KR20190137920A

KR20190137920A - 엔잘루타미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물

Info

Publication number: KR20190137920A
Application number: KR1020197034702A
Authority: KR
Inventors: 요시아키 우메모토; 다카츠네 요시다; 사치에 나미키; 아키라 다카기; 료 고지마; 도시로 사카이; 신스케 오바; 하지메 아오키
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2018-04-27
Publication date: 2019-12-11
Also published as: MX2019012757A; JPWO2018199282A1; RU2019138248A3; US20200146977A1; CN110573153B; JP7172997B2; EP3616696A4; WO2018199282A1; CN110573153A; RU2019138248A; CA3060366A1; AU2018256998A1; EP3616696A1; AU2018256998B2

Abstract

엔잘루타미드의 용해성 및/또는 용출성을 개선하고, 과포화를 유지하는 경구 투여용 의약 조성물을 제공한다. 또한, 엔잘루타미드의 경구 흡수성을 개선시키는 경구 투여용 의약 조성물을 제공한다. 상기 경구 투여용 의약 조성물은, 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 함유한다.

Description

엔잘루타미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물

본 발명은, 엔잘루타미드의 경구 흡수성을 개선시켜 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.

상세하게는, 본 발명은, 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.

근년의 창약 연구에 있어서 난수용성 약물이 개발 후보가 되는 경우가 많아지고 있다. 반면에, 치료용 약물의 임상 현장으로의 조기 제공에 의한 의료 기회 향상도 요구되고 있어, 범용적인 가용화 기술은 지금도 여전히 중요한 과제이다.

엔잘루타미드는, 안드로겐 수용체 시그널 전달 저해제이다. 화학명은 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-술파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이며, 이하의 화학 구조식으로 표시된다.

엔잘루타미드는, 전이성 거세저항성 전립선암 등의 치료제의 유효 성분으로서 알려져 있다(특허문헌 1). 엔잘루타미드는, 1캡슐 중에 40㎎의 엔잘루타미드와 의약품 첨가물을 포함하는 연질 캡슐(「엑스탄디(등록상표)」)로서 판매되고 있다. 동일 제품의 첨부 문서(비특허문헌 1)에 따르면, 성인에게는 160㎎을 1일 1회 경구 투여되는 점에서, 긴 직경 약 21㎜, 짧은 직경 약 10㎜의 캡슐을 1회 4캡슐 복용하게 된다. 특히, 엔잘루타미드를 소정량 포함하며, 적절하고 또한 양호한 용해성 및/또는 용출 안정성, 그리고 경구 흡수성을 갖는 합리적인 사이즈의 단일 정제는, 연질 캡슐제의 적절한 대체로서 유용하다고 생각된다.

엔잘루타미드를 가용화하는 방법으로서, 엔잘루타미드를 비정질화하는 방법이나, 담체와 고체 분산체를 형성하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 2 내지 4).

국제공개 제2006/124118호 국제공개 제2014/043208호 국제공개 제2014/041487호 국제공개 제2014/167428호

「엑스탄디(등록상표) 캡슐 40㎎」 첨부 문서

엔잘루타미드의 용해성을 개선시키고, 또한 pH 비의존적으로 경구 흡수성을 개선시키는 제제 설계는, 약물의 약효 발현을 위해, 현재에 있어서도 또한 중요한 기술적 과제이며, 한층 더한 개선의 여지가 있다.

본 발명의 과제는, pH 비의존적으로 엔잘루타미드의 용해성 및/또는 용출성을 개선시키고, 과포화를 유지하는 경구 투여용 의약 조성물의 제공이다. 또한, 본 발명의 다른 과제는, 경구 흡수성을 개선시킨 경구 투여용 의약 조성물의 제공이다.

엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올(이하, PVA로 약칭하는 경우가 있다)을 사용해서 고체 분산체를 제조한바, pH 비의존적으로 용해 및/또는 용출하고, 과포화를 유지함과 함께, 생체로의 경구 투여에 의해 그의 생물학적 이용률을 개선시켰다.

본 발명은,

[1] 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물,

[2] 폴리비닐알코올의 비누화도가 30mol% 이상 99mol% 이하인, [1]의 경구 투여용 의약 조성물,

[3] 폴리비닐알코올의 중합도가 50 이상 600 이하인, [1] 또는 [2]의 경구 투여용 의약 조성물,

[4] 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 고체 분산체를 함유하는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나의 경구 투여용 의약 조성물,

[5] 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질을 더 포함하는, [1] 내지 [4] 중 어느 하나의 경구 투여용 의약 조성물,

[6] 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질이, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 코폴리비돈인, [5]의 경구 투여용 의약 조성물,

[7] 붕괴 보조제를 더 포함하는, [1] 내지 [6] 중 어느 하나의 경구 투여용 의약 조성물,

[8] 붕괴 보조제가, 염화칼륨, 염화나트륨, 염화마그네슘 및 인산이수소칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [7]의 경구 투여용 의약 조성물,

[9] 붕괴 보조제가 염화칼륨인, [7] 또는 [8]의 경구 투여용 의약 조성물,

[10] 붕괴제를 더 포함하는, [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 경구 투여용 의약 조성물,

[11] 붕괴제가, 크로스포비돈 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종인, [10]의 경구 투여용 의약 조성물,

[12] 붕괴제가 크로스포비돈인, [10] 또는 [11]의 경구 투여용 의약 조성물,

[13] 의약 조성물이 정제인, [1] 내지 [12] 중 어느 하나의 경구 투여용 의약 조성물,

[14] 엔잘루타미드가 비정질인, [1] 내지 [13] 중 어느 하나의 경구 투여용 의약 조성물,

[15] 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법,

[16] 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 고체 분산체를 제조하는 공정을 포함하는, [15]의 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법,

[17] 고체 분산체를 가열 용융 압출법으로 제조하는, [16]의 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법,

[18] 고체 분산체를 용매법으로 제조하는, [16]의 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법,

[19] 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물의 제조를 위한 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질의 사용

에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, pH 비의존적으로 엔잘루타미드의 용해성 및/또는 용출성을 개선시키고, 과포화를 유지하는 경구 투여용 의약 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 엔잘루타미드의 생물학적 이용률, 흡수 속도를 높이는 경구 투여용 의약 조성물을 제공할 수 있다.

도 1은 시험예 1의 석출 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 시험예 2의 석출 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

본 명세서에 있어서, 「용해성을 개선시킨다」란, 용매에 대한 엔잘루타미드의 용해도, 용해 농도, 용해율이 증가하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 어느 양태로서, 엔잘루타미드의 물(20℃±5℃)에 대한 용해도가 2㎍/mL인 데 반해, 예를 들어 후술하는 시험예 3, 시험예 4, 시험예 5, 시험예 8, 시험예 11, 시험예 13, 시험예 15, 또는 시험예 16의 용출 시험에서 평가할 때, 용해 농도의 개선 효과가 5배 이상, 어느 양태로서 10배 이상, 어느 양태로서 20배 이상인 것으로 규정한다.

본 명세서에 있어서, 「용출성을 개선시킨다」란, 의약 조성물로부터의 엔잘루타미드의 용출률을 개선시키는 것을 의미한다. 구체적으로는, 어느 양태로서, 후술하는 시험예 3, 시험예 4, 시험예 5, 시험예 8, 시험예 11, 시험예 13, 시험예 15, 시험예 16의 용출 시험으로 평가할 때, 용출률이 시험 개시 후 10분에 60% 이상, 어느 양태로서 80% 이상인 것으로 규정한다.

본 명세서에 있어서, 「과포화를 유지한다」란, 엔잘루타미드의 용해도 이상으로, 용액 중에 엔잘루타미드가 용해하고 있는 것을 의미한다. 구체적으로는, 어느 양태로서, 엔잘루타미드를 함유하는 의약 조성물을 후술하는 시험예 1, 시험예 2의 석출 시험에서 평가할 때, 상기 의약 조성물에 있어서의 엔잘루타미드의 용해율이, 용출 시험 개시 시의 용해율과 비교해서 10% 이내의 변화인 시간이 30분 이상, 어느 양태로서 60분 이상, 어느 양태로서 90분 이상인 것으로 규정한다.

