WO2018199282A1 - エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物 - Google Patents

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WO2018199282A1
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enzalutamide
oral administration
test
polyvinyl alcohol
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佳昭 梅本
貴恒 吉田
▲祥▼恵 並木
彰 高木
竜 小嶋
敏郎 坂井
慎介 大場
肇 青木
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アステラス製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration having improved oral absorption of enzalutamide. Specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising enzalutamide and polyvinyl alcohol.
  • Enzalutamide is an androgen receptor signaling inhibitor.
  • the chemical name is 4- ⁇ 3- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl ⁇ -2-fluoro-N-methylbenzamide Is represented by the following chemical structural formula.
  • Enzalutamide is known as an active ingredient of a therapeutic agent for metastatic castration-resistant prostate cancer (Patent Document 1).
  • Enzalutamide is sold as a soft capsule (“EXTANDI®”) containing 40 mg of enzalutamide and a pharmaceutical additive in one capsule.
  • EXTANDI® soft capsule
  • 160 mg is orally administered to adults once a day. Therefore, 4 capsules each having a major axis of about 21 mm and a minor axis of about 10 mm are taken.
  • a reasonably sized single tablet containing a predetermined amount of enzalutamide and having adequate and good solubility and / or dissolution stability and oral absorption would be useful as a suitable replacement for soft capsules. It is done.
  • Patent Documents 2 to 4 As a method of solubilizing enzalutamide, a method of making enzalutamide amorphous or a method of forming a solid dispersion with a carrier are known (Patent Documents 2 to 4).
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising enzalutamide and polyvinyl alcohol
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to [1] wherein the saponification degree of polyvinyl alcohol is 30 mol% or more and 99 mol% or less
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to [5], wherein the substance having a functional group serving as a hydrogen bond acceptor is polyvinylpyrrolidone and / or copolyvidone
  • a pharmaceutical composition for oral administration for oral administration according to [5] wherein the substance having a functional group serving as
  • a pharmaceutical composition for oral administration which improves the solubility and / or dissolution property of enzalutamide independently of pH and maintains supersaturation.
  • the pharmaceutical composition for oral administration which raises the bioavailability and absorption rate of enzalutamide can be provided.
  • “improving solubility” means that the solubility, dissolution concentration, and dissolution rate of enzalutamide in a solvent are increased.
  • the solubility of enzalutamide in water (20 ° C. ⁇ 5 ° C.) is 2 ⁇ g / mL, whereas for example, Test Example 3, Test Example 4, Test Example 5, and Test described later
  • the improvement effect of the dissolution concentration is 5 times or more, as an aspect, 10 times or more, as an aspect, 20 times or more. It is prescribed that it is.
  • “improving dissolution” means improving the dissolution rate of enzalutamide from a pharmaceutical composition. Specifically, as an aspect, when evaluating in the elution test of Test Example 3, Test Example 4, Test Example 5, Test Example 8, Test Example 11, Test Example 13, Test Example 15, Test Example 16 described later, The dissolution rate is defined as 60% or more in 10 minutes after the start of the test, and in some embodiments, 80% or more. In the present specification, “maintaining supersaturation” means that enzalutamide is dissolved in the solution more than the solubility of enzalutamide.
  • the dissolution rate of enzalutamide in the pharmaceutical composition is as follows. It is specified that the time that is a change within 10% compared to the dissolution rate is 30 minutes or more, as one aspect 60 minutes or more, and as one aspect 90 minutes or more.
  • “improving oral absorption” means, as one aspect, superior oral absorption, equivalent to or better than the previous product XTANDI (registered trademark) capsule, in test subjects such as dogs and humans. It means to show the above excellent absorption rate or PK parameter equivalent or better. In particular, it means having a performance equivalent to or better than XTANDI® capsules in a single dose. Specifically, it is defined that, for example, Cmax and AUC in dogs are 0.8 times or more, preferably 0.9 times or more, more preferably 1 time or more, compared to XTANDI (registered trademark) capsules. .
  • the state of the drug in the solution is amorphous or a transition state thereof by X-ray diffraction, Raman scattering, infrared absorption, terahertz, etc. It means that it is easy to be absorbed.
  • the “solid dispersion” is a dispersion containing enzalutamide and polyvinyl alcohol, and means that most enzalutamide is present in an amorphous form.
  • amorphous means amorphous or a transition state thereof.
  • Amorphous enzalutamide exists as a solid solution that is homogeneously dispersed throughout the polyvinyl alcohol.
  • the “most” means that the enzalutamide crystals are 40% or less, preferably 20% or less when the dispersion is prepared.
  • the amount of enzalutamide crystals is 40% or less, preferably 20% or less, more preferably measured by powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry (DSC), or any other standard quantitative means. Means 10% or less.
  • the “degree of saponification” means the saponification value determined by the measurement method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, or the measurement method correlated with the measurement method, and the following formula It can be calculated by (1).
  • the measurement method having the correlation is a measurement method having a correlation coefficient with a measurement method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia of 0.5 or more and 0.6 or more as another aspect. It is desirable.
  • Degree of saponification m / (m + n) ⁇ 100 (1) [M: number of hydroxyl groups, n: number of acetyl groups]
  • degree of polymerization means “average degree of polymerization”, a value calculated based on a viscosity value or molecular weight measured by gel filtration or the like when evaluated according to pharmaceutical additive standards, Or it prescribes
  • it is defined as a value measured in accordance with (4) a method for measuring the average degree of polymerization in JIS K6726 “Testing method for polyvinyl alcohol” or a measuring method having a correlation with the measuring method.
  • the measurement method correlated with the measurement method such as the viscosity value or gel filtration when evaluated according to the pharmaceutical additive standard is the measurement method such as the viscosity value or gel filtration when evaluated according to the pharmaceutical additive standard
  • the measurement method correlated with (4) the average polymerization degree measurement method of JIS K6726 “Polyvinyl alcohol test method” is the same as (4) the average polymerization degree measurement method of JIS K6726 “Polyvinyl alcohol test method”. It is desirable that the correlation coefficient is 0.5 or more, and in another aspect, 0.6 or more.
  • “stable” means, for example, being stable against heat, light, temperature, and / or humidity.
  • the percentage of the maximum related substance of enzalutamide contained in the pharmaceutical composition is defined as an embodiment having a specific amount or less. Or even if it heat-melts and manufactures a solid dispersion, the percentage of the maximum related substance of the enzalutamide contained in the said pharmaceutical composition is prescribed
  • the percentage of the maximum related substance of enzalutamide after storage at 70 ° C. for 9 days means 0.5% or less, and in one embodiment, 0.3% or less.
  • 25 ° C. relative humidity 60% hereinafter sometimes abbreviated as 25 ° C. 60% RH for 1 month, 25 ° C. 60% RH for 3 months, 25 ° C.
  • the “maximum related substance” means an related substance that is contained in the largest amount among the related substances of enzalutamide. Specifically, for example, when measuring the amount of a related substance contained in a pharmaceutical composition by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC method), the related substance having the maximum peak area among the obtained related substances. Is defined as the largest related substance.
  • the “maximum related substance amount” is defined as a ratio of the peak area of the maximum related substance contained in the pharmaceutical composition by the HPLC method and the ratio to the total peak area of enzalutamide and its related substances.
  • Enzalutamide is a poorly water-soluble drug having a solubility in water (20 ° C. ⁇ 5 ° C.) of 2 ⁇ g / mL, and it is possible to obtain good solubility and / or dissolution by applying the technology of the present invention. It is. In addition, by applying the technique of the present invention, it is possible to obtain good oral absorbability.
  • the dose of enzalutamide can be appropriately determined according to individual cases in consideration of, for example, the symptom of the disease, age of the administration subject, race, sex, and the like.
  • the daily dose is, for example, 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per body weight, in some embodiments 0.01 mg / kg to 100 mg / kg, and in some embodiments 1 mg / kg to 10 mg / kg. This is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • each said lower limit and each upper limit can be arbitrarily combined as desired.
  • the blending ratio of enzalutamide is, for example, 0.05 mg to 10000 mg, in some embodiments 0.5 mg to 10000 mg, in other embodiments 5 mg to 1000 mg, in some embodiments 10 to 200 mg, and in certain embodiments 40 per pharmaceutical composition for oral administration. ⁇ 160 mg.
  • each said lower limit and each upper limit can be arbitrarily combined as desired.
  • the blending ratio of enzalutamide is, for example, 1% to 75% by weight, in some embodiments 2% to 50% by weight, and in other embodiments 2% to 30% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition for oral administration. %, And in another embodiment 6.7 to 50% by weight.
  • each said lower limit and each upper limit can be arbitrarily combined as desired.
  • the polyvinyl alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the saponification degree of the polyvinyl alcohol of the present invention is, for example, 30 mol% or more and 99 mol% or less, more preferably 55 mol% or more and less than 85 mol%, further preferably 63 mol% or more and 82 mol% or less, and further preferably 66 mol% or more and 80 mol% or less.
  • each said lower limit and each upper limit (and each lower limit and each upper limit as described in the Example mentioned later) can be combined arbitrarily as desired.
  • the degree of polymerization of the polyvinyl alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically acceptable range.
  • the degree of polymerization is, for example, less than 2200, as an aspect, 2 or more and less than 2200, as an aspect as 10 or more and less than 2200, as an aspect as 100 or more and less than 2200, as an aspect as 2 or more and 600 or less, as an aspect, 10 or more. 600 or less, as an aspect, 50 or more and 600 or less, and as an aspect, 100 or more and 500 or less.
  • each said lower limit and each upper limit (and each lower limit and each upper limit as described in the Example mentioned later) can be combined arbitrarily as desired.
  • the saponification degree and the polymerization degree can be arbitrarily combined as desired, but as a certain aspect, the saponification degree of polyvinyl alcohol is 63 mol% or more and 82 mol% or less, and the polymerization degree is 50 or more and 600 or less.
  • polyvinyl alcohol improves the solubility and / or dissolution property of enzalutamide and maintains supersaturation.
  • Polyvinyl alcohol has a function of improving the oral absorption of enzalutamide.
  • Examples of the polyvinyl alcohol used in the present invention include GOHSENOL (registered trademark) EG-03P (Nippon GOHSEI, viscosity: 3.0 to 3.8 mPa ⁇ s (4% aqueous solution, 20 ° C.), saponification degree: 86. 5-89.0 mol%), GOHSENOL (registered trademark) KL-05 (Nippon GOHSEI, viscosity: 4.0-5.0 mPa ⁇ s (4% aqueous solution, 20 ° C.), saponification degree: 78.5-82.
  • GOHSENOL registered trademark
  • EG-03P Nippon GOHSEI, viscosity: 3.0 to 3.8 mPa ⁇ s (4% aqueous solution, 20 ° C.), saponification degree: 86. 5-89.0 mol%)
  • GOHSENOL (registered trademark) KL-05 Nippon GOHSEI, viscosity: 4.0-5.0
  • the polyvinyl alcohol ones having different saponification degrees and / or polymerization degrees can be added singly or in combination of two or more.
  • the blending ratio of the polyvinyl alcohol is not particularly limited as long as it improves the solubility, dissolution and / or oral absorption of enzalutamide.
  • the blending ratio of polyvinyl alcohol is, for example, 2% to 90% by weight, in some embodiments 5% to 75% by weight, and in some embodiments 10% to 20% by weight with respect to the total weight of the pharmaceutical composition for oral administration. %. Each of these lower limits and upper limits can be arbitrarily combined as desired.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention can be, for example, a solid preparation, for example, a tablet, a capsule, a granule, a powder, a fine granule, and the like, and in one embodiment, a tablet.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention may comprise enzalutamide and a solid dispersion containing the polyvinyl alcohol.
  • enzalutamide is present as an amorphous substance in the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention can be formulated by appropriately using various pharmaceutical additives as long as the desired effect of the present invention can be achieved.
  • a pharmaceutical additive is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and pharmacologically acceptable.
  • a disintegration aid, a disintegrant, an excipient, a corrigent, a foaming agent, Sweetening agents, flavoring agents, lubricants, buffers, antioxidants, surfactants, fluidizing agents and the like can be mentioned.
  • the disintegration aid is not particularly limited as long as it provides the preparation with a function of achieving rapid dissolution of enzalutamide.
  • Specific examples include potassium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium dihydrogen phosphate, sodium bicarbonate, potassium hydrogen phosphate, potassium sulfate, sodium sulfate, sodium carbonate, calcium chloride, and the like.
  • potassium chloride In one embodiment, potassium chloride.
  • the said disintegration adjuvant can be added 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the mixing ratio of the disintegration aid is not particularly limited as long as it can achieve the quick dissolution of enzalutamide.
  • the mixing ratio of the disintegration aid is 1% to 50% by weight, in some embodiments 2% to 40% by weight, and in some embodiments 5% to 30% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition for oral administration. It is.
  • each said lower limit and each upper limit can be arbitrarily combined as desired.
  • the disintegrant is not particularly limited as long as it imparts a function to achieve rapid dissolution of enzalutamide to the preparation.
  • crospovidone low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, etc.
  • crospovidone low-substituted hydroxypropylcellulose, etc.
  • crospovidone is used.
  • cross popidone examples include trade name Kollidon CL (BASF).
  • the said disintegrating agent can be added 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the mixing ratio of the disintegrant is not particularly limited as long as it is a ratio that can achieve quick dissolution of enzalutamide.
  • the mixing ratio of the disintegrant is, for example, 0.5% to 30% by weight, in some embodiments 1% to 20% by weight, and in some embodiments 2% by weight to the total weight of the pharmaceutical composition for oral administration. 10% by weight.
  • each said lower limit and each upper limit can be arbitrarily combined as desired.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, gum arabic, pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and the like. Can be mentioned.
  • flavoring agents examples include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
  • foaming agents examples include sodium bicarbonate.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • fragrances include lemon, lemon lime, orange and menthol.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, and hardened oil.
  • buffer examples include citric acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or salts thereof, glutamic acid, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or salts thereof, magnesium oxide, zinc oxide, magnesium hydroxide, Examples thereof include phosphoric acid, boric acid and salts thereof.
  • antioxidants examples include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate and the like.
  • surfactant examples include polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid.
  • any pharmaceutical additive can be used in an amount within the range in which the desired effect of the present invention is achieved.
  • a “substance having a functional group that becomes a hydrogen bond acceptor” may be added.
  • a substance having a functional group that serves as a hydrogen bond acceptor is a polymer that inhibits hydrogen bonding between polyvinyl alcohol molecules, has a function of increasing the amorphousness of polyvinyl alcohol, or improves the stability and dissolution of enzalutamide. If it is, it will not be restrict
  • a substance having a negative atom such as fluorine, oxygen, or nitrogen can be used.
  • polyvinylpyrrolidone or copolyvidone can be used.
  • copolyvidone can be used.
  • copolyvidone examples include trade names Kollidon VA64 (BASF) and Kollidon VA64 Fine (BASF).
  • BASF trade names Kollidon VA64
  • BASF Kollidon VA64 Fine
  • BASF Kollidon 30
  • BASF Kollidon 30
  • a substance having a functional group serving as a hydrogen bond acceptor it can be blended in the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention by any method as long as the desired effect of the present invention is achieved.
  • blended with the solid dispersion containing enzalutamide and polyvinyl alcohol can be mentioned.
  • the substance having a functional group serving as a hydrogen bond acceptor can be added alone or in combination of two or more.
  • the compounding ratio of the substance having a functional group that serves as a hydrogen bond acceptor is not particularly limited as long as it can achieve rapid dissolution of enzalutamide and provide a stable pharmaceutical composition.
  • the compounding ratio of the substance having a functional group serving as a hydrogen bond acceptor is, for example, 1% to 40% by weight, and in one embodiment, 2% to 30% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition for oral administration. In some embodiments, 5 wt% to 25 wt%, in some embodiments 10 wt% to 20 wt%, and in some embodiments 6.7 wt% to 40 wt%. Each of these lower limits and upper limits can be arbitrarily combined as desired.
  • Each of these lower limits and upper limits can be arbitrarily combined as desired. Further, it is, for example, 10% to 1000% by weight with respect to the weight of polyvinyl alcohol, 20% to 200% by weight as an embodiment, and 30% to 150% by weight as an embodiment. Each of these lower limits and upper limits can be arbitrarily combined as desired.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention can be produced by a known method including steps such as amorphization, mixing, granulation, molding (tabletting), film coating and the like of enzalutamide.
  • steps such as amorphization, mixing, granulation, molding (tabletting), film coating and the like of enzalutamide.
  • the method for producing the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention will be described below.
  • Amorphization process As a method of amorphizing enzalutamide, a method of forming a solid dispersion can be mentioned.
  • the method for producing a solid dispersion of enzalutamide and polyvinyl alcohol is not particularly limited as long as it is a method for producing a solid dispersion in general.
  • a solvent method, a heat-melt extrusion method, etc. can be mentioned.
  • (I) Solvent method In the solvent method, after dissolving and / or suspending enzalutamide and polyvinyl alcohol in a solvent, the method of removing a solvent etc. can be mentioned.
  • the solvent used is not particularly limited as long as enzalutamide and polyvinyl alcohol are dissolved and / or suspended.
  • methanol, dichloromethane, water, ethanol, acetone, propylene glycol, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned.
  • methanol and water are used. These solvents can be used in an appropriate amount as appropriate, alone or in combination.
  • Examples of the method for removing the solvent include a spray drying method, an evaporation method, a freeze drying method, and the like, and one embodiment is a spray drying method.
  • a procedure for preparing a spray solution containing enzalutamide used in the spray drying method for example, (1) Dissolving and / or suspending polyvinyl alcohol in water, (2) Prepare methanol by adding methanol to (1), (3) Addition of enzalutamide to the mixed solution of (2) to prepare a spray solution, etc.
  • the apparatus for spray drying is not particularly limited as long as enzalutamide can be made amorphous or a solid dispersion of enzalutamide and polyvinyl alcohol can be obtained.
  • a spray dryer can be mentioned.
  • the conditions for spray drying are not particularly limited as long as a solid dispersion of enzalutamide and polyvinyl alcohol can be obtained.
  • the outlet temperature of the spray dryer is, for example, 20 to 80 ° C.
  • the method for drying is not particularly limited as long as it is a method that can be usually dried pharmaceutically.
  • the apparatus include a ventilation dryer, a vacuum dryer, a vacuum dryer, and a fluidized bed dryer.
  • the heat-melt extrusion method is carried out by cooling after heating and melting enzalutamide and polyvinyl alcohol.
  • the temperature at the time of heating and melting is appropriately set depending on the melting point of enzalutamide and the glass transition temperature of polyvinyl alcohol. For example, it is 100 ° C. to 220 ° C.
  • the temperature at the time of heating and melting can be appropriately set in consideration of the solubility, dissolution property, supersaturation maintaining ability, and / or stability of enzalutamide.
  • the apparatus is not particularly limited as long as enzalutamide can be made amorphous or a solid dispersion of enzalutamide and polyvinyl alcohol can be obtained.
  • An example is a biaxial extruder.
  • a “substance having a functional group that becomes a hydrogen bond acceptor” may be added.
  • the method of crushing is not particularly limited as long as it is a method that can be pulverized pharmaceutically.
  • the apparatus include an impact pulverizer (for example, Hosokawa Micron, Fine Impact Mill), a wet dry granulator (for example, Paulek, Comil), a crushing granulator (for example, Dalton, Power Mill). ) And the like.
  • the method of mixing in the mixing step is not particularly limited as long as it is a method that can generally mix each component uniformly pharmaceutically.
  • Examples of the apparatus include a V-type mixer, a ribbon-type mixer, a container mixer, and a high-speed stirring mixer.
  • the granulation process is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically granulating method.
  • the apparatus include a fluidized bed granulator, a melt stirring granulator, a high speed stirring granulator, a crushing (pulverizing) granulator, an extrusion granulator, a rolling fluidized bed granulator, and a spray granulator. , Dry granulators, twin screw extruders and the like, and a dry granulator as an embodiment.
  • the method of molding (tablet) process is not particularly limited as long as it is a method that can be usually pharmaceutically molded.
  • the apparatus include a rotary tableting machine, a single tableting machine, and an oil press.
  • a direct tableting method can be used in which a solid dispersion of enzalutamide and an appropriate pharmaceutical additive are mixed and then compressed to obtain tablets.
  • the film coating method is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically film coating method.
  • the apparatus include a pan coating machine and a fluidized bed coating machine.
  • the film coating base and the colorant can be appropriately added in an appropriate amount by combining one kind or two or more kinds.
  • the method is not particularly limited as long as it is a method that can be usually pharmaceutically dried.
  • the apparatus include a pan coating machine and a fluidized bed coating machine.
  • the drying conditions are not particularly limited as long as they are appropriately set in consideration of the stability of the preparation.
  • the present invention includes the use of a substance having a functional group serving as a hydrogen bond acceptor for the production of a stable pharmaceutical composition for oral administration in a pharmaceutical composition for oral administration containing enzalutamide and polyvinyl alcohol.
  • a substance having a functional group serving as a hydrogen bond acceptor for the production of a stable pharmaceutical composition for oral administration in a pharmaceutical composition for oral administration containing enzalutamide and polyvinyl alcohol.
  • the description in the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention should be applied as it is. Can do.
  • each polyvinyl alcohol was dissolved in 500 mL of water in advance and 1 mL of an enzalutamide acetone solution prepared to a concentration of 40 mg / mL (containing 40 mg of enzalutamide) was added, and paddle rotation was performed according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method
  • the precipitation test was performed at a constant temperature of several 50 revolutions / minute and 37 ° C.
  • the UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm.
  • the dissolution rate was calculated with the absorbance 1.579 in a 5 mm cell as 100%.
  • test results are shown in FIG. Each test is carried out three times and the average value is shown.
  • saponification degree of polyvinyl alcohol used in Test Example 1 66 to 99 mol%
  • the lower the saponification degree the better the solubility and the supersaturation was maintained.
  • the range of 66 to 80 mol% of saponification degree it was revealed that in addition to a high dissolution rate, it has a high supersaturation maintaining ability.
  • Polyvinyl alcohol is polyvinyl alcohol having a saponification degree of 80 and a polymerization degree of about 100 (manufactured by Polysciences Inc., hereinafter abbreviated as “A4”), polyvinyl alcohol having a saponification degree of 80 and a polymerization degree of about 300 (Gosenol, KL-03, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.
  • polyvinyl alcohol having a saponification degree of 80 and a polymerization degree of about 2200 (hereinafter sometimes abbreviated as “A5”), polyvinyl alcohol having a saponification degree of 80 and a polymerization degree of about 2200 (Gosenol, KH-17, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., hereinafter abbreviated as “B4”) Used).
  • the saponification degree and polymerization degree of the polyvinyl alcohol used in the test are shown in Table 2.
  • each polyvinyl alcohol was dissolved in 500 mL of water in advance and 1 mL of an enzalutamide acetone solution prepared to a concentration of 40 mg / mL (containing 40 mg of enzalutamide) was added, and paddle rotation was performed according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method
  • the precipitation test was performed at a constant temperature of several 50 revolutions / minute and 37 ° C.
  • the UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm.
  • the dissolution rate was calculated with the absorbance 1.579 in a 5 mm cell as 100%.
  • FIG. 2 also includes the result of A3 of Test Example 1.
  • the degree of polymerization of the polyvinyl alcohol used in Test Example 2 100 to 2200
  • the lower the degree of polymerization the better the dissolution rate.
  • the degree of polymerization of 100 to 500 it was revealed that in addition to a high dissolution rate, it has a high supersaturation maintaining ability.
  • Example 1 The mixture was stirred until 3 g of “A2” was dissolved in 40 mL of water. Furthermore, 1 g of enzalutamide was added to the mixed solution prepared by adding 160 mL of methanol and stirred until dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA) to obtain the pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 1.
  • a spray dryer Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA
  • Example 2 10 g of “A6” (“A5” was purified by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. and the residual solvent amount was reduced, which may be hereinafter abbreviated as “A6”) was stirred until dissolved in 280 mL of water. Furthermore, 10 g of enzalutamide was added to the mixed solution prepared by adding 1120 mL of methanol and stirred until dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA) to obtain a pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 2.
  • Table 3 shows the degree of saponification and degree of polymerization of “A6” used in the following examples.
  • Example 3 The mixture was stirred until 120 g of “A6” was dissolved in 2356.8 g of water. Further, a mixed solution prepared by adding 7463.2 g of methanol was stirred until 60 g of enzalutamide was added and dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (QSD-0.8-CC, GEA) to obtain the pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 3. Further, it was confirmed by X-ray diffraction that the pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 3 was in an amorphous state.
  • a spray dryer QSD-0.8-CC, GEA
  • Example 4 180 g of “A6” was stirred until dissolved in 2342.4 g of water. Furthermore, 60 g of enzalutamide was added to the mixed solution prepared by adding 7437.7 g of methanol and stirred until dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (QSD-0.8-CC, GEA), and then the pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 4 was obtained. Further, it was confirmed by X-ray diffraction that the pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 4 was in an amorphous state.
  • a spray dryer QSD-0.8-CC, GEA
  • Example 5 270 g of Gohsenol (EG-05P, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., hereinafter abbreviated as “B5”) was stirred while heating until dissolved in 3513.6 g of water. Furthermore, 90 g of enzalutamide was added to the mixed solution prepared by adding 1126.4 g of methanol and stirred until dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (QSD-0.8-CC, GEA) to obtain the pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 5. Table 3 shows the degree of saponification and polymerization of “B5” used in the test.
  • Example 6 The mixture was stirred while warming until 3 g of “B2” was dissolved in 96 mL of water. Furthermore, the mixed solution prepared by adding 224 mL of methanol was stirred until 1 g of enzalutamide was added and dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA) to obtain a pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 6.
  • a spray dryer Nero SD-Micro TM Spray Dryer, GEA
  • Example 7 The mixture was stirred while warming until 3 g of “B3” was dissolved in 175 mL of water. Furthermore, 1 g of enzalutamide was added to the mixed solution prepared by adding 325 mL of methanol and stirred until dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA) to obtain a pharmaceutical composition of Example 7 (solid dispersion).
  • a spray dryer Nero SD-Micro TM Spray Dryer, GEA
  • Example 3 Dissolution Test A dissolution test was conducted on the pharmaceutical composition (solid dispersion) prepared in Examples 1 to 7 (containing 80 mg of enzalutamide). The formulation of each pharmaceutical composition is shown in Table 4. Powders mixed with each pharmaceutical composition (solid dispersion) in the same amount of mannitol (PEARLITOL 200SD) were used for the test. Water (test solution volume: 500 mL, liquid temperature: 37 ° C.) is used as the dissolution test solution, and the paddle rotation speed is 50 rotations / minute according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (250 rotations for 0 to 3 minutes from the start of the test). The dissolution test was conducted under the conditions of 200 rpm for 3 to 5 minutes). The UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm. The elution rate was calculated assuming that the absorbance of 0.6316 in a 1 mm cell was 100%.
  • Table 5 shows the results of the dissolution rate (D 10 min ) for 10 minutes after the start of the dissolution test.
  • a high dissolution rate of 60% or more was obtained.
  • the pharmaceutical composition (solid dispersion) using “A6” in Examples 2 to 4 the pharmaceutical composition (solid dispersion) containing “A6” twice or more the amount of enzalutamide is 80% or more. A particularly high elution rate was obtained.
  • the solubility of enzalutamide in water (20 ° C. ⁇ 5 ° C.) is 2 ⁇ g / mL.
  • the dissolution concentrations of 22.56 ⁇ g / mL (11.28 times) and 41.6 ⁇ g / mL (20.8 times) are shown, respectively, and the dissolution of 10 times or more is shown. A concentration improving effect was observed.
  • Example 8 The mixture was stirred until 10 g of “A6” was dissolved in 120 mL of water. Further, 2 g of enzalutamide was added to the mixed solution prepared by adding 480 mL of methanol and stirred until dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA) to obtain a pharmaceutical composition (solid dispersion) of Example 8.
  • a spray dryer Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA
  • Example 4 Dissolution Test A dissolution test of the pharmaceutical composition (solid dispersion) prepared in Example 8 (containing 80 mg of enzalutamide in an equivalent amount) was performed. The formulation of Example 8 is shown in Table 6. A powder mixed with the same amount of mannitol (PEARLITOL 200SD) as the pharmaceutical composition (solid dispersion) was used for the test.
  • PEARLITOL 200SD mannitol
  • Table 7 shows the results of the dissolution rate (D 10 min ) for 10 minutes after the start of the dissolution test.
  • a particularly high dissolution rate of 80% or more was shown. Since the pharmaceutical composition (solid dispersion) of the present invention produced using polyvinyl alcohol is not pH-dependent, it is expected to dissolve in a low pH environment such as the stomach and to obtain rapid drug absorption. it can.
  • Comparative Example 1 >> 20 g of polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (POVACOAT Type F, Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.) and 4 g of enzalutamide are mixed, and 22.5 g of the mixture is used with an extruder (DSM Xpray Pharma Micro Extruder). After melt-kneading, the mixture was crushed to obtain a pharmaceutical composition (solid dispersion) of Comparative Example 1.
  • POVACOAT Type F polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer
  • 4 g of enzalutamide 4 g of enzalutamide are mixed, and 22.5 g of the mixture is used with an extruder (DSM Xpray Pharma Micro Extruder). After melt-kneading, the mixture was crushed to obtain a pharmaceutical composition (solid dispersion) of Comparative Example 1.
  • Example 5 Dissolution Test The dissolution test of the pharmaceutical composition (solid dispersion) prepared in Example 4 and Comparative Example 1 (containing 160 mg of enzalutamide in an equivalent amount) was performed. The formulation of each pharmaceutical composition is shown in Table 8. Powders mixed with each pharmaceutical composition (solid dispersion) in the same amount of mannitol (PEARLITOL 200SD) were used for the test. Water (test solution volume: 500 mL, liquid temperature: 37 ° C.) was used as a dissolution test solution, and a dissolution test was conducted under the conditions of a paddle rotation rate of 50 revolutions / minute according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method paddle method.
  • the powder mixed with mannitol was filled in a syringe in advance, 20 mL of a dissolution test solution was sucked into the syringe, and the powder was dispersed by shaking.
  • the UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm.
  • the elution rate was calculated with the absorbance 1.2632 in a 1 mm cell as 100%.
  • Table 9 shows the results of the dissolution rate (D 10 min ) for 10 minutes after the start of the dissolution test. Even compared with POVACOAT, "A6" showed a high solubility improving effect. That is, a high solubility improving effect was obtained by selecting polyvinyl alcohol having a low saponification degree.
  • Test Example 6 Oral Absorption Test in Dogs Suspension of pharmaceutical composition (solid dispersion) equivalent to 160 mg of enzalutamide obtained in Example 2, Example 3, and Example 5, and XTANDI (registered trademark) capsule Were orally administered to 5 male beagle dogs under fasting.
  • the formulation of each pharmaceutical composition (solid dispersion) is shown in Table 10. After administration, blood was collected over time, and the enzalutamide concentration of unchanged plasma in plasma obtained by centrifugation was measured. Dogs were fasted for at least 16 hours before the scheduled administration time. In addition, 30 minutes before administration, 30 minutes and 90 minutes after administration, pentagastrin was intramuscularly administered to the buttocks, and the gastric pH was acidified to carry out the test.
  • Example 11 shows the area under the unchanged plasma concentration-time curve (AUC), the time to reach the highest unchanged plasma concentration (Tmax), and the ratio (GMR) to the value of the xantanji capsule.
  • AUC unchanged plasma concentration-time curve
  • Tmax time to reach the highest unchanged plasma concentration
  • GMR ratio
  • Comparative Example 2 >> 15 g of polyvinylpyrrolidone (Kollidon 30, BASF) and 5 g of enzalutamide are mixed, 18 g of the mixture is melt-kneaded using an extruder (DSM Xplor Pharma Micro Extruder), then crushed, and the pharmaceutical composition of Comparative Example 2 (Solid dispersion) was obtained.
  • Test Example 7 Oral Absorption Test in Dogs
  • a suspension of a pharmaceutical composition (solid dispersion) equivalent to 160 mg of enzalutamide obtained in Example 4 and Comparative Example 2 and an XTANDI (registered trademark) capsule were each male beagle.
  • Four dogs were orally administered under fasting.
  • the formulation of each pharmaceutical composition is shown in Table 12. The test conditions were the same as in Test Example 6.
  • Example 2 In Comparative Example 2 containing 3 times the amount of polyvinylpyrrolidone generally used as a solid dispersion base with respect to enzalutamide, both Cmax and AUC were low compared to XTANDI (registered trademark) capsules, In Example 4 containing 3 times the amount of “A6” with respect to enzalutamide, both Cmax and AUC were higher than those of XTANDI (registered trademark) capsules, and high absorbability was obtained. In addition, as in Example 2 and Example 3, Example 4 was short in Tmax as compared to XTANDI (registered trademark) capsules, and exhibited fast absorbability.
  • Example 9 300 g of enzalutamide, 900 g of “A6”, and 300 g of polyvinylpyrrolidone (Kollidon 30, BASF) are mixed, melt-kneaded using an extruder (KEX-25, Kurimoto Steel Works), crushed, and the pharmaceutical of Example 9 A composition (solid dispersion) was obtained. Further, it was confirmed by X-ray diffraction that the solid dispersion of Example 9 was in an amorphous state.
  • Example 10 200 g of enzalutamide, 400 g of “A6”, and 400 g of copolyvidone (Kollidon VA64, BASF) are mixed, melt-kneaded using an extruder (KEX-25, Kurimoto Seikosho), crushed, and the pharmaceutical composition of Example 10 A product (solid dispersion) was obtained.
  • Example 8 Dissolution Test The dissolution test of the pharmaceutical composition (solid dispersion) prepared in Example 9 and Example 10 (containing 160 mg of enzalutamide in an equivalent amount) was performed.
  • the formulation of each pharmaceutical composition (solid dispersion) is shown in Table 14. Powders mixed with each pharmaceutical composition (solid dispersion) in the same amount of mannitol (PEARLITOL 200SD) were used for the test. Water (test solution volume: 500 mL, liquid temperature: 37 ° C.) was used as a dissolution test solution, and a dissolution test was conducted under the conditions of a paddle rotation rate of 50 revolutions / minute according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method paddle method.
  • the powder mixed with mannitol was filled in a syringe in advance, 20 mL of a dissolution test solution was sucked into the syringe, and the powder was dispersed by shaking.
  • the UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm.
  • the elution rate was calculated with the absorbance 1.2632 in a 1 mm cell as 100%.
  • Table 15 shows the results of the dissolution rate (D 10 min ) for 10 minutes after the start of the dissolution test. In both Example 9 and Example 10, a particularly high elution rate of 80% or more was obtained.
  • Test Example 9 Oral Absorption Test in Dogs
  • a suspension of a pharmaceutical composition (solid dispersion) equivalent to 160 mg of enzalutamide obtained in Example 9 and Example 10 and an XTANDI (registered trademark) capsule were each male beagle.
  • Five dogs were orally administered under fasting.
  • the formulation of each pharmaceutical composition is shown in Table 14. The test conditions were the same as in Test Example 6.
  • Example 16 shows the area under the surface (AUC), the time to reach the maximum unchanged plasma concentration (Tmax), and the ratio to the value of the xantanji capsule (GMR).
  • AUC area under the surface
  • Tmax time to reach the maximum unchanged plasma concentration
  • GMR ratio to the value of the xantanji capsule
  • Test Example 10 Measurement of Maximum Affinity Substance
  • the pharmaceutical composition (solid dispersion) equivalent to 80 mg of enzalutamide obtained in Examples 9 and 10 was measured for the maximum amount of enzalutamide related substances by HPLC.
  • the maximum amount of related substances was measured under the following conditions: -As the HPLC column, Zorbax SB-CN, particle diameter 5 ⁇ m, 4.6 mm (inner diameter) ⁇ 150 mm (manufactured by Agilent) was used and maintained at 30 ° C.
  • -As mobile phase A 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution was used.
  • -0.05% trifluoroacetic acid acetonitrile solution was used as mobile phase B.
  • the sample solution used was diluted with an acetonitrile / water mixture (9: 1) so that the concentration of enzalutamide was 240 ⁇ g / mL.
  • the gradient program shown in Table 17 below adjusted to a flow rate of 1 mL / min, measured the amount of related substances with an ultraviolet absorptiometer (wavelength: 260 nm), and as a percentage of the total peak area of enzalutamide and related substances The percentage of peak area of the largest related substance was calculated.
  • Table 18 shows the results of Test Example 10.
  • Example 11 In a mortar, 1200 mg of the pharmaceutical composition of Example 9 (solid dispersion), 1446 mg of mannitol (PEARLITOL 200SD), 720 mg of potassium chloride, 180 mg of crospovidone (Collidon CL), 36 mg of light anhydrous silicic acid (Silicia 320TP) and 18 mg of magnesium stearate Charge and mix using pestle.
  • the obtained mixed powder was tableted using a single tableting machine to obtain 600 mg of the pharmaceutical composition (tablet) of Example 11 per tablet.
  • Example 12 A mortar was prepared with 1200 mg of the pharmaceutical composition of Example 9, 1446 mg of mannitol (PEARLITOL 200SD), 720 mg of sodium chloride, 180 mg of crospovidone (Kollidon CL), 36 mg of light anhydrous silicic acid (Silycia 320TP), and 18 mg of magnesium stearate. And mixed. