화합물, 방출 지연 물질, 및 임의의 다른 필요 부형제)의 분배 혼합이 제공된다. 개념적으로 상기 압출기는 세 부분 (공급부; 가열부 및 계량부) 이상으로 나누어질 수 있다. 공급부에서, 원료 물질은 예를 들어, 호퍼로부터 압출기로 공급된다. 상기 원료 물질을 용제 필요 없이 직접 호퍼로 첨가할 수 있다. 가열부에서, 상기 원료 물질은 방출 지연 물질의 연화 온도 이상의 온도로 가열된다. 가열부 다음은 계량부이며 여기서 혼합된 물질은 다이를 통해 특정 모양 (예를 들어, 과립 또는 면(noodles))으로 압출된다. 본 발명에서 특히 유용한 압출기의 유형은 단일축, 이축 및 다축 압출기이며, 임의로 반죽 패들로 구성되어 있다.

일단 과립이 얻어지면, 제약 조성물의 외부상을 구성하는 부가적 통상의 부형제를 추가하여 상기 과립을 경구 형태, 예를 들어 고체 경구 투여형태 (예컨대, 정제, 알약, 로진지제, 당의정, 캡슐 또는 샤세(sachet))로 조제할 수 있다. 그러한 부형제의 예에는 붕해제, 가소제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전제 및 희석제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 과도한 부담 없이 일상적인 실험에 의해 고체 경구 투여 형태의 구체적으로 원하는 성질을 고려하여 1종 이상의 상기 부형제를 선택할 수 있다. 사용되는 각 부형제의 양은 당업계에서 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 참고 자료로 본원에 포함된 모든 문헌들은 경구 투여형태를 제조하기 위해 사용된 기술 및 부형제를 개시한다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al, Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]를 보라.

제약적으로 허용가능한 붕해제에는 전분; 점토; 셀룰로오스; 알기네이트; 검(gums); 교차 결합 폴리머, 예컨대 교차 결합 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 폴리플라스돈 XL(POLYPLASDONE XL)(인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products)(미국 뉴저지주 웨인 소재) 제품); 교차 결합 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 또는 크로스카멜로스 소디움, 예를 들어 AC-DI-SOL(에프엠씨(FMC) 제품); 및 교차 결합 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스; 콩 다당류; 및 구아검이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 상기 붕해제는 조성물의 약 0 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 붕해제는 조성물의 약 0.1 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재한다.

제약적으로 허용가능한 결합제의 예에는 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세 결정 셀룰로오스, 예를 들어 아비셀 PH(AVICEL PH)(에프엠씨(미국 펜실베니아 필라델피아 소재) 제품), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 메토셀(METHOCEL)(다우 케미컬사(Dow Chemical Corp.)(미국 미시건주 미들랜드 소재) 제품); 수크로오스; 덱스트로오스; 콘 시럽; 다당류; 및 젤라틴이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 상기 결합제는 상기 조성물의 약 0 내지 약 50 중량%, 예를 들어 10-40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

제약적으로 허용가능한 윤활제 및 제약적으로 허용가능한 활택제의 예에는 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 제3 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화 셀룰로오스 및 미세 결정 셀룰로오스가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 상기 윤활제는 조성물의 약 0 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 윤활제는 조성물의 약 0.1 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 활택제는 약 0.1 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

제약적으로 허용가능한 충전제 및 제약적으로 허용가능한 희석제의 예에는 가루 설탕, 압축 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 락토오스, 만니톨, 미세 결정 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 소르비톨, 수크로오스 및 탈크가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 충전제 및/또는 희석제는 조성물의 약 15 내지 약 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물을 만들기 위해, 압출기의 호퍼에 첨가시 또는 그 이전에 치료 화합물 및 방출 지연제를 99:1 내지 1:1 (건조 중량 기준)의 비율로 혼합한다. 임의로, 가소제를 내부상에 첨가한다.

상기 혼합물을 방출 지연제의 연화 온도, 용융 온도, 또는 유리 전이 온도 이상의 온도로 가열한다; 그러나 가열 온도는 상기 치료 화합물의 용융 온도를 넘지 않는다. 혼합물을 가열하면서 상기 압출기의 스크류(들)로 반죽한다. 과립화 생성물을 형성하기에 충분한 시간 동안 상기 혼합물을 상승된 온도로 유지하고 혼합한다. 혼합물이 압출기 배럴의 전체 길이를 따라 전달된 후, 과립화된 생성물이 얻어지면, 상기 과립화 혼합물을 냉각한다.

냉각 후, 상기 과립을 분쇄할 수 있으며 계속해서 체를 통해 걸러낼 수 있다. 이후 상기 과립 (상기 제약 조성물의 내부상을 구성)을 고체 경구 투여 형태 부형제 (상기 제약 조성물의 외부상), 즉, 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제와 함께 결합시킨다. 조합된 혼합물을 추가로 혼합 (예를 들어, V-블렌더를 통해)할 수 있으며 계속해서 정제 (예를 들어, 단일구성 정제)로 압축 또는 성형되거나, 또는 캡슐로 싸일 수 있다.

일단 정제가 얻어지면, 이를 임의로 당업계에 알려진 기능적 또는 비-기능적 코팅을 할 수 있다. 코팅 기술의 예에는 설탕 코팅, 필름 코팅, 미세 캡슐화 및 압축 코팅이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 코팅의 유형에는 장용성 코팅, 지속성 방출 코팅, 제어 방출 코팅이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 모든 제약 조성물의 유용성은 표준 임상 시험 (예를 들어, 상기 치료 화합물의 치료적으로 유효한 혈중 농도를 제공하는, 알려진 적응증의 약물 투여량 결정; 예를 들어 사용하는 투여량이 75kg 포유동물 (예를 들어, 성인 및 표준 동물 모델)에 대해 매일 2.5-1000mg의 치료 화합물의 범위 내)에서 관찰될 수 있다.

예를 들어 정제 또는 정제 제조에 적합한 분말 형태의 제약 조성물은 적합하게는 400mg 이상의 상기 치료 화합물을 함유할 것이다. 한 실시양태에서, 정제 제제는 약 800mg의 치료 화합물을 함유할 것이다. 이러한 단위 투여 형태는 특정 치료 목적, 치료 단계 등에 따르는 일일 1 내지 2회 투여에 적합하다.

본 발명은, 본 발명의 치료적으로 유효한 양의 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 화합물로 치료 가능한 질환, 상태 또는 장애를 겪는 대상의 치료 방법을 제공한다.

부가적으로, 본 발명은 질환, 예컨대 악성 또는 양성 증식성 장애의 치료 및/또는 예방; 혈관 신생의 억제; 백혈병, 예컨대 만성골수단구성 백혈병, 만성골수성 백혈병 또는 급성림프성 백혈병, 신경교종, 다형성 교아 세포종, 육종; 전립선, 대장, 유방, 폐, 또는 난소의 종양, 동맥 경화증, 혈전증; 경피증; 건선, 재협착, 섬유증; 천식, 이식으로 유도된 장애 (예를 들어, 폐쇄성 기관지염)의 예방; 포피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)같은 특정 세균에 의한 세포 침범의 예방; 다중-약제 내성의 예방, 호산백혈구증가증후군, 위장관 기저 종양(GIST), 융기성 피부섬유육종, 전신성 비만 세포증 또는, 보다 일반적으로, 필라델피아 양성 골수증식장애를 위한 약제의 제조에서 이마티닙 메실레이트를 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다.

요약하면, 본 발명은

(A) 이마티닙 또는 그의 임의의 염 및 방출 지연제를 포함하는, 특히 이마티닙 약 50 중량%를, 보다 구체적으로 이마티닙 약 62 내지 약 99 중량%를 포함하는 제약 조성물;

· 구체적으로, 400mg 이상의 이마티닙 메실레이트를 포함하는 상기 제약 조성물;

· 구체적으로, 상기 방출 지연제는 폴리머이며, 특히 상기 폴리머는 이마티닙 메실레이트의 융점 미만의 유리 전이 온도를 갖고, 임의로 가소제를 추가로 포함하는 상기 제약 조성물;