본 명세서에 있어서, 「경구 흡수성을 개선시킨다」란, 어느 양태로서, 개나 인간 등의 시험 대상에 있어서, 선행 제품인 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 동등 이상의 우수한 경구 흡수성, 동등 이상의 우수한 흡수 속도, 또는 동등 이상의 PK 파라미터를 나타내는 것을 의미한다. 특히, 단회 투여로 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 동등 이상의 성능을 갖는 것을 의미한다.

구체적으로는, 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서, 예를 들어 개에 있어서의 Cmax, AUC가 0.8배 이상, 바람직하게는 0.9배 이상, 더욱 바람직하게는 1배 이상인 것으로 규정한다.

또한, 경구 흡수성을 개선시키는 상태가 되는 것은, 예를 들어 X선 회절, 라만 산란, 적외 흡수, 테라헤르츠 등에 의해, 용액 중에 있어서의 약물의 상태가, 비결정체 혹은 그들의 전이 상태인 것 등, 약물이 흡수되기 쉬운 상태로 되어 있는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「고체 분산체」란, 엔잘루타미드와 폴리비닐알코올을 포함하는 분산물이며, 대부분의 엔잘루타미드가 무정형으로 존재하는 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서, 「무정형」이란, 비정질 혹은 그들의 전이 상태를 의미한다. 무정형의 엔잘루타미드는, 폴리비닐알코올 전체에 균질하게 분산된 고용체로서 존재한다. 본 명세서에 있어서, 「대부분」이란, 분산물을 제조했을 때, 엔잘루타미드의 결정이 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하인 것을 의미한다. 다른 양태로서, 엔잘루타미드의 결정량이 분말 X선 회절, 시차 주사 열량법(DSC), 또는 어느 것의 다른 표준적인 정량 수단에 의해 측정해서 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하인 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「비누화도」란, 제17 개정 일본 약전에 기재되어 있는 측정 방법, 또는 당해 측정 방법과 상관 관계에 있는 측정 방법에 의해 요구되는 비누화가를 의미하며, 이하의 식 (1)로 산출할 수 있다. 또한, 상기 상관 관계에 있는 측정 방법은, 제17 개정 일본 약전에 기재되어 있는 측정 방법과의 상관 계수가 0.5 이상, 다른 양태로서 0.6 이상을 갖는 측정 방법인 것이 바람직하다.

비누화도=m/(m+n)×100 (1)

[m: 수산기의 수, n: 아세틸기의 수]

본 명세서에 있어서, 「중합도」란, 「평균 중합도」를 의미하고, 의약품 첨가물 규격에 따라서 평가했을 때의 점도의 값 또는 겔 여과 등에 의해 측정되는 분자량을 기초로 산출되는 값, 혹은 당해 측정 방법과 상관 관계에 있는 측정 방법에 준거해서 측정한 값으로 규정한다. 또는, JIS K6726 「폴리비닐알코올 시험 방법」의 (4) 평균 중합도의 측정 방법, 혹은 당해 측정 방법과 상관 관계에 있는 측정 방법에 준거해서 측정한 값으로 규정한다. 또한, 상기 의약품 첨가물 규격에 따라서 평가했을 때의 점도의 값 또는 겔 여과 등의 측정 방법과 상관 관계에 있는 측정 방법은, 의약품 첨가물 규격에 따라서 평가했을 때의 점도의 값 또는 겔 여과 등의 측정 방법과 상관 관계에 있는 측정 방법과의 상관 계수가 0.5 이상, 다른 양태로서 0.6 이상을 갖는 측정 방법인 것이 바람직하다. 또한, 상기 JIS K6726 「폴리비닐알코올 시험 방법」의 (4) 평균 중합도의 측정 방법과 상관 관계에 있는 측정 방법은, JIS K6726 「폴리비닐알코올 시험 방법」의 (4) 평균 중합도의 측정 방법과의 상관 계수가 0.5 이상, 다른 양태로서 0.6 이상을 갖는 것이 바람직하다.

본 명세서에 있어서, 「안정」이란, 예를 들어 열, 광, 온도 및/또는 습도에 대하여 안정한 것을 의미한다. 예를 들어, 의약 조성물을 소정 조건 하에 보존 후, 상기 의약 조성물 중에 포함되는 엔잘루타미드의 최대 유연(類緣) 물질의 백분율이, 특정량 이하의 양태로서 규정된다. 또는, 가열 용융해서 고체 분산체를 제조해도 상기 의약 조성물 중에 포함되는 엔잘루타미드의 최대 유연 물질의 백분율이, 특정량 이하의 양태로서 규정된다.

예를 들어, 어느 양태로서, 70℃ 9일간(밀전) 보존 후의 엔잘루타미드의 최대 유연 물질의 백분율이 0.5% 이하, 어느 양태로서 0.3% 이하인 것을 의미한다.

어느 양태로서, 25℃ 상대 습도 60%(이하, 25℃ 60%RH라 약칭하는 경우가 있다)로 1개월간, 25℃ 60%RH로 3개월간, 25℃ 60%RH로 6개월간, 40℃ 상대 습도 75%(이하, 40℃ 75%RH라 약칭하는 경우가 있다)로 1개월간, 40℃ 75%RH로 3개월간, 또는 40℃ 75%RH로 6개월간 보존 후의 엔잘루타미드의 최대 유연 물질의 백분율이 0.5% 이하, 어느 양태로서 0.3% 이하인 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「최대 유연 물질」이란, 엔잘루타미드의 유연 물질 중에서 가장 많이 포함되어 있는 유연 물질을 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어 의약 조성물에 포함되는 유연 물질량을 고속 액체 크로마토그래피법(이하, HPLC법)에 의해 측정할 때, 얻어진 개개의 유연 물질 중 피크 면적이 최대가 되는 유연 물질을 최대 유연 물질로 규정한다.

본 명세서에 있어서, 「최대 유연 물질량」이란, 의약 조성물에 포함되는 최대 유연 물질의 피크 면적을 HPLC법에 의해 측정하고, 엔잘루타미드 및 그의 유연 물질의 총 피크 면적에 대한 비율로서 규정한다.

엔잘루타미드는 물(20℃±5℃)에 대한 용해도가 2㎍/mL인 난수용성 약물이며, 본 발명의 기술을 적용함으로써 양호한 용해성 및/또는 용출성을 얻는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 기술을 적용함으로써, 양호한 경구 흡수성을 얻는 것이 가능하다.

엔잘루타미드의 투여량은, 예를 들어 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 인종, 성별 등을 고려해서 개개의 경우에 따라서 적절히 결정할 수 있다.

1일의 투여량은, 체중당 예를 들어, 0.001㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏, 어느 양태로서 0.01㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏, 어느 양태로서 1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏이다. 이것을 1회로 혹은 2 내지 4회로 나누어서 투여한다. 또한, 상기 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

엔잘루타미드의 배합 비율은, 경구 투여용 의약 조성물당, 예를 들어 0.05㎎ 내지 10000㎎, 어느 양태로서 0.5㎎ 내지 10000㎎, 다른 양태로서 5㎎ 내지 1000㎎, 어느 양태로서 10 내지 200㎎, 어느 양태로서 40 내지 160㎎이다. 또한, 상기 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

엔잘루타미드의 배합 비율은, 경구 투여용 의약 조성물의 전체 중량에 대하여, 예를 들어 1중량% 내지 75중량%, 어느 양태로서 2중량% 내지 50중량%, 다른 양태로서 2중량% 내지 30중량%, 다른 양태로서 6.7 내지 50중량%이다. 또한, 상기 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

본 발명에 사용되는 폴리비닐알코올로서는, 제약학적으로 허용되는 폴리비닐알코올이면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 폴리비닐알코올 비누화도로서는, 예를 들어 30mol% 이상 99mol% 이하, 보다 바람직하게는 55mol% 이상 85mol% 미만, 더욱 바람직하게는 63mol% 이상 82mol% 이하, 더욱 바람직하게는 66mol% 이상 80mol% 이하 있다. 또한, 상기 각 하한과 각 상한(및 후술하는 실시예에 기재된 각 하한 및 각 상한)은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

또한, 본 발명에 사용되는 폴리비닐알코올의 중합도는, 제약학적으로 허용되는 범위이면 특별히 제한되지 않는다.

구체적으로는, 중합도가, 예를 들어 2200 미만, 어느 양태로서 2 이상 2200 미만, 어느 양태로서 10 이상 2200 미만, 어느 양태로서 100 이상 2200 미만, 어느 양태로서 2 이상 600 이하, 어느 양태로서 10 이상 600 이하, 어느 양태로서 50 이상 600 이하, 어느 양태로서 100 이상 500 이하이다. 또한, 상기 각 하한과 각 상한(및 후술하는 실시예에 기재된 각 하한 및 각 상한)은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

또한, 상기 비누화도와 중합도는, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있지만, 어느 양태로서, 폴리비닐알코올의 비누화도가 63mol% 이상 82mol% 이하이고, 또한 중합도가 50 이상 600 이하이다.

여기서, 폴리비닐알코올은, 엔잘루타미드의 용해성 및/또는 용출성을 개선시키고, 과포화를 유지하는 것이다. 또한, 폴리비닐알코올은, 엔잘루타미드의 경구 흡수성을 개선시키는 기능을 갖는 것이다.

본 발명에 사용되는 폴리비닐알코올로서는, 예를 들어 고세놀(등록상표) EG-03P(닛폰 고세이 가가쿠, 점도: 3.0 내지 3.8mPa·s(4% 수용액, 20℃), 비누화도: 86.5 내지 89.0mol%), 고세놀(등록상표) KL-05(닛폰 고세이 가가쿠, 점도: 4.0 내지 5.0mPa·s(4% 수용액, 20℃), 비누화도: 78.5 내지 82.0mol%), 고세놀(등록상표) KL-03(닛폰 고세이 가가쿠, 점도: 2.8 내지 3.4mPa·s(4% 수용액, 20℃), 비누화도: 78.5 내지 82.0mol%), 고세놀(등록상표) KP-08R(닛폰 고세이 가가쿠, 점도: 6.0 내지 8.0mPa·s(4% 수용액, 20℃), 비누화도: 71.0 내지 73.5mol%), 고세놀(등록상표) NK-05R(닛폰 고세이 가가쿠, 점도: 4.5 내지 5.5mPa·s(4% 수용액, 20℃), 비누화도: 71.0 내지 75.0mol%), 고세넥스(등록상표) LL-810(닛폰 고세이 가가쿠, 점도: 7.0 내지 10.0mPa·s(10.0% 메탄올/물(1/1 중량비)의 혼합 용액), 비누화도: 45.0 내지 51.0mol%), 고세넥스(등록상표) LL-920(닛폰 고세이 가가쿠, 점도: 9.0 내지 13.0mPa·s(10.0% 메탄올/물(1/1 중량비)의 혼합 용액), 비누화도: 30.0 내지 38.0mol%), 고세넥스(등록상표) LL-940(닛폰 고세이 가가쿠, 점도: 20.0 내지 28.0mPa·s(10.0% 메탄올/물(1/1 중량비)의 혼합 용액), 비누화도: 34.0 내지 41.0mol%), 포발(등록상표) JR-05(니혼 사쿠비·포발, 점도: 4.5 내지 6.5mPa·s(4% 수용액, 20℃), 비누화도: 70.0 내지 74.0mol%), 포발(등록상표) JL-05E(니혼 사쿠비·포발, 점도: 4.0 내지 6.0mPa·s(4% 수용액, 20℃), 비누화도: 80.0 내지 84.0mol%), 포발(등록상표) JMR-10M(니혼 사쿠비·포발, 중합도: 200 내지 280, 비누화도: 63.0 내지 67.0mol%), 포발(등록상표) JMR-10L(니혼 사쿠비·포발, 중합도: 200 내지 280, 비누화도: 30.0 내지 40.0mol%), 폴리비닐알코올(폴리사이언스, 중합도: 약 100, 비누화도: 80mol%) 등을 들 수 있다.

상기 폴리비닐알코올은, 비누화도 및/또는 중합도가 상이한 것을 1종 또는 2종 이상 조합해서 첨가할 수 있다.

상기 폴리비닐알코올의 배합 비율로서는, 엔잘루타미드의 용해성, 용출성 및/또는 경구 흡수성을 개선시키는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 폴리비닐알코올의 배합 비율은, 경구 투여용 의약 조성물의 전체 중량에 대하여, 예를 들어 2중량% 내지 90중량%, 어느 양태로서 5중량% 내지 75중량%, 어느 양태로서 10중량% 내지 20중량%이다. 이들의 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다. 또한, 엔잘루타미드의 중량에 대하여, 예를 들어 20중량% 내지 1000중량%, 어느 양태로서 50중량% 내지 500중량%, 어느 양태로서 150중량% 내지 350중량%이다. 이들의 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은, 예를 들어 고형 제제, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제 등일 수 있고, 어느 양태로서 정제이다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은, 엔잘루타미드 및 상기 폴리비닐알코올을 포함하는 고체 분산체를 포함해도 된다.

엔잘루타미드는, 어느 양태에서는, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물 중에 비정질로서 존재한다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는, 본 발명의 원하는 효과를 달성할 수 있는 범위에 있어서 소망에 따라, 각종 의약품 첨가물을 적절히 사용하여, 제제화할 수 있다. 이러한 의약품 첨가물로서는, 제약학적으로 허용되고 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 붕괴 보조제, 붕괴제, 부형제, 교미제, 발포제, 감미제, 향료, 활택제, 완충제, 항산화제, 계면 활성제, 유동화제 등을 들 수 있다.

붕괴 보조제로서는, 엔잘루타미드의 신속한 용출성을 달성하는 기능을 제제에 부여하는 것이면, 특별히 제한되지 않는다.

구체적으로는, 예를 들어 염화칼륨, 염화나트륨, 염화마그네슘, 인산이수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산수소칼륨, 황산칼륨, 황산나트륨, 탄산나트륨, 염화칼슘 등을 들 수 있고, 어느 양태로서 염화칼륨이다.

상기 붕괴 보조제는, 1종 또는 2종 이상 조합해서 첨가할 수 있다.

붕괴 보조제의 배합 비율로서는, 엔잘루타미드의 신속한 용출성을 달성할 수 있는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 붕괴 보조제의 배합 비율은, 경구 투여용 의약 조성물의 전체 중량에 대하여, 1중량% 내지 50중량%, 어느 양태로서 2중량% 내지 40중량%, 어느 양태로서 5중량% 내지 30중량%이다. 또한, 상기 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

붕괴제로서는, 엔잘루타미드의 신속한 용출성을 달성하는 기능을 제제에 부여하는 것이면, 특별히 제한되지 않는다.

구체적으로는, 예를 들어 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 등이고, 어느 양태로서, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등이고, 어느 양태로서 크로스포비돈이다.

크로스 포비돈으로서는, 예를 들어 상품명 콜리돈 CL(BASF) 등을 들 수 있다.

상기 붕괴제는, 1종 또는 2종 이상 조합해서 첨가할 수 있다.

붕괴제의 배합 비율로서는, 엔잘루타미드의 신속한 용출성을 달성할 수 있는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 붕괴제의 배합 비율은, 경구 투여용 의약 조성물의 전체 중량에 대하여, 예를 들어 0.5중량% 내지 30중량%, 어느 양태로서 1중량% 내지 20중량%, 어느 양태로서 2중량% 내지 10중량%이다. 또한, 상기 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

부형제로서는, 예를 들어 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 아라비아 고무, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 메타 규산 알루민산 마그네슘 등을 들 수 있다.

교미제로서는, 예를 들어 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.

발포제로서는, 예를 들어 중조 등을 들 수 있다.

감미제로서는, 예를 들어 사카린나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다.

향료로서는, 예를 들어 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 경화유 등을 들 수 있다.

완충제로서는, 예를 들어 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파르트산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다.

항산화제로서는, 예를 들어 아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필 등을 들 수 있다.

계면 활성제로서는, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.

유동화제로서는, 예를 들어 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.

이들 의약품 첨가물은, 1종 또는 2종 이상 조합하여, 적절히 적량을 첨가할 수 있다. 의약품 첨가물의 배합 비율에 대해서는, 어느 의약품 첨가물에 대해서도, 본 발명의 원하는 효과가 달성되는 범위 내의 양으로 사용하는 것이 가능하다.

추가로 「수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질」을 첨가해도 된다.

수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질은, 폴리비닐알코올 분자간의 수소 결합을 저해하는, 폴리비닐알코올의 비정질성을 높이는 기능을 갖거나, 또는 엔잘루타미드의 안정성이나 용출성을 개선시키는 고분자이면, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 불소, 산소, 질소 등의 음성 원자를 갖는 물질을 들 수 있고, 어느 양태로서는 폴리비닐피롤리돈, 코폴리비돈, 어느 양태로서는 코폴리비돈을 들 수 있다.

코폴리비돈으로서는, 예를 들어 상품명 콜리돈 VA64(BASF), 콜리돈 VA64Fine(BASF) 등을 들 수 있다.

폴리비닐피롤리돈으로서는, 예를 들어 상품명 Kollidon 30(BASF) 등을 들 수 있다.

수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질의 배합 방법으로서는, 본 발명의 원하는 효과가 달성되는 범위에 있어서, 임의의 방법으로 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 배합시킬 수 있다.

어느 양태로서는, 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 고체 분산체에 배합하는 양태를 들 수 있다.

상기 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질은, 1종 또는 2종 이상 조합해서 첨가할 수 있다.

상기 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질의 배합 비율로서는, 엔잘루타미드의 신속한 용출성을 달성할 수 있어, 안정된 의약 조성물이 얻어지는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질의 배합 비율은, 경구 투여용 의약 조성물의 전체 중량에 대하여, 예를 들어 1중량% 내지 40중량%, 어느 양태로서 2중량% 내지 30중량%, 어느 양태로서 5중량% 내지 25중량%, 어느 양태로서 10중량% 내지 20중량%, 어느 양태로서 6.7중량% 내지 40중량%이다. 이들의 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다. 또한, 엔잘루타미드의 중량에 대하여, 예를 들어 1중량% 내지 1000중량%, 어느 양태로서 50중량% 내지 500중량%, 어느 양태로서 100중량% 내지 300중량%이다. 이들의 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다. 또한, 폴리비닐알코올의 중량에 대하여, 예를 들어 10중량% 내지 1000중량%, 어느 양태로서 20중량% 내지 200중량%, 어느 양태로서 30중량% 내지 150중량%이다. 이들의 각 하한과 각 상한은, 소망에 따라, 임의로 조합할 수 있다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은, 예를 들어 엔잘루타미드의 비정질화, 혼합, 조립, 성형(타정), 필름 코팅 등의 공정을 포함하는 공지된 방법에 의해 제조하는 것이 가능하다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법에 대해서, 이하에 설명한다.

비정질화 공정

엔잘루타미드를 비정질화시키는 방법으로서, 고체 분산체로 하는 방법을 들 수 있다. 엔잘루타미드와 폴리비닐알코올과의 고체 분산체를 제조하는 방법은, 일반적으로 고체 분산체를 제조하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 용매법, 가열 용융 압출법 등을 들 수 있다.

(I) 용매법

용매법으로는, 엔잘루타미드와 폴리비닐알코올을 용매에 용해 및/또는 현탁시킨 후, 용매를 제거하는 방법 등을 들 수 있다.

사용되는 용매로서는, 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올이 용해 및/또는 현탁되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들어 메탄올, 디클로로메탄, 물, 에탄올, 아세톤, 프로필렌글리콜, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 어느 양태로서는, 메탄올, 물이다. 이들 용매는 1종 또는 2종 이상 조합해서 적절히 적량 사용할 수 있다.

용매를 제거하는 방법으로서는, 예를 들어, 분무 건조법, 증발법, 동결 건조법 등을 들 수 있고, 어느 양태로서는 분무 건조법이다.

분무 건조법에서 사용되는, 엔잘루타미드를 포함하는 분무액을 제조하는 수순으로서, 예를 들어,

(1) 폴리비닐알코올을 물에 용해 및/또는 현탁,

(2) (1)에 메탄올을 첨가해 혼합 용액을 제조,

(3) (2)의 혼합 용액에 엔잘루타미드를 첨가하여 분무액을 제조

등을 들 수 있다.

분무 건조의 장치로서는, 엔잘루타미드를 비정질로 할 수 있는 것, 혹은 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올의 고체 분산체가 얻어지는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 스프레이 드라이어를 들 수 있다. 분무 건조의 조건은, 엔잘루타미드와 폴리비닐알코올의 고체 분산체가 얻어지면 특별히 제한되지 않는다. 스프레이 드라이어의 출구 온도는, 예를 들어 20 내지 80℃이다.

건조하는 방법으로서는, 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 장치로서는, 예를 들어 통풍 건조기, 감압 건조기, 진공 건조기, 유동층 건조기 등을 들 수 있다.

(II) 가열 용융 압출법

가열 용융 압출법은, 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 가열 용융한 후에 냉각해서 행한다.

가열 용융 시의 온도는 엔잘루타미드의 융점이나 폴리비닐알코올의 유리 전이 온도에 의해 적절히 설정된다. 예를 들어, 100℃ 내지 220℃이다. 가열 용융 시의 온도는, 엔잘루타미드의 용해성, 용출성, 과포화 유지능 및/또는 안정성을 고려해 적절한 온도 설정을 할 수 있다.

장치로서는, 엔잘루타미드를 비정질로 할 수 있는 것, 혹은 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올의 고체 분산체가 얻어지는 것이면 특별히 제한은 되지 않는다. 예를 들어, 2축 익스트루더를 들 수 있다.

고체 분산체용 담체로서, 추가로 「수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질」을 첨가해도 된다.

해쇄하는 방법으로서는, 통상 제약학적으로 해쇄할 수 있는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 장치로서는, 예를 들어 충격식 분쇄기(예를 들어, 호소카와 마이크론사 제조, 파인 임팩트 밀), 습식 건식 정립기(예를 들어, 파우렉스사 제조, 코밀), 파쇄식 조립기(예를 들어, 달톤사 제조, 파워 밀) 등을 들 수 있다.

혼합 공정

혼합하는 방법으로서는, 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 장치로서는, 예를 들어 V형 혼합기, 리본형 혼합기, 컨테이너 믹서, 고속 교반 혼합기 등을 들 수 있다.

조립 공정

조립하는 방법으로서는, 통상 제약학적으로 조립할 수 있는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 장치로서는, 예를 들어 유동층 조립기, 용융 교반 조립기, 고속 교반 조립기, 해쇄(분쇄) 조립기, 압출 조립기, 전동 유동층 조립기, 분무 조립기, 건식 조립기, 2축 익스트루더 등을 들 수 있고, 어느 양태로서 건식 조립기이다.

성형(타정) 공정

성형하는 방법으로서는, 통상 제약학적으로 성형할 수 있는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 장치로서는, 예를 들어 로터리식 타정기, 단발 타정기, 오일 프레스 등을 들 수 있다.

성형 공정에서는, 예를 들어 엔잘루타미드의 고체 분산체를 함유하는 조립품이나, 조립품에 활택제 등의 각종 의약품 첨가물을 혼합한 혼합품(압축 형성 전 혼합품, 특히 타정 전 혼합품)을 압축 성형해서 정제로 하는 방법, 혹은 엔잘루타미드의 고체 분산체와 적당한 의약품 첨가물을 혼합 후에 압축 성형해서 정제를 얻는 직접 타정법 등을 사용할 수 있다.

필름 코팅 공정

필름 코팅하는 방법으로서는, 통상 제약학적으로 필름 코팅하는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다.

장치로서는, 예를 들어 팬 코팅기, 유동층 코팅기 등을 들 수 있다.

필름 코팅기제 및 착색제는, 1종 또는 2종 이상 조합하여, 적절히 적량을 첨가할 수 있다.

소망에 따라, 필름 코팅 후에 건조해도 된다. 방법으로서는, 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 장치로서는, 예를 들어 팬 코팅기, 유동층 코팅기 등을 들 수 있다. 건조 조건으로서는, 제제의 안정성을 고려해서 적절히 설정되면, 특별히 제한되지 않는다.

본 발명에는, 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물에 있어서, 안정된 경구 투여용 의약 조성물의 제조를 위한 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질의 사용이 포함된다.

본 발명의 상기 사용에서 사용되는 「엔잘루타미드」, 「폴리비닐알코올」, 「수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질」에 대해서는, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 있어서의 당해 설명을 그대로 적용할 수 있다.

실시예

이하, 실시예에서 사용한 엔잘루타미드는 국제공개 2011/106570호의 제법에 준해서 제조된 것을 사용했다.

이하, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되는 것이 아니다.

《시험예 1》 석출 시험

비누화도가 다른 폴리비닐알코올의, 엔잘루타미드에 대한 용해성의 개선 효과, 및 과포화 유지능을 확인하기 위해서, 이하에 나타내는 석출 시험을 행하였다. 폴리비닐알코올은, 포발(JMR-10M, 니혼 사쿠비·포발 가부시키가이샤, 이하 「A1」이라고 약칭하는 경우가 있다), 고세놀(NK-05R, 닛본 고세 가가꾸 고교 가부시키가이샤, 이하 「A2」라고 약칭하는 경우가 있다), 고세놀(KL-05, 닛본 고세 가가꾸 고교 가부시키가이샤, 이하 「A3」이라고 약칭하는 경우가 있다), 포발(PE-05JPS, 니혼 사쿠비·포발 가부시키가이샤, 이하 「B1」이라고 약칭하는 경우가 있다), 포발(JT-05, 니혼 사쿠비·포발 가부시키가이샤, 이하 「B2」라고 약칭하는 경우가 있다), 고세놀(NL-05, 닛본 고세 가가꾸 고교 가부시키가이샤, 이하 「B3」이라고 약칭하는 경우가 있다)을 사용했다. 시험에 사용한 폴리비닐알코올의 비누화도, 중합도를 표 1에 나타낸다. 각 폴리비닐알코올 200㎎을 물 500mL에 미리 용해시켜서, 40㎎/mL의 농도로 제조한 엔잘루타미드의 아세톤 용액 1mL(엔잘루타미드를 40㎎ 상당량 함유한다)를 첨가하고, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분, 37℃ 항온 하에서 석출 시험을 행하였다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용해율은 5㎜ 셀에서의 흡광도 1.579를 100%로 해서 계산했다.

시험 결과를 도 1에 도시한다. 시험은 각각 3회 실시하고, 그의 평균값을 나타낸다. 시험예 1에서 사용한 폴리비닐알코올의 비누화도의 범위(66 내지 99mol%)에 있어서, 비누화도가 낮을수록 용해성이 개선되어 과포화가 유지되었다. 특히, 비누화도 66 내지 80mol%의 범위에 있어서, 높은 용해율에 더하여 높은 과포화 유지능을 갖는 것이 명확해졌다.

《시험예 2》 석출 시험

중합도가 다른 폴리비닐알코올의, 엔잘루타미드에 대한 용해성의 개선 효과, 및 과포화 유지능을 확인하기 위해서, 이하에 나타내는 석출 시험을 행하였다. 폴리비닐알코올은, 비누화도 80, 중합도 약 100의 폴리비닐알코올(폴리사이언스사 제조, 이하 「A4」라고 약칭하는 경우가 있다), 비누화도 80, 중합도 약 300의 폴리비닐알코올(고세놀, KL-03, 닛본 고세 가가꾸 고교 가부시키가이샤, 이하 「A5」라고 약칭하는 경우가 있다), 비누화도 80, 중합도 약 2200의 폴리비닐알코올(고세놀, KH-17, 닛본 고세 가가꾸 고교 가부시키가이샤, 이하 「B4」이라고 약칭하는 경우가 있다)을 사용했다. 시험에 사용한 폴리비닐알코올의 비누화도, 중합도는 표 2에 나타낸다. 각 폴리비닐알코올 200㎎을 물 500mL에 미리 용해시켜서, 40㎎/mL의 농도로 제조한 엔잘루타미드의 아세톤 용액 1mL(엔잘루타미드를 40㎎ 상당량 함유한다)를 첨가하고, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분, 37℃ 항온 하에서 석출 시험을 행하였다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용해율은 5㎜ 셀에서의 흡광도 1.579를 100%로 해서 계산했다.

시험 결과를 도 2에 도시한다. 시험은 각각 3회 실시하고, 그의 평균값을 나타낸다. 또한, 도 2는 시험예 1의 A3의 결과도 포함한다. 시험예 2에서 사용한 폴리비닐알코올의 중합도의 범위(100 내지 2200)에 있어서, 중합도가 낮을수록 용해율의 개선이 얻어졌다. 특히, 중합도 100 내지 500의 범위에 있어서, 높은 용해율에 더하여 높은 과포화 유지능을 갖는 것이 명확해졌다.

《실시예 1》

「A2」 3g을 물 40mL에 용해할 때까지 교반했다. 추가로, 메탄올 160mL를 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 1g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하여, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(Niro SD-Micro^TM Spray Dryer, GEA)로 분무 건조하여, 실시예 1의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다.

《실시예 2》

「A6」(「A5」를 닛본 고세 가가꾸 고교 가부시키가이샤에서 정제하여, 잔류 용매량이 저감된 폴리비닐알코올, 이하 「A6」이라고 약칭하는 경우가 있다) 10g을 물 280mL에 용해할 때까지 교반했다. 추가로, 메탄올 1120mL를 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 10g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하고, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(Niro SD-Micro^TM Spray Dryer, GEA)로 분무 건조하여, 실시예 2의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다. 이하의 실시예에서 사용한 「A6」의 비누화도, 중합도는 표 3에 나타낸다.

《실시예 3》

「A6」 120g을 물 2356.8g에 용해할 때까지 교반했다. 추가로, 메탄올 7463.2g을 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 60g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하고, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(QSD-0.8-CC, GEA)로 분무 건조한 후, 실시예 3의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다. 또한, 실시예 3의 의약 조성물(고체 분산체)이 비정질 상태인 것을 X선 회절에 의해 확인했다.

《실시예 4》

「A6」 180g을 물 2342.4g에 용해할 때까지 교반했다. 추가로, 메탄올 7417.7g을 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 60g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하고, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(QSD-0.8-CC, GEA)로 분무 건조한 후, 실시예 4의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다. 또한, 실시예 4의 의약 조성물(고체 분산체)이 비정질 상태인 것을 X선 회절에 의해 확인했다.

《실시예 5》

고세놀(EG-05P, 닛본 고세 가가꾸 고교 가부시키가이샤, 이하 「B5」라고 약칭하는 경우가 있다) 270g을 물 3513.6g에 용해할 때까지 가온하면서 교반했다. 추가로, 메탄올 11126.4g을 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 90g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하고, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(QSD-0.8-CC, GEA)로 분무 건조한 후, 실시예 5의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다. 시험에 사용한 「B5」의 비누화도, 중합도는 표 3에 나타낸다.

《실시예 6》

「B2」 3g을 물 96mL에 용해할 때까지 가온하면서 교반했다. 추가로, 메탄올 224mL를 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 1g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하고, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(Niro SD-Micro^TM Spray Dryer, GEA)로 분무 건조하여, 실시예 6의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다.

《실시예 7》

「B3」 3g을 물 175mL에 용해할 때까지 가온하면서 교반했다. 추가로, 메탄올 325mL를 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 1g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하고, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(Niro SD-Micro^TM Spray Dryer, GEA)로 분무 건조하여, 실시예 7의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다.

《시험예 3》 용출 시험

실시예 1 내지 7에서 제조한 의약 조성물(고체 분산체)(엔잘루타미드를 80㎎ 상당량 함유한다)의 용출 시험을 행하였다. 각 의약 조성물의 처방은 표 4에 나타낸다. 각 의약 조성물(고체 분산체)과 동량의 만니톨(PEARLITOL 200SD)로 혼합한 분체를 시험에 사용했다. 용출 시험액으로서, 물(시험액량: 500mL, 액온: 37℃)을 사용하여, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분(시험 개시 0 내지 3분은 250회전/분, 3 내지 5분은 200회전/분)의 조건에서 용출 시험을 행하였다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용출률은 1㎜ 셀에서의 흡광도 0.6316을 100%로 해서 계산했다.

용출 시험 개시 후 10분의 용출률(D_10min)의 결과를 표 5에 나타낸다. 실시예 1 내지 4의 비누화도 81mol% 이하의 폴리비닐알코올을 사용한 의약 조성물(고체 분산체)에서는, 60% 이상의 높은 용출률이 얻어졌다. 또한, 실시예 2 내지 4의 「A6」을 사용한 의약 조성물(고체 분산체)에 있어서, 엔잘루타미드에 대하여 2배량 이상의 「A6」을 포함하는 의약 조성물(고체 분산체)은, 80% 이상의 특히 높은 용출률이 얻어졌다. 또한, 실시예 5 내지 7의 비누화도 88mol% 이상의 폴리비닐알코올을 사용한 의약 조성물(고체 분산체)에서는, 엔잘루타미드의 물(20℃±5℃)에 대한 용해도가 2㎍/mL인 데 반해, 실시예 7의 의약 조성물에서도 15.2㎍/mL(=80㎎×9.5%/500mL)의 용해 농도를 나타내고 있어, 7배 이상의 용해 농도 개선 효과가 확인되었다. 또한, 실시예 5, 실시예 6에 있어서도, 각각 22.56㎍/mL(11.28배), 41.6㎍/mL(20.8배)의 용해 농도를 나타내고 있어, 10배 이상의 용해 농도 개선 효과가 확인되었다.

《실시예 8》

「A6」 10g을 물 120mL에 용해할 때까지 교반했다. 추가로, 메탄올 480mL를 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 2g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하고, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(Niro SD-Micro^TM Spray Dryer, GEA)로 분무 건조하여, 실시예 8의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다.

《시험예 4》 용출 시험

실시예 8에서 제조한 의약 조성물(고체 분산체)(엔잘루타미드를 80㎎ 상당량 함유한다)의 용출 시험을 행하였다. 실시예 8의 처방은 표 6에 나타낸다. 의약 조성물(고체 분산체)과 동량의 만니톨(PEARLITOL 200SD)로 혼합한 분체를 시험에 사용했다. 용출 시험액으로서, 물 500mL, 일본 약전 붕괴 시험 제1액 500mL(JP1st), 일본 약전 붕괴 시험 제2액 500mL에 SIF 분말(인공 장액 분말(Simulated Intestinal Fluid Powder), Biorelevant.com) 895㎎을 용해시킨 용액(JP2nd+SIF)의 3종류를 사용하고, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분(시험 개시 0 내지 3분은 250회전/분, 3 내지 5분은 200회전/분), 액온 37℃의 조건에서 용출 시험을 행하였다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용출률은 1㎜ 셀에서의 흡광도 0.6316을 100%로 해서 계산했다.

용출 시험 개시 후 10분의 용출률(D_10min)의 결과를 표 7에 나타낸다. 물, JP1st, JP2nd+SIF의 어느 시험액에 있어서도, 80% 이상의 특히 높은 용출률을 나타냈다. 폴리비닐알코올을 사용해서 할 수 있는 본 발명의 의약 조성물(고체 분산체)은, pH 의존성이 없기 때문에, 위 내와 같은 저pH 환경 하에서도 용해하여, 신속한 약물 흡수성이 얻어지는 것을 기대할 수 있다.

《비교예 1》

폴리비닐알코올·아크릴산·메타크릴산메틸 공중합체(POVACOAT Type F, 다이도 카세이 고교 가부시키가이샤) 20g과 엔잘루타미드 4g을 혼합하고, 혼합품 중 22.5g을 익스트루더(DSM Xplore Pharma Micro Extruder)를 사용해서 용융 혼련한 후, 해쇄하여, 비교예 1의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다.

《시험예 5》 용출 시험

실시예 4, 비교예 1에서 제조한 의약 조성물(고체 분산체)(엔잘루타미드를 160㎎ 상당량 함유한다)의 용출 시험을 행하였다. 각 의약 조성물의 처방은 표 8에 나타낸다. 각 의약 조성물(고체 분산체)과 동량의 만니톨(PEARLITOL 200SD)로 혼합한 분체를 시험에 사용했다. 용출 시험액으로서, 물(시험액량: 500mL, 액온: 37℃)을 사용하여, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분의 조건에서 용출 시험을 행하였다. 만니톨과 혼합한 분체는 미리 시린지에 충전하고, 20mL의 용출 시험액을 시린지에 흡수하고, 진탕해서 분체를 분산시킨 후, 용출 시험기에 투입해서 시험을 개시했다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용출률은 1㎜ 셀에서의 흡광도 1.2632를 100%로 해서 계산했다.

용출 시험 개시 후 10분의 용출률(D_10min)의 결과를 표 9에 나타낸다. POVACOAT와 비교해도, 「A6」은 높은 용해성 개선 효과를 나타냈다. 즉, 저비누화도의 폴리비닐알코올을 선택함으로써, 높은 용해성 개선 효과가 얻어졌다.

《시험예 6》 개에 있어서의 경구 흡수성 시험

실시예 2, 실시예 3, 실시예 5에서 얻어진 엔잘루타미드 160㎎ 상당의 의약 조성물(고체 분산체)의 현탁액 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐을 각각 웅성 비글견 5예에 절식 하 경구 투여했다. 각 의약 조성물(고체 분산체)의 처방은 표 10에 나타낸다. 투여 후, 경시적으로 채혈하여 원심 분리에 의해 얻어진 혈장 중 미변화체의 엔잘루타미드 농도를 측정했다. 또한, 개는 투여 예정 시각으로부터 16시간이상 전부터 절식으로 하였다. 또한, 투여 전 30분, 투여 후 30분 및 90분에 펜타가스트린을 둔부에 근육 내 투여하여, 위 내 pH를 산성으로 해서 시험을 실시했다.

실시예 2, 실시예 3, 실시예 5의 의약 조성물(고체 분산체)의 현탁액 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐의 최고 혈장 중 미변화체 농도(Cmax) 및 0 내지 24시간의 약물 혈장 중 미변화체 농도-시간 곡선 하 면적(AUC), 최고 혈장 중 미변화체 농도 도달 시간(Tmax), 엑스탄디 캡슐의 값에 대한 비(GMR)를 표 11에 나타낸다. 비누화도 88mol%의 「B5」를 엔잘루타미드에 대하여 3배량 함유하는 실시예 5에서는, Cmax와 AUC 모두 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 동일 정도의 흡수성을 나타내고, 비누화도 81mol%의 「A6」을 엔잘루타미드에 대하여 각각 1배량, 2배량 함유하는 실시예 2, 실시예 3은, Cmax와 AUC 모두 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 높아, 높은 흡수성이 얻어졌다. 또한, 실시예 2, 실시예 3은, Tmax가 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 짧아, 빠른 흡수성을 나타냈다.

《비교예 2》

폴리비닐피롤리돈(Kollidon 30, BASF) 15g과 엔잘루타미드 5g을 혼합하고, 혼합품 중 18g을 익스트루더(DSM Xplore Pharma Micro Extruder)를 사용해서 용융 혼련한 후, 해쇄하여, 비교예 2의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다.

《시험예 7》 개에 있어서의 경구 흡수성 시험

실시예 4, 비교예 2에서 얻어진 엔잘루타미드 160㎎ 상당의 의약 조성물(고체 분산체)의 현탁액 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐을 각각 웅성 비글견 4예에 절식 하 경구 투여했다. 각 의약 조성물의 처방은 표 12에 나타낸다. 시험 조건은 시험예 6과 마찬가지로 행하였다.

실시예 4, 비교예 2의 의약 조성물(고체 분산체)의 현탁액 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐의 최고 혈장 중 미변화체 농도(Cmax), 및 0 내지 24시간의 약물 혈장 중 미변화체 농도-시간 곡선 하 면적(AUC), 최고 혈장 중 미변화체 농도 도달 시간(Tmax), 엑스탄디 캡슐의 값에 대한 비(GMR)를 표 13에 나타낸다. 일반적으로 고체 분산체 기제로서 사용되는 폴리비닐피롤리돈을 엔잘루타미드에 대하여 3배량 함유하는 비교예 2에서는, Cmax와 AUC 모두 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 낮았던 데 반해, 「A6」을 엔잘루타미드에 대하여 3배량 함유하는 실시예 4는, Cmax와 AUC 모두 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 높아, 높은 흡수성이 얻어졌다. 또한, 실시예 4는, 실시예 2, 실시예 3과 마찬가지로, Tmax가 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 짧아, 빠른 흡수성을 나타냈다.

《실시예 9》

엔잘루타미드 300g, 「A6」 900g, 폴리비닐피롤리돈(Kollidon 30, BASF) 300g을 혼합하고, 익스트루더(KEX-25, 쿠리모토 텟코쇼)를 사용해서 용융 혼련한 후, 해쇄하여, 실시예 9의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다. 또한, 실시예 9의 고체 분산체가 비정질 상태인 것을 X선 회절에 의해 확인했다.

《실시예 10》

엔잘루타미드 200g, 「A6」 400g, 코폴리비돈(콜리돈 VA64, BASF) 400g을 혼합하고, 익스트루더(KEX-25, 쿠리모토 텟코쇼)를 사용해서 용융 혼련한 후, 해쇄하여, 실시예 10의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다.

《시험예 8》 용출 시험

실시예 9, 실시예 10에서 제조한 의약 조성물(고체 분산체)(엔잘루타미드를 160㎎ 상당량 함유한다)의 용출 시험을 행하였다. 각 의약 조성물(고체 분산체)의 처방은 표 14에 나타낸다. 각 의약 조성물(고체 분산체)과 동량의 만니톨(PEARLITOL 200SD)로 혼합한 분체를 시험에 사용했다. 용출 시험액으로서, 물(시험액량: 500mL, 액온: 37℃)을 사용하여, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분의 조건에서 용출 시험을 행하였다. 만니톨과 혼합한 분체는 미리 시린지에 충전하고, 20mL의 용출 시험액을 시린지에 흡수하고, 진탕해서 분체를 분산시킨 후, 용출 시험기에 투입해서 시험을 개시했다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용출률은 1㎜ 셀에서의 흡광도 1.2632를 100%로 해서 계산했다.

용출 시험 개시 후 10분의 용출률(D_10min)의 결과를 표 15에 나타낸다. 실시예 9, 실시예 10 모두, 80% 이상의 특히 높은 용출률이 얻어졌다.

《시험예 9》 개에 있어서의 경구 흡수성 시험

실시예 9, 실시예 10에서 얻어진 엔잘루타미드 160㎎ 상당의 의약 조성물(고체 분산체)의 현탁액 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐을 각각 웅성 비글견 5예에 절식 하 경구 투여했다. 각 의약 조성물의 처방은 표 14에 나타낸다. 시험 조건은 시험예 6과 마찬가지로 행하였다.

실시예 9, 실시예 10의 의약 조성물의 현탁액 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐의 최고 혈장 중 미변화체 농도(Cmax), 및 0 내지 24시간의 약물 혈장 중 미변화체 농도-시간 곡선 하 면적(AUC), 최고 혈장 중 미변화체 농도 도달 시간(Tmax), 엑스탄디 캡슐의 값에 대한 비(GMR)를 표 16에 나타낸다. 실시예 9는 Cmax가, 실시예 10은 Cmax와 AUC 모두 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 높아, 높은 흡수성이 얻어졌다. 또한, 실시예 9, 실시예 10은, Tmax가 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 짧아, 빠른 흡수성을 나타냈다.

《시험예 10》 최대 유연 물질량 측정

실시예 9, 실시예 10에서 얻어진 엔잘루타미드 80㎎ 상당의 의약 조성물(고체 분산체)에 대해서, HPLC법으로 엔잘루타미드의 최대 유연 물질량의 측정을 행하였다.

또한, 최대 유연 물질량의 측정은, 이하의 조건에서 행하였다:

·HPLC 칼럼으로서, Zorbax SB-CN, 입자경 5㎛, 4.6㎜(내경)×150㎜ (Agilent사제)를 사용하여, 30℃로 유지했다.

·이동상 A로서, 0.05% 트리플루오로아세트산 수용액을 사용했다.

·이동상 B로서 0.05% 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액을 사용했다.

·시료 용액은, 엔잘루타미드의 농도가 240㎍/mL가 되도록, 아세토니트릴/물혼합액(9:1)으로 희석한 것을 사용했다.

·이하의 표 17에 나타내는 구배 프로그램으로, 또한 유속 1mL/min으로 조정하고, 자외 흡광 광도계(파장: 260㎚)로 유연 물질량 측정을 행하고, 엔잘루타미드 및 그의 유연 물질의 총 피크 면적에 대한 백분율로서, 최대 유연 물질의 피크 면적의 백분율을 계산했다.

시험예 10의 결과를 표 18에 나타낸다.

《실시예 11》

실시예 9의 의약 조성물(고체 분산체) 1200㎎, 만니톨(PEARLITOL 200SD) 1446㎎, 염화칼륨 720㎎, 크로스포비돈(콜리돈 CL) 180㎎, 경질 무수 규산(사이리시아 320TP) 36㎎, 스테아르산마그네슘 18㎎을 유발에 투입하고, 유봉을 사용해서 혼합했다. 얻어진 혼합 분말을 단발 타정기를 사용해서 타정하여, 1정당 600㎎의 실시예 11의 의약 조성물(정제)을 얻었다.

《실시예 12》

실시예 9의 의약 조성물 1200㎎, 만니톨(PEARLITOL 200SD) 1446㎎, 염화나트륨 720㎎, 크로스포비돈(콜리돈 CL) 180㎎, 경질 무수 규산(사이리시아 320TP) 36㎎, 스테아르산마그네슘 18㎎을 유발에 투입하고, 유봉을 사용해서 혼합했다. 얻어진 혼합 분말을 단발 타정기를 사용해서 타정하여, 1정당 600㎎의 실시예 12의 의약 조성물(정제)을 얻었다.

《실시예 13》

실시예 9의 의약 조성물 1200㎎, 만니톨(PEARLITOL 200SD) 1446㎎, 염화마그네슘 육수화물 720㎎, 크로스포비돈(콜리돈 CL) 180㎎, 경질 무수 규산(사이리시아 320TP) 36㎎, 스테아르산마그네슘 18㎎을 유발에 투입하고, 유봉을 사용해서 혼합했다. 얻어진 혼합 분말을 단발 타정기를 사용해서 타정하여, 1정당 600㎎의 실시예 13의 의약 조성물(정제)을 얻었다.

《시험예 11》 용출 시험

실시예 11, 실시예 12, 실시예 13에서 제조한 의약 조성물(엔잘루타미드를 40㎎ 상당량 함유하는 정제)의 용출 시험을 행하였다. 용출 시험액으로서, 물(시험액량: 500mL, 액온: 37℃)을 사용하여, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분의 조건에서 용출 시험을 행하였다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용출률은 1㎜ 셀에서의 흡광도 0.3158을 100%로 해서 계산했다.

용출 시험 개시 후 10분의 용출률(D_10min)의 결과를 표 20에 나타낸다. 염화마그네슘 육수화물을 사용한 실시예 13은 60% 이상의 높은 용출률을 나타냈다. 또한, 염화칼륨을 사용한 실시예 11, 염화나트륨을 사용한 실시예 12에서는, 80% 이상의 특히 높은 용출률이 얻어졌다.

《시험예 12》 개에 있어서의 경구 흡수성 시험

실시예 11에서 얻어진 의약 조성물(엔잘루타미드 160㎎ 상당 함유하는 정제(4정)), 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐을 각각 웅성 비글견 4예에 절식 하 경구 투여했다. 시험 조건은 시험예 6과 마찬가지로 행하였다.

실시예 11의 의약 조성물 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐의 최고 혈장 중 미변화체 농도(Cmax), 및 0 내지 24시간의 약물 혈장 중 미변화체 농도-시간 곡선 하 면적(AUC), 최고 혈장 중 미변화체 농도 도달 시간(Tmax), 엑스탄디 캡슐의 값에 대한 비(GMR)를 표 21에 나타낸다. 실시예 11은 Cmax와 AUC 모두 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 높아, 높은 흡수성이 얻어졌다. 또한, 실시예 11은 Tmax가 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 작아, 빠른 흡수성을 나타냈다.

《실시예 14》

실시예 10의 의약 조성물(고체 분산체) 4000㎎, 만니톨(PEARLITOL 200SD) 4820㎎, 염화칼륨 2400㎎, 크로스포비돈(콜리돈 CL) 600㎎, 경질 무수 규산(사이리시아 320TP) 120㎎, 스테아르산마그네슘 60㎎을 유발에 투입하고, 유봉을 사용해서 혼합했다. 얻어진 혼합 분말을 단발 타정기를 사용해서 타정하여, 1정당 600㎎의 실시예 14의 의약 조성물(정제)을 얻었다.

《실시예 15》

실시예 10의 의약 조성물(고체 분산체) 2000㎎, 만니톨(PEARLITOL 200SD) 2410㎎, 염화나트륨 1200㎎, 크로스포비돈(콜리돈 CL) 300㎎, 경질 무수 규산(사이리시아 320TP) 60㎎, 스테아르산마그네슘 30㎎을 유발에 투입하고, 유봉을 사용해서 혼합했다. 얻어진 혼합 분말을 단발 타정기를 사용해서 타정하여, 1정당 600㎎의 실시예 15의 의약 조성물(정제)을 얻었다.

《실시예 16》

실시예 10의 의약 조성물 2000㎎, 만니톨(PEARLITOL 200SD) 2410㎎, 인산이수소칼륨 1200㎎, 크로스포비돈(콜리돈 CL) 300㎎, 경질 무수 규산(사이리시아 320TP) 60㎎, 스테아르산마그네슘 30㎎을 유발에 투입하고, 유봉을 사용해서 혼합했다. 얻어진 혼합 분말을 단발 타정기를 사용해서 타정하여, 1정당 600㎎의 실시예 16의 의약 조성물(정제)을 얻었다.

《시험예 13》 용출 시험

실시예 14, 실시예 15, 실시예 16에서 제조한 의약 조성물(엔잘루타미드를 40㎎ 상당량 함유하는 정제)의 용출 시험을 행하였다. 용출 시험액으로서, 물(시험액량: 500mL, 액온: 37℃)을 사용하여, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분의 조건에서 용출 시험을 행하였다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용출률은 1㎜ 셀에서의 흡광도 0.3158을 100%로 해서 계산했다.

용출 시험 개시 후 10분의 용출률(D_10min)의 결과를 표 23에 나타낸다. 어느 실시예에 있어서도, 80% 이상의 특히 높은 용출률이 얻어졌다.

《시험예 14》 개에 있어서의 경구 흡수성 시험

실시예 14에서 얻어진 의약 조성물(엔잘루타미드 160㎎ 상당의 정제(4정)), 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐을 각각 웅성 비글견 3예에 절식 하 경구 투여했다. 시험 조건은 시험예 6과 마찬가지로 해서 행하였다.

실시예 14의 의약 조성물(정제) 및 엑스탄디(등록상표) 캡슐의 최고 혈장 중 미변화체 농도(Cmax), 및 0 내지 24시간의 약물 혈장 중 미변화체 농도-시간 곡선 하 면적(AUC), 최고 혈장 중 미변화체 농도 도달 시간(Tmax), 엑스탄디 캡슐의 값에 대한 비(GMR)를 표 24에 나타낸다. 실시예 14는 Cmax와 AUC 모두 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 높아, 높은 흡수성이 얻어졌다. 또한, 실시예 14의 의약 조성물(정제)은, Tmax가 엑스탄디(등록상표) 캡슐과 비교해서 짧아, 빠른 흡수성을 나타냈다.

《실시예 17》

실시예 9의 의약 조성물 1200㎎, 만니톨(PEARLITOL 200SD) 1266㎎, 염화칼륨 720㎎, 크로스포비돈(콜리돈 CL) 360㎎, 경질 무수 규산(사이리시아 320TP) 36㎎, 스테아르산마그네슘 18㎎을 유발에 투입하고, 유봉을 사용해서 혼합했다. 얻어진 혼합 분말을 단발 타정기를 사용해서 타정하여, 1정당 600㎎의 실시예 17의 의약 조성물(정제)을 얻었다.

《실시예 18》

실시예 9의 의약 조성물 1200㎎, 만니톨(PEARLITOL 200SD) 1266㎎, 염화칼륨 720㎎, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, LH-21) 360㎎, 경질 무수 규산(사이리시아 320TP) 36㎎, 스테아르산마그네슘 18㎎을 유발에 투입하고, 유봉을 사용해서 혼합했다. 얻어진 혼합 분말을 단발 타정기를 사용해서 타정하여, 1정당 600㎎의 실시예 18의 의약 조성물(정제)을 얻었다.

《시험예 15》 용출 시험

실시예 17, 실시예 18에서 제조한 의약 조성물(엔잘루타미드를 40㎎ 상당량 함유하는 정제)의 용출 시험을 행하였다. 용출 시험액으로서, 물(시험액량: 500mL, 액온: 37℃)을 사용하여, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분의 조건에서 용출 시험을 행하였다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용출률은 1㎜ 셀에서의 흡광도 0.3158을 100%로 해서 계산했다.

용출 시험 개시 후 10분의 용출률(D_10min)의 결과를 표 26에 나타낸다. 크로스포비돈을 사용한 실시예 17, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 실시예 18의 의약 조성물(정제)은 80% 이상의 특히 높은 용출률을 나타냈다.

《실시예 19》

「A1」 3g을 물 40mL에 용해할 때까지 교반했다. 추가로, 메탄올 160mL를 첨가해서 제조한 혼합 용액에, 엔잘루타미드 1g을 첨가해서 용해할 때까지 교반하고, 분무 용액을 제조했다. 분무 용액을 스프레이 드라이어(Niro SD-Micro^TM Spray Dryer, GEA)로 분무 건조하여, 실시예 19의 의약 조성물(고체 분산체)을 얻었다.

《시험예 16》 용출 시험

실시예 5 내지 7, 실시예 19에서 제조한 의약 조성물(고체 분산체)(엔잘루타미드를 80㎎ 상당량 함유한다)의 용출 시험을 행하였다. 각 의약 조성물의 처방은 표 27에 나타낸다. 각 의약 조성물(고체 분산체)과 동량의 만니톨(PEARLITOL 200SD)로 혼합한 분체를 시험에 사용했다. 용출 시험액으로서, 물(시험액량: 500mL, 액온: 37℃)을 사용하여, 일본 약전 용출 시험법 패들법에 따라, 패들 회전수 50회전/분(시험 개시 0 내지 3분은 250회전/분, 3 내지 5분은 200회전/분)의 조건에서 용출 시험을 행하였다. 엔잘루타미드의 자외 흡광도는 260㎚에서 측정했다. 용출률은 1㎜ 셀에서의 흡광도 0.6316을 100%로 해서 계산했다.

용출 시험 개시 후 10분의 용출률(D_10min)의 결과를 표 28에 나타낸다. 실시예 19의 비누화도 66mol%의 폴리비닐알코올을 사용한 의약 조성물(고체 분산체)에서는, 100% 이상의 높은 용출률이 얻어졌다. 또한, 실시예 5 내지 7의 비누화도 88mol% 이상의 폴리비닐알코올을 사용한 의약 조성물(고체 분산체)에서는, 실시예 7의 의약 조성물에서도 15.2㎍/mL(=80㎎×9.5%/500mL)의 용해 농도를 나타내고 있어, 엔잘루타미드의 물에 대한 용해도에 대하여 7배 이상의 용해 농도 개선 효과가 확인되었다.

본 발명에 따르면, 엔잘루타미드의 용해성 및/또는 용출성을 개선시키고, 과포화를 유지하며, 경구 흡수성을 개선시킨 경구 투여용 의약 조성물을 제공할 수 있다.

이상, 본 발명을 특정한 양태를 따라 설명했지만, 당업자에게 자명한 변법이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims

엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 폴리비닐알코올의 비누화도가 30mol% 이상 99mol% 이하인, 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리비닐알코올의 중합도가 50 이상 600 이하인, 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 고체 분산체를 함유하는, 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질을 더 포함하는, 경구 투여용 의약 조성물.
제5항에 있어서, 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질이, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 코폴리비돈인, 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴 보조제를 더 포함하는, 경구 투여용 의약 조성물.
제7항에 있어서, 붕괴 보조제가, 염화칼륨, 염화나트륨, 염화마그네슘 및 인산이수소칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 경구 투여용 의약 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 붕괴 보조제가 염화칼륨인, 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제를 더 포함하는, 경구 투여용 의약 조성물.
제10항에 있어서, 붕괴제가, 크로스포비돈 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종인, 경구 투여용 의약 조성물.
제10항 또는 제11항에 있어서, 붕괴제가 크로스포비돈인, 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 정제인, 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 엔잘루타미드가 비정질인, 경구 투여용 의약 조성물.
엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법.
제15항에 있어서, 엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 고체 분산체를 제조하는 공정을 포함하는, 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법.
제16항에 있어서, 고체 분산체를 가열 용융 압출법으로 제조하는, 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법.
제16항에 있어서, 고체 분산체를 용매법으로 제조하는, 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법.
엔잘루타미드 및 폴리비닐알코올을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물의 제조를 위한 수소 결합 수용체가 되는 관능기를 갖는 물질의 사용.