ES2350002T3

ES2350002T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden imatinib y un retardante de liberación.

Info

Publication number: ES2350002T3
Application number: ES06759225T
Authority: ES
Inventors: Wei-Qin Tong; Madhav Vasanthavada; Abu T.M. Serajuddin; Jay Parthiban Lakshman
Original assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2011-01-14
Anticipated expiration: 2026-05-08
Also published as: MX2007014067A; PT1888040E; MA29463B1; NO20076288L; CN101175483B; US20080226731A1; TW200716205A; SA06270134B1; KR20100044286A; CA2606602C; RU2007145507A; PL1888040T3; JP5054000B2; KR101156916B1; DK1888040T3; CY1111389T1; BRPI0608605A2; AU2006244359B2; TWI368523B; WO2006121941A3

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sostenida oral comprende gránulos fundidos de imatinib o cualquiera de sus sales y un retardante de liberación, y que comprende por lo menos 400 mg de mesilato de imatinib.

Description

Campo de la Invención

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden imatinib, y un retardante de liberación. La presente invención también se relaciona con procesos para elaborar tales composiciones farmacéuticas de liberación sostenida.

Antecedente de la Invención

El compuesto terapéutico 4-[(4-metil-1-piperazinil) metil] -N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2pirimidinil] amino] fenil] -benzamida, se conoce más comúnmente como imatinib, y su preparación se describen en la Patente Estadounidense 5,521,184.

Los compuestos terapéuticos activos farmacéuticamente básicos se formulan comúnmente en preparaciones farmacéuticas como una forma de sal de adición de ácido, particularmente como una sal de adición de ácido cristalina. Por ejemplo, el imatinib se comercializa en muchos países como su sal de monometanosulfonato (mesilato de imatinib) bajo la marca GLIVEC o GLEEVEC. Se describen dos formas de cristal de mesilato de imatinib en la WO 99/03854. La forma de cristal designada como la forma beta se describe como poseedora de propiedades físicas que la hacen ventajosa para la fabricación de formas de dosificación farmacéuticas orales sólidas, tales como formas de dosificación en comprimido y cápsula.

Las formulaciones actualmente comercializadas de mesilato de imatinib son cápsulas de gelatina dura de 100 mg y comprimidos recubiertos con película de 100 mg y 400 mg. La WO 03/090720 describe comprimidos que comprenden mesilato de imatinib que se preparan por medio de granulación en húmedo. Subsiste una necesidad de un comprimido de liberación extendida que comprenda imatinib, por ejemplo, para reducir la concentración pico de plasma y para mantener los niveles de plasma terapéuticos durante un periodo de tiempo prolongado.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida para el imatinib. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida fabricada al utilizar un proceso de granulación por fusión. Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar el uso de una extrusora para implementar el proceso de granulación por fusión. Tradicionalmente, las extrusoras en un contexto farmacéutico se han utilizado para la fabricación de dispersión sólida y/o soluciones sólidas que han requerido por lo menos una fusión parcial del compuesto terapéutico. De forma sorprendente, se ha encontrado que el uso de extrusoras puede ser útil en la preparación de formas de dosificación sólidas granuladas por fusión sin la necesidad de fundir el imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Resumen de la Invención

La presente invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas de liberación modificada de la reivindicación 1 que contienen imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un retardante de liberación. La cantidad de imatinib en la composición farmacéutica puede ser de por lo menos 50% en peso de la composición. El balance de la composición farmacéutica puede ser hasta de por lo menos un retardante de liberación. En un aspecto particular de la presente invención el retardante de liberación es un polímero soluble en agua, hinchable en agua y/o insoluble en agua. Particularmente útiles como tales polímeros son etilcelulosa, hidroxipropil celulosa y/o hidroxipropil metil celulosa. En todavía otro aspecto el retardante de liberación puede ser un retardante de liberación no polimérico. En un aspecto particular, el retardante de liberación no polimérico es aceite de ricino hidrogenado. Las composiciones mencionadas anteriormente se pueden moler, o granular, o comprimir en comprimidos monolíticos o se pueden encapsular en cápsulas.

En otra realización de ejemplo de la presente invención, la invención se caracteriza por el método de la reivindicación 13 para fabricar composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto particular, el imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se granula por fusión con un retardante de liberación utilizando una extrusora. Durante el procesamiento en la extrusora, la temperatura de calentamiento de la extrusora no excede la temperatura de fusión del imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El extruido resultante se puede moler y comprimir opcionalmente en formas de dosificación orales sólidas.

Breve Descripción de los Dibujos

Los dibujos acompañantes, que se incorporan en y que constituyen una parte de la especificación, ilustran las realizaciones de ejemplo de la presente invención.