· 구체적으로, 상기 방출 지연제는 비-폴리머성 방출 지연제이고, 구체적으로 상기 비-폴리머성 방출 지연제는 이마티닙 또는 사용된 이마티닙 염의 융점 미만의 온도에서 녹고/거나 상기 비-폴리머성 방출 지연제는 경화 피마자유인 상기 제약 조성물;

· 구체적으로, 수용성, 수불용성 및 수팽윤성 셀룰로오스 폴리머, 아크릴 폴리머, 다당류 및 폴리올로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 방출 지연제를 포함하는 상기 제약 조성물;

· 구체적으로, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 메타크릴레이트 폴리머로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 방출 지연제를 포함하는 상기 제약 조성물;

· 구체적으로, 임의의 방출 조절제를 추가로 포함하는 상기 제약 조성물;

· 구체적으로, 37℃에서 0.1N 염산 900mL에서 50rpm으로 USP I 바스켓 기구를 사용하여 시험할 때, 약물 방출이 1시간에 80% 이하 및 10시간에 80% 이상인 상기 제약 조성물;

· 구체적으로, 37℃에서 0.1N 염산 900mL에서 50rpm으로 USP I 바스켓 기구를 사용하여 시험할 때, 약물 방출이 2시간에 80% 이하 및 8시간에 80% 이상인 상기 제약 조성물;

· 구체적으로, 건강한 사람에 있어서, 가벼운 아침 식사 2시간 후 이마티닙을 투여했을때 3.5μg 이마티닙/mL을 넘지 않는 평균 혈중 농도값을 제공하는 상기 제약 조성물;

(B) 이마티닙 또는 그의 임의의 염을 방출 지연제 및 임의로 방출 조절제와 함께 압출기에서, 이마티닙 또는 그의 임의의 염의 용융 온도 미만의 온도로 가열하면서 과립화하여 용융 과립을 형성하는 단계를 포함하는 조절 방출 제약 조성물의 제조 방법;

· 구체적으로, 이마티닙 또는 사용된 이마티닙 염의 융점 미만의 온도에서, 방출 지연제 또는 방출 조절제 또는 가소제와 함께 또는 없이도 추가로 과립화하기 위하여 상기 용융 과립을 다시 한번 압출기로 도입하는 상기 방법;

· 구체적으로, 상기 용융 과립을 용융 과립화 과정 온도 미만의 원하는 온도로 냉각하는 과정을 추가로 포함하는 상기 방법;

· 구체적으로, 용융 과립을 정제로 압축 (예를 들어, 다른 조성물에서 다른 방출 지연제 및/또는 방출 조절제 및/또는 가소제를 사용하여 분리되어 제조된 용융 과립을 혼합하고 정제로 압축)하는 과정을 추가로 포함하는 상기 방법;

· 구체적으로, 상기 압출기는 이축 압출기이고, 보다 구체적으로 방출 지연제는 폴리머이고, 보다 자세하게는 히드록시프로필 셀룰로오스인 상기 방법;

· 구체적으로, 상기 조성물이 그의 50 중량% 이상의 이마티닙을 포함하는 상기 방법

에 관한 것이나 이에 제한되지는 않는다.

하기 실시예는 예시적인 것이며 본원에 기술된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 실시예는 단지 본 발명을 실행하는 방법을 제안하기 위함이다.

실시예 각각에서 사용된 성분의 양 (제약 조성물의 중량%로 나타냄)은 하기 기록되어 있다.

실시예 1

성분	퍼센트 (w/w)	정제당 양( mg )
내부상
이마티닙 메실레이트	89%	956
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	5%	53
히드록시프로필 셀룰로오스	5%	53
외부상
마그네슘 스테아레이트	1%	10
합계		1072

내부상 성분: 이마티닙 메실레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(다우 케미컬사(미국 미시건주 미들랜드 소재)로부터 메토셀 K 100M 프리미엄 CR(METHOCEL K 100M Premium CR)로 입수가능), 히드록시프로필 셀룰로오스(헤르큘레스 케미컬사(Hercules Chemical Co.)(미국 델라웨어주 윌밍턴 소재)로부터 클루셀 HF 팜(KLUCEL HF Pharm)으로 입수가능)를 조합하고 약 200회 동안 용기 블렌더에서 혼합하였다. 혼합에 이어, 내부상을 이축 압출기의 공급부, 또는 호퍼에 도입하였다. 적합한 이축 압출기는 프리즘 16 mm 제약 이축 압출기(더모 일렉트론사(Thermo Electron Corp.)(미국 메사추세츠주 월샘 소재)로부터 입수가능)이다.

상기 이축 압출기의 끝에 위치한 다이에는 대략 3 mm의 구멍이 있다. 상기 이축 압출기에는 5개의 개별 배럴 대역(zones) 또는 부분이 배열되어 있다. 호퍼에서 시작되어 다이로 이어지는 상기 대역은 각각 하기 온도로 가열되었다: 40℃, 70℃, 110℃, 150℃ 및 185℃

상기 물질이 압출기를 통해 진행하면서, 스크류의 속도는 점차 150 rpm으로 상승하며 용량 공급 속도는 분당 물질 약 12 내지 15 g을 전달하도록 맞춰져 있다.

이후에 압출기에서 나온 압출물, 또는 과립을 대략 15 내지 20분을 견디도록 두어 실온으로 냉각하였다. 상기 냉각된 과립을 이어서 18 메시 체 (즉, 1 mm 체)를 통해 걸렀다.

외부상으로서, 마그네슘 스테아레이트를 처음에 18 메시 체를 통해 통과시켰다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 내부 블렌더에서 얻어진 과립과 함께 대략 60회 회전 동안 용기 블렌더에서 혼합하였다. 최종 결과 혼합물을 통상의 회전 정제 프레스(예를 들어, 마네스티 베타 프레스(Manesty Beta Press))를 사용하여 정제로 압축하였다. 결과 정제는 단일체이며 15 kP 내지 33 kP의 경도를 갖는다.

실시예 2

성분	퍼센트 (w/w)	정제당 양( mg )
내부상
이마티닙 메실레이트	94%	956
히드록시프로필 셀룰로오스	5%	50
외부상
마그네슘 스테아레이트	1%	10
합계		1016

실시예 2의 정제는 실시예 1에 개시된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 그러나 내부상에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 첨가하지 않았다.

실시예 3

성분	퍼센트 (w/w)	정제당 양( mg )
내부상
이마티닙 메실레이트	94%	956
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	4%	40
경화 피마자유	1%	10
외부상
마그네슘 스테아레이트	1%	10
합계		1016

실시예 3의 정제는 실시예 1에 개시된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 그러나 경화 피마자유(코그니스사(독일 뒤셀도르프 소재)로부터 쿠티나 HR(CUTINA HR)로 입수가능)를 내부상에 첨가하였다.

실시예 4

성분	퍼센트 (w/w)	정제당 양( mg )
내부상
이마티닙 메실레이트	89%	956
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	5%	53
에틸셀룰로오스	5%	53
외부상
마그네슘 스테아레이트	1%	10
합계		1072

실시예 4의 정제는 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 여기서 히드록시프로필 셀룰로오스를 에틸 셀룰로오스로 대체하였다.

실시예 5

성분	퍼센트 (w/w)	정제당 양( mg )
내부상
이마티닙 메실레이트	89%	956
에틸셀룰로오스	10%	106
외부상
마그네슘 스테아레이트	1%	10
합계		1072

실시예 5의 정제는 실시예 4에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 그러나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에틸셀룰로오스로 대체하였다.

실시예 6

성분	퍼센트 (w/w)	정제당 양( mg )
내부상
이마티닙 메실레이트	84%	956
에틸셀룰로오스	10%	168
소디움 라우릴 설페이트	5%	84
외부상
마그네슘 스테아레이트	1%	12
합계		1221

실시예 6의 정제는 실시예 1에서 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 그러나, 방출 조절제-소디움 라우릴 설페이트를 내부상에 혼입하였다.

실시예 7

용융 과립 A

성분	퍼센트 (w/w)	정제당 양( mg )
내부상
이마티닙 메실레이트	89%	956
히드록시프로필 셀룰로오스	10%	106
외부상
마그네슘 스테아레이트	1%	10
합계		1072

용융 과립 B

성분	퍼센트 (w/w)	정제당 양(mg)
내부상
이마티닙 메실레이트	89%	956
에틸셀룰로오스	10%	106
외부상
마그네슘 스테아레이트	1%	10
합계		1072

용융 과립 A 및 용융 과립 B를 분리하여 제조하고 압축하기 전에 조합하였다. 용융 과립 A 대 용융 과립 B의 비율은 85:15이다.