La Figura 1 muestra un gráfico que representa los perfiles de disolución para las

realizaciones de ejemplo de acuerdo con la presente invención como se describe en los

Ejemplos 1, 2 y 3.

La Figura 2 muestra un gráfico que representa los perfiles de disolución para la

presente invención como se describe en los Ejemplos 4, 5, 6 y 7.

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención se relaciona con formas de dosificación sólidas de liberación sostenida de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprenden gránulos del compuesto terapéutico con un retardante de liberación y con un proceso para preparar tales formas de dosificación. Las formas de dosificación sólidas de liberación sostenida pueden comprender opcional y adicionalmente plastificantes, modificador de liberación, desintegrantes, y/o lubricantes.

Como se utiliza aquí el término “composición farmacéutica” significa una mezcla (por ejemplo, una dispersión sólida) y/o solución (por ejemplo, una solución sólida) que contiene un compuesto terapéutico para ser administrado a un mamífero, por ejemplo, un humano con el fin de prevenir, tratar o controlar una enfermedad o afección particular que afecta al mamífero. El término “composición farmacéutica” como se utiliza aquí, por ejemplo, también abarca una mezcla física íntima formada a alta temperatura y presión.

Como se utiliza aquí el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que están, dentro del alcance del criterio del médico, adecuados para hacer contacto con los tejidos de los mamíferos, especialmente humanos, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se utiliza aquí el término “compuesto terapéutico” significa cualquier compuesto, sustancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y que es adecuado para la administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, en una composición que es particularmente adecuada para administración oral. Particularmente útil como un compuesto terapéutico en la presente invención es imatinib y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Como se utiliza aquí el término “imatinib” se refiere a la base libre de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de imatinib).

Las sales farmacéuticamente aceptable de imatinib incluyen, pero no se limitan a, sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Ejemplos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílico o sulfónico orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos alifáticos mono-o di-carboxílicos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico u ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos aromático-alifáticos carboxílicos, tales como ácido mandélico o ácido cinnámico, ácidos heterocarboxílicos aromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos alifático sulfónicos, tales como ácido metano-, etano-o 2-hidroxietano-sulfónico, o ácidos aromático sulfónicos, por ejemplo benceno-, ptolueno-o ácido naftaleno-2-sulfónico. Otros ejemplos de sales de adición ácida incluyen sal de tartrato, tal como una sal de (D)(-) tartrato o una sal de (L)(+) tartrato, una sal de clorhidrato, una sal de citrato, una sal de malato, particularmente una sal de D-malato, una sal de fumarato, una sal de succinato, una sal de benzoato, una sal de bencenosulfonato, una sal de pamoato, una sal de formato, una sal de malonato, una sal de 1,5-naftalenodisulfonato, una sal de salicilato, una sal de ciclohexanosulfamato, una sal de lactato, particularmente una sal de (S)-lactato, una sal de mandelato, particularmente una sal de (R)(-) mandelato, una sal de glutarato, una sal de adipato, una sal de escuarato, una sal de vanillato, una sal de oxaloacetato, una sal de ascorbato, particularmente una sal de (L)-ascorbato y una sal de sulfato.

En una realización de ejemplo, la sal de adición ácida se selecciona del grupo que consiste de ascorbato de imatinib, formato de imatinib, malonato de imatinib, oxaloacetato de imatinib, escuarato de imatinib y vanilato de imatinib.

La sal de adición ácida de monometanosulfónico de imatinib y una forma de cristal de ejemplo de la misma, por ejemplo la forma de betacristal, se describen en la solicitud de patente PCT WO99/03854 publicada el 28 de Enero de 1999. El mesilato de imatinib tiene una solubilidad acuosa de >1.300 mg/mL a pH de menos de 5.5.

El compuesto terapéutico(s) está presente en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva o concentración. Tal una cantidad terapéuticamente efectiva o concentración es conocida por una persona medianamente versada en la técnica cuando la cantidad o concentración varía con el compuesto terapéutico que se utiliza y la indicación que se está abordando. De acuerdo con la presente invención, el compuesto terapéutico imatinib puede estar presente en una cantidad de 50% a 99% en peso de la composición farmacéutica. En una realización, el imatinib, puede estar presente en una cantidad en peso de 62% a 99% en peso de la composición farmacéutica. En una realización, el imatinib puede estar presente en una cantidad en peso de 75% a 99% en peso de la composición farmacéutica.

Como se utiliza aquí, el término “liberación inmediata” se refiere a la liberación rápida de la mayoría del compuesto terapéutico, por ejemplo, mayor de 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% dentro de un tiempo relativamente corto, por ejemplo, dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos o 20 minutos después de la ingestión oral. Particularmente las condiciones útiles para la liberación inmediata se liberan de por lo menos o igual al 80% del compuesto terapéutico dentro de treinta minutos después de la ingestión oral. Las condiciones de liberación inmediata particulares para un compuesto terapéutico específico se reconocerán o conocerán por una persona medianamente versada en la técnica.

Como se utiliza aquí, el término “liberación sostenida”, o liberación modificada, se refiere a liberación gradual pero continua o sostenida durante un periodo relativamente extendido del contenido del compuesto terapéutico después de la ingestión oral. La liberación continuará durante un periodo y puede continuar hasta y después de que la composición farmacéutica alcanza el intestino. La liberación sostenida también se puede referir a liberación retardada en la que la liberación del compuesto terapéutico no inicia inmediatamente cuando la composición farmacéutica alcanza el estómago pero se retrasa durante un periodo, por ejemplo, hasta cuando la composición farmacéutica alcanza el intestino cuando se utiliza el pH incrementado para activar la liberación del compuesto terapéutico de la composición farmacéutica.

Como se utiliza aquí el término “retardante de liberación” se refiere a cualquier material o sustancia que hace más lenta la liberación de un compuesto terapéutico de una composición farmacéutica cuando se ingiere oralmente. Varios sistemas de liberación sostenida, como se conocen en la técnica, se pueden lograr mediante el uso de un retardante de liberación, por ejemplo, un sistema de difusión, un sistema de disolución y/o un sistema osmótico. Un retardante de liberación puede ser un polímero o no polímero.

Como se utiliza aquí el término “polímero” se refiere a un polímero o mezcla de polímeros que tiene una temperatura de transición vítrea, temperatura de ablandamiento o temperatura de fusión menor de 212° C. La temperatura de transición vítrea es la temperatura en la que tales características de polímero cambian de esa masa altamente viscosa a esa masa relativamente menos viscosa. Los tipos de polímeros incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua, hinchables en agua, insolubles en agua y combinaciones de los anteriores.

Ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a:

homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamas, por ejemplo, homopolímeros y copolímeros de N-vinil pirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona), copolímeros de Nvinil pirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo;

ésteres de celulosa y éteres de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa y etilcelulosa) hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), ftalatos de celulosa (por ejemplo, ftalato acetato de celulosa y ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa) y succinatos de celulosa (por ejemplo, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa);

óxidos de polialquileno de alto peso molecular tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno;

poliacrilatos y polimetacrilatos (por ejemplo, ácido metacrílico/ copolímeros de acrilato de etilo, ácido metacrílico/ copolímeros metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/ metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, acrilatos de poli (hidroxialquilo), metacrilatos de poli (hidroxialquilo));

poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido

crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado; alcohol polivinílico; y oligo-y polisacáridos tales como carrageninas, galactomananos y goma xantano, o

mezclas de uno o más de los mismos.

Como se utiliza aquí, el término “plastificante” se refiere a un material que se puede incorporar en la composición farmacéutica, especialmente la fase interna, con el fin de disminuir la temperatura de transición vítrea y la viscosidad de fusión de un polímero al incrementar el volumen libre entre las cadenas de polímero. Los plastificantes, por ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, agua; ésteres de citrato (por ejemplo, trietilcitrato, triacetina); poli (óxidos de alquileno) de bajo peso molecular (por ejemplo, poli (etilenglicoles), poli (propilenglicoles), poli (etileno/ propilenglicoles)); glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato o triacetato de glicerol; propilenglicol; ulfosuccinato dietil de sodio; y el compuesto terapéutico en sí mismo. El plastificante puede estar presente en una concentración de 0% a 15%, por ejemplo, 0.5% a 5% en peso de la composición farmacéutica. Ejemplos de plastificantes también se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000).

Como se utiliza aquí el término “retardante de liberación no polimérico” se refiere a sustancias o una mezclas de sustancias, no poliméricas en naturaleza, que son sólidas o semi-sólidas a temperatura ambiente (25° C) y con puntos de fusión (o rangos de fusión) menores de o aproximadamente iguales al rango de fusión de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Particularmente útiles como retardantes de liberación no poliméricos son retardantes de liberación no poliméricos hidrófobos. Como se utiliza aquí, el término “hidrófobo”, con respecto al retardante de liberación, se refiere a ser más compatible con aceite que con agua. Una sustancia con propiedades hidrófobas es insoluble o casi insoluble en agua pero es fácilmente soluble en aceite u otros disolventes no polares.

Ejemplos de retardantes de liberación no poliméricos hidrófobos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, aceites hidrogenados, ceras naturales, ceras sintéticas, hidrocarburos, alcoholes grasos, ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos.

Ejemplos de ésteres, tales como ésteres de glicerilo incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, por ejemplo, CAPMUL GMS de Abitec Corp. (Columbus, OH); palmitoestearato de glicerilo; monoestearato de glicerol acetilado; monoestearato de sorbitán, por ejemplo, ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, DE); y palmitato de cetilo, por ejemplo, CUTINA CP from Cognis Corp. (Düsseldorf, Alemania), estearato de magnesio y estearato de calcio.

Ejemplos de aceites hidrogenados incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado; aceite de semilla de algodón hidrogenado; aceite de soya hidrogenado; y aceite de palma hidrogenado. Un ejemplo de aceite incluye aceite de sésamo.

Ejemplos de ceras incluyen, pero no se limitan a, cera carnauba, cera de abejas y cera de espermaceti. Ejemplos de hidrocarburos incluyen, pero no se limitan a, cera microcristalina y parafina. Ejemplos de alcoholes grasos, es decir, alcoholes no volátiles de alto peso molecular que tienen de 14 a 31 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, por ejemplo, CRODACOL C70 de Croda Corp. (Edison, NJ); alcohol estearílico, por ejemplo, CRODACOL S-95 de Croda Corp; alcohol laurilo; y alcohol de miristilo. Ejemplos de ácidos grasos que pueden tener de 10 a 22 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, por ejemplo, HYSTRENE 5016 de Crompton Corp. (Middlebury, CT); ácido decanoico; ácido palmítico; ácido laúrico; y ácido mirístico.

Como se utiliza aquí el término “modificador de liberación” se refiere a sustancia o mezcla de sustancias que ayudarían a proporcionar ya sea mejora o retardo en el perfil de liberación como una función de pH. El modificador de liberación podrían ser poliméricas y no poliméricas en naturaleza, sólidas o semi-sólidas una temperatura ambiente (25° C), y con puntos de fusión menores de o aproximadamente iguales a el rango de fusión de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un modificador de liberación, por ejemplo, ayudaría en la liberación de fármaco mejorada en condiciones de pH mayores, en donde la solubilidad del imatinib o sus sales es más baja que en la condición ácida.

Ejemplos de modificadores de liberación poliméricas incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua que exhiben cambio en su estado disuelto, como una función de pH.

Ejemplos son polímeros de metacrilato, los polímeros que contienen amonio cuaternario o grupos acetato.

Los modificadores de liberación no poliméricos particularmente útiles incluyen, pero no se limitan a, agentes activos de superficie solubles en agua. Más específicamente, los tensoactivos podrían exhibir cambios en su estado disuelto, como una función de pH. Los ejemplos de tales tensoactivos son lauril sulfato de sodio, y copolímeros de bloque con grupos ionizables.

Como se utiliza aquí, el término “granulación por fusión” se refiere al siguiente proceso de composición que comprende las etapas de:

(a): formar una mezcla de un compuesto terapéutico con por lo menos un retardante de liberación, por ejemplo un polímero que retarda la liberación, y opcionalmente, un plastificante o un modificador de liberación;

(b): granular la mezcla utilizando una extrusora u otro equipo adecuado, por ejemplo un mezclador de alto corte enchaquetado, mientras que se calienta la mezcla a una temperatura por encima de la temperatura de ablandamiento del retardante de liberación; como se utiliza aquí, la “temperatura de ablandamiento” se refiere a la temperatura en la que el retardante de liberación experimenta un cambio en el índice de reducción de viscosidad como una función de temperatura; y

(c): enfriar los gránulos a una temperatura menor de 50° C, por ejemplo a temperatura ambiente (25° C).

Como se describe en esta realización, el término gránulos se utilizará

intercambiablemente con gránulos fundidos. “Gránulos fundidos” como se utiliza aquí

también se refiere a cualquier forma de masa sólida o semi-sólida que sale de la extrusora.

Por ejemplo, los gránulos fundidos podrían ser masa en forma de fideos, polvo o agregación

de polvo.

El calentamiento y mezclado del compuesto terapéutico y el retardante de liberación para formar una fase interna de gránulos se puede lograr, por ejemplo, mediante el uso de un granulador de lecho fluidizado, una extrusora o un recipiente suministrado con medios de mezcla de alto corte. El retardante de liberación, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de 1% a 50% en peso de la composición En una realización, el retardante de liberación puede estar presente en una cantidad de 3 a 25% en peso de la composición. El compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de 50% a 99% en peso de la composición. En una realización, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de 60% a 97%.

Los gránulos resultantes son, por ejemplo, partículas del compuesto terapéutico cubiertos o sustancialmente cubiertos por el retardante de liberación, o alternativamente, partículas del compuesto terapéutico embebidas o sustancialmente embebidas con o dentro del retardante de liberación.

Particularmente útiles para efectuar el proceso de granulación por fusión es una extrusora. En general, una extrusora incluye un tornillo de rotación(s) dentro de un barril estacionario con una boquilla localizada en un extremo del barril. A lo largo de la longitud total del tornillo, se proporciona una mezcla distribuida de los materiales (por ejemplo, el compuesto terapéutico, material que retarda la liberación, y cualesquier otros excipientes necesarios) mediante la rotación del tornillo (s) dentro del barril. Conceptualmente, la extrusora se puede dividir en por lo menos tres secciones: una sección de alimentación; una sección de calentamiento y una sección de medición. En la sección de alimentación, la materia prima se carga en la extrusora, por ejemplo desde una tolva. La materia prima se puede agregar directamente a la tolva sin la necesidad de un disolvente. En la sección de calentamiento, la materia prima se calienta a una temperatura mayor que la temperatura de ablandamiento del material que retarda la liberación. Después de la sección de calentamiento hay una sección de medición en la que los materiales mezclados se extruyen a través de una boquilla en una forma particular, por ejemplo, gránulos o cabezas. Tipos de extrusoras particularmente útiles en la presente invención son extrusoras de tornillo sencillo, doble o de tornillos múltiples, opcionalmente configuradas con paletas para amasar.

Una vez se obtienen los gránulos, los gránulos se pueden formular en formas orales, por ejemplo, formas de dosificación orales sólidas, tales como comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, comprimidos oblongos, cápsulas o sobrecitos, al agregar excipientes convencionales adicionales que comprenden una fase externa de la composición farmacéutica. Ejemplos de tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, desintegrantes, plastificantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, estabilizadores, rellenos y diluyentes. Una persona medianamente versada en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes mencionados anteriormente con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin una carga excesiva. La cantidad de cada excipiente utilizada puede variar dentro de los rangos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias describen técnicas y excipientes utilizados para formular formas de dosificación orales. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Ejemplos de desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinil pirrolidona reticulada o crospovidona, por ejemplo, POLIPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulosa de sodio reticulada o croscarmelosa de sodio, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulosa de calcio reticulada; polisacáridos de soya; y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de 0% a 10% en peso de la composición. En una realización, el desintegrante está presente en una cantidad de 0.1 % a 1.5% en peso de la composición.

Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y derivados de los mismos, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Philadelphia, PA), hidroxipropil celulosa, hidroxiletil celulosa y hidroxilpropilmetil celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de 0% a 50%, por ejemplo, 10-40% en peso de la composición.

Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de 0% a 10% en peso de la composición. En una realización, el lubricante puede estar presente en una cantidad de 0.1% a 1.5% en peso de la composición. El deslizante puede estar presente en una cantidad de 0.1% a 10% en peso.

Ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar para confitería, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. El relleno y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de 15% a 40% en peso de la composición.

Para fabricar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se mezclanel imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un retardante de liberación en una relación en un rango de 99:1 a 1:1 (sobre una base de peso seco) antes de, o luego de adición en la tolva de una extrusora. Opcionalmente, se agrega un plastificante a la fase interna.

La mezcla se calienta a una temperatura por encima de la temperatura de ablandamiento, temperatura de fusión, o temperatura de transición vítrea del retardante de liberación; sin embargo, la temperatura de calentamiento no excede la temperatura de fusión del compuesto terapéutico. A medida que se calienta la mezcla, también se amasa por el tornillo(s) de la extrusora. La mezcla se mantiene a temperatura elevada y se mezcla durante un tiempo suficiente para formar un producto granulado. Después la mezcla se transmite a la longitud completa del barril, se obtiene un producto granulado, se enfría la mezcla granulada.

Después de enfriar, los gránulos se pueden moler y tamizar posteriormente a través de un tamiz. Los gránulos (que constituyen la fase interna de la composición farmacéutica) luego se combinan con excipientes de forma de dosificación oral sólida (la fase externa de la composición farmacéutica), es decir, rellenos, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes. La mezcla combinada se puede mezclar adicionalmente, por ejemplo, a través de una mezcladora V, y se comprime posteriormente o se moldea en un comprimido, por ejemplo un comprimido monolítico, o se encapsula mediante una cápsula.

Una vez se obtienen los comprimidos, ellos se pueden cubrir opcionalmente con un recubrimiento funcional o no funcional como se conoce en la técnica. Ejemplos de técnicas de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película, microencapsulación y recubrimiento por compresión. Tipos de recubrimientos incluyen, pero no se limitan a, recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación sostenida, recubrimientos de liberación controlada.

Se puede observar la utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosificaciones de fármaco que dan niveles de sangre terapéuticamente efectivos del compuesto terapéutico; por ejemplo utilizando dosificaciones en el rango de 2.5-1000 mg de compuesto terapéutico por día para un mamífero de 75 kg, por ejemplo, modelos de animales adultos y estándar.

La composición farmacéutica, por ejemplo, en forma de un comprimido o un polvo adecuado para la formulación de comprimido contendrá adecuadamente por lo menos 400 mg de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la formulación de comprimido contendrá 800 mg de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales formas de dosificación unitarias son adecuadas para la administración una a dos veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de terapia y similares.

La presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad, afección o trastorno tratable con un compuesto terapéutico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.

Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la presente invención que comprende mesilato de imatinib en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones, tales como trastornos proliferativos malignos o no malignos; inhibición de angiogenia; leucemias tales como leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mieloide crónica o leucemia linfocítica aguda, gliomas, glioblastoma multiforme, sarcomas; tumores de próstata, colon, mama, pulmón, u ovario, aterosclerosis, trombosis; esclerodermitis, soriasis, reestenosis, fibrosis, asma, prevención de trastornos inducidos por trasplante, por ejemplo bronquiolitis obliterante; prevención de la invasión celular por ciertas bacterias, como Porphyromonas gingivalis, con resistencia a multi-fármaco, síndrome hipereosinofílico, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), dermatofibrosarcoma protuberante, mastocitosis sistémica o, más generalmente, trastornos mieloproliferativos positivos Filadelfia.

En resumen, la presente invención se relaciona, pero no se limita, a los siguientes aspectos:

(A): una composición farmacéutica que comprende imatinib o una de sus sales y un retardante de liberación, especialmente que comprende entre 50% y 99% en peso de Imatinib, más particular entre 62% y 99% en peso de imatinib;

•: En particular dicha composición farmacéutica, en donde dicha composición comprende por lo menos 400 mg de mesilato de imatinib;

•: En particular dicha composición farmacéutica, en donde dicho retardante de liberación es un polímero, especialmente en donde dicho polímero tiene una temperatura de transición vítrea menor del punto de fusión de mesilato de imatinib, opcionalmente comprende adicionalmente un plastificante;

•: En particular dicha composición farmacéutica, en donde dicho retardante de liberación es un retardante de liberación no polimérico, en particular en donde dicho retardante de liberación no polimérico se funde a una temperatura menor del punto de fusión de imatinib o la sal de imatinib empleada y/o en donde dicho retardante de liberación no polimérico es aceite de ricino hidrogenado;

•: En particular dicha composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un retardante de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros de celulosa solubles en agua, insolubles en agua e hinchales en agua, polímeros acrílicos, polisacáridos y polioles;

•: En particular dicha composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un retardante de liberación seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, etilcelulosa y polímeros de metacrilato;

•: En particular dicha, composición farmacéutica, comprende adicionalmente un modificador de liberación.

•: En particular dicha composición farmacéutica, donde la liberación de fármaco de la composición farmacéutica no es mayor de 80% en 1 hora, y no menor de 80% en 10 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de cesta USP I a 50 rpm en 900 mL de ácido clorhídrico 0.1 N a 37° C.

•: En particular dicha composición farmacéutica, donde la liberación de fármaco de la composición farmacéutica no es mayor de 80% en 2 horas y no menor de 80% en 8 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de cesta USP I a 50 rpm en 900 mL de ácido clorhídrico 0.1 N a 37° C.

•: En particular dicha composición farmacéutica, en donde la composición proporciona, en humanos saludables, un valor de concentración de plasma que no excede

3.5 µg de Imatinib/mL, cuando se dosifica 2 horas después de un desayuno ligero.

(B): Un método para fabricar una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende la etapa de granular el imatinib o cualquiera de sus sales con un retardante de liberación y opcionalmente un modificador de liberación en una extrusora

o su sal, para formar gránulos fundidos;

• En particular dicho método, en donde los gránulos fundidos una vez más se introduce en la extrusora, para granular adicionalmente con o sin retardante de liberación

5 o modificador de liberación o plastificante, a una temperatura menor del punto de fusión de imatinib o la sal de imatinib empleada;

• En particular dicho método, comprende adicionalmente el enfriamiento de dichos gránulos fundidos a una temperatura deseada, que es menor de la temperatura del proceso de granulación por fusión.

10 • En particular dicho método, comprende adicionalmente comprimir los gránulos fundidos en un comprimido, por ejemplo en donde los gránulos fundidos se fabrican separadamente utilizando diferentes retardantes de liberación y/o modificadores de liberación y/o plastificantes en diferentes composiciones que se mezclan y se comprimen en un comprimido.

15 • En particular dicho método, en donde dicha extrusora es una extrusora de tornillo gemelo, y, más especialmente, en donde el retardante de liberación es un polímero, más específicamente hidroxipropil celulosa;

• En particular dicho método, en donde dicha composición comprende por lo menos 50% de imatinib en peso de la composición.

20 Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no sirven para limitar el alcance de la invención descrita aquí. Los ejemplos solo significan que sugieren un método para practicar la presente invención.

Las cantidades de ingredientes, representadas por porcentaje en peso de la composición farmacéutica, utilizadas en cada ejemplo se establecen adelante.

25

Ejemplo 1

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

Fase interna

mesilato de imatinib: 89% 956

hidroxipropil metilcelulosa: 5% 53

hidroxipropil celulosa: 5% 53

Fase externa

estearato de magnesio: 1% 10

Total: 1072

Los ingredientes de la fase interna: mesilato de imatinib, hidroxipropil metilcelulosa

30 disponible como METHOCEL K 100M Premium CR de Dow Chemical Co. (Midland, Michigan), hidroxipropil celulosa disponible como KLUCEL HF Pharm de Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware) se combinan y se mezclan en un mezclador de compartimiento durante aproximadamente doscientas rotaciones. Posterior a la mezcla, la fase interna se introduce en la sección de alimentación,

o tolva, de una extrusora de tornillo gemelo. Una extrusora de tornillo gemelo es la extrusora de

Ubicado al extremo de la extrusora de tornillo gemelo está una boquilla con un diámetro de aproximadamente tres mm. La extrusora de tornillo gemelo se configura con cinco zonas de barril 5 individuales, o secciones. Partiendo de la tolva a la boquilla, las zonas se calientan respectivamente a

las siguientes temperaturas: 40° C, 70° C, 110° C, 150° C y 185° C.

En la medida que el material progresa a través de la extrusora, la velocidad de los tornillos se incrementa gradualmente a 150 rpm y el índice de alimentación volumétrico se ajusta para suministrar entre aproximadamente doce a quince gramos de material por minuto.

10 El extruido, o gránulos, de la extrusora luego se enfrían a temperatura ambiente al dejarlos reposar de aproximadamente quince a veinte minutos. Los gránulos enfriados, se tamizan posteriormente a través de un tamiz de malla 18 (es decir, un tamiz de un mm). Para la fase externa, el estearato de magnesio se pasa primero a través de un tamiz de malla

18. El estearato de magnesio luego se mezcla con los gránulos obtenidos delmezclador interno en un

15 mezclador de compartimiento durante aproximadamente sesenta rotaciones. La mezcla final resultante se comprime en comprimidos utilizando una prensa para comprimidos rotatoria convencional (por ejemplo, Manesty Beta Press). Los comprimidos resultantes son monolíticos y tienen una dureza en el rango de 15 kP a 33 kP.

20 Ejemplo 2

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

Fase interna

mesilato de imatinib: 94% 956

Fase interna

hidroxipropil celulosa: 5% 50

Fase externa

estearato de magnesio: 1% 10

Total: 1016

Los comprimidos del Ejemplo 2 se fabrican utilizando el mismo método como se describe por el Ejemplo 1; sin embargo, no se agrega hidroxipropil metilcelulosa a la fase interna. 25 Ejemplo 3

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

Fase interna

mesilato de imatinib: 94% 956

hidroxipropil metilcelulosa: 4% 40

aceite de ricino hidrogenado: 1 % 10

Fase externa

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

estearato de magnesio: 1% 10

Total: 1016

Los comprimidos del Ejemplo 3 se fabrican utilizando el mismo método como se describe en

el Ejemplo 1; sin embargo, se agrega aceite de ricino hidrogenado disponible como CUTINA HR de

Cognis Corp. (Düsseldorf, Alemania) a la fase interna.

Ejemplo 4

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

Fase interna

mesilato de imatinib: 89% 956

hidroxipropil metilcelulosa: 5% 53

etilcelulosa: 5% 53

Fase externa

estearato de magnesio: 1% 10

Total: 1072

Los comprimidos del Ejemplo 4 se fabrican utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. En 10 el presente, se reemplaza hidroxipropil celulosa por etil celulosa.

Ejemplo 5

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

Fase interna

mesilato de imatinib: 89% 956

etilcelulosa: 10% 106

Fase externa

estearato de magnesio: 1% 10

Total: 1072

Los comprimidos del Ejemplo 5 se fabrican utilizando el método descrito en el ejemplo 4, sin embargo, la hidroxipropilmetilcelulosa se reemplaza por etilcelulosa.

Ejemplo 6

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

Fase interna

mesilato de imatinib: 84% 956

etilcelulosa: 10% 168

Lauril sulfato de sodio: 5% 84

Fase externa

estearato de magnesio: 1% 12

Total: 1221

Los comprimidos del Ejemplo 6 se fabrican utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. Sin embargo, un modificador de liberación -lauril sulfato de sodio, se incorpora en la fase interna. Ejemplo 7 Gránulos fundidos A

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

Fase interna

mesilato de imatinib: 89% 956

Hidroxipropilcelulosa: 10% 106

Fase externa

estearato de magnesio: 1% 10

Total: 1072

Gránulos fundidos B

Ingrediente: Porcentaje (p/p) Cantidad por comprimido (mg)

Fase interna

mesilato de imatinib: 89% 956

etilcelulosa: 10% 106

Fase externa

estearato de magnesio: 1% 10

Total: 1072

Los gránulos fundidos A y gránulos fundidos B se fabrican separadamente y se combinan antes de compresión. La relación de gránulos fundidos A a gránulos fundidos B es 85:15.

Ejemplo 8

La Figura 1 es un gráfico que muestra el perfil de disolución para los comprimidos para cada uno de los tres Ejemplos 1-3. Los comprimidos se colocan en 900 mL de HCl 0.1 N (pH 1.2) utilizando el Aparato USP que gira a 100 rpm y a 37° C. Los perfiles de liberación in vitro de las composiciones descritas en los Ejemplos 4, 5, 6 y 7 se muestra en la Figura 2. Los gráficos muestran que los Ejemplos de la presente invención tienen un perfil de liberación sostenida.

Claims

1.: Una composición farmacéutica de liberación sostenida oral comprende gránulos fundidos de imatinib o cualquiera de sus sales y un retardante de liberación, y que comprende por lo menos 400 mg de mesilato de imatinib.

2.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, que comprende entre 50% y 99 % en peso de imatinib.

3.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 2, en donde dicha composición comprende entre 62% y 99 % en peso de imatinib.

4.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde dicho retardante de liberación es un polímero.

5.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 4, en donde dicho polímero tiene una temperatura de transición vítrea menor del punto de fusión de mesilato de imatinib.

6.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 5, comprende adicionalmente un plastificante.

7.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde dicho retardante de liberación es un retardante de liberación no polimérico.

8.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en donde dicho retardante de liberación no polimérico se funde a una temperatura menor del punto de fusión de imatinib o la sal de imatinib empleada.

9.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en donde dicho retardante de liberación no polimérico es aceite de ricino hidrogenado.

10.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un retardante de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros de celulosa solubles en agua, insolubles en agua e hinchales en agua, polímeros acrílicos, polisacáridos y polioles.

11.: La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un retardante de liberación seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, etilcelulosa y polímeros de metacrilato.

12.: La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, comprende adicionalmente un modificador de liberación.

13.: Un método para fabricar una composición farmacéutica de liberación sostenida oral que comprende la etapa de granular por fusión en imatinib o cualquiera de sus sales con un retardante de liberación y opcionalmente un modificador de liberación en una extrusora mientras que se calienta a una temperatura por debajo de la temperatura de fusión de imatinib

o su sal, para formar gránulos fundidos, y en donde la composición comprende por lo menos 50% de imatinib en peso de la composición.

14.: El método de la reivindicación 13, en donde los gránulos fundidos una vez más se introducen en la extrusora, para granular adicionalmente con o sin retardante de liberación o modificador de liberación o plastificante, a una temperatura menor del punto de fusión de imatinib o la sal de imatinib empleada.

15.: El método de la reivindicación 13, comprende adicionalmente el enfriamiento de dichos gránulos fundidos a una temperatura deseada, que es menor que la temperatura del proceso de granulación por fusión.

16.: El método de la Reivindicación 13, comprende adicionalmente comprimir los gránulos fundidos en un comprimido.

17.: El método de la Reivindicación 16, en donde los gránulos fundidos fabricados separadamente

utilizando diferentes retardantes de liberación y/o modificadores de liberación y/o 5 plastificantes en diferentes composiciones se mezclan y se comprimen en un comprimido.

18.: El método de la Reivindicación 13, en donde dicha extrusora es una extrusora de tornillo gemelo.

19.: El método de la Reivindicación 14, en donde el retardante de liberación es un polímero.

20.: El método de la Reivindicación 19, en donde dicho polímero es hidroxipropil celulosa.

10 21. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la liberación de fármaco de la composición farmacéutica no es mayor de 80% en 1 hora, y no menor de 80% en 10 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de cesta USP I a 50 rpm en 900 mL de ácido clorhídrico 0.1 N a 37° C.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,

15 en donde la liberación de fármaco de la composición farmacéutica no es mayor de 80% en 2 horas y no menor de 80% en 8 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de cesta de USP I a 50 rpm en 900 mL de ácido clorhídrico 0.1 N a 37° C.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la composición proporciona, en humanos saludables, un valor de concentración de

20 plasma que no excede 3.5 µg de Imatinib/mL, cuando se dosifica 2 horas después de un desayuno ligero.