실시예 8

도 1은 세 실시예 1-3 각각의 정제에 대한 용해 프로파일을 보여주는 도표이다. 100rpm으로 회전하는 USP 기구 II를 사용하여, 37℃에서 0.1N 염산(pH 1.2) 900mL에 정제를 위치시켰다. 실시예 4, 5, 6 및 7에 기술된 조성물의 시험관 내 방출 프로파일은 도 2에 나타나 있다. 도표들은 본 발명의 실시예가 지속성 방출 프로파일을 갖는다는 것을 보여준다.

본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기술되어 있지만, 상기 설명은 본 발명 을 예시하기 위한 것이지 본 발명의 범위(하기 청구항의 범위로 정의됨)를 제한하기 위함이 아님을 이해해야 한다. 다른 국면, 장점 및 변형이 청구항의 범위 내에 있다.

Claims

이마티닙 또는 그의 임의의 염 및 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 이마티닙 약 50 중량%를 포함하는 제약 조성물.
제2항에 있어서, 이마티닙 약 62 내지 약 99 중량%를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 이마티닙 메실레이트 400mg 이상을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 방출 지연제가 폴리머인 제약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 폴리머가 이마티닙 메실레이트의 융점 미만의 유리 전이 온도를 갖는 제약 조성물.
제6항에 있어서, 가소제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 방출 지연제가 비-폴리머성 방출 지연제인 제약 조성물.
제8항에 있어서, 상기 비-폴리머성 방출 지연제가 이마티닙 또는 사용된 이마티닙 염의 융점 미만의 온도에서 녹는 제약 조성물.
제8항에 있어서, 상기 비-폴리머성 방출 지연제가 경화 피마자유인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 수용성, 수불용성 및 수팽윤성 셀룰로오스 폴리머, 아크릴 폴리머, 다당류 및 폴리올로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 메타크릴레이트 폴리머로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 조절제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
이마티닙 또는 그의 임의의 염을 방출 지연제 및 임의로 방출 조절제와 함께 압출기에서, 이마티닙 또는 그의 염의 용융 온도 미만의 온도로 가열하면서 과립화하여 용융 과립을 형성하는 단계를 포함하는 조절 방출 제약 조성물의 제조 방 법.
제14항에 있어서, 이마티닙 또는 사용된 이마티닙 염의 융점 미만의 온도에서, 방출 지연제 또는 방출 조절제 또는 가소제와 함께 또는 없이도 추가로 과립화하기 위하여 용융 과립을 다시 한번 압출기로 도입하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 용융 과립을 용융 과립화 과정 온도 미만의 원하는 온도로 냉각하는 과정을 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 용융 과립을 정제로 압축하는 과정을 추가로 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 다른 조성물에서 다른 방출 지연제 및/또는 방출 조절제 및/또는 가소제를 사용하여 분리되어 제조된 용융 과립을 혼합하고 정제로 압축하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 압출기가 이축 압출기인 방법.
제15항에 있어서, 방출 지연제가 폴리머인 방법.
제20항에 있어서, 상기 폴리머가 히드록시프로필 셀룰로오스인 방법.
제14항에 있어서, 상기 조성물이 그의 50 중량% 이상의 이마티닙을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 0.1N 염산 900mL에서 50rpm으로 USP I 바스켓 기구를 사용하여 시험할 때, 약물 방출이 1시간에 80% 이하 및 10시간에 80% 이상인 제약 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 0.1N 염산 900mL에서 50rpm으로 USP I 바스켓 기구를 사용하여 시험할 때, 약물 방출이 2시간에 80% 이하 및 8시간에 80% 이상인 제약 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 건강한 사람에 있어서, 가벼운 아침 식사 2시간 후 이마티닙을 투여했을때 3.5μg 이마티닙/mL를 넘지 않는 평균 혈중 농도값을 제공하는 제약 조성물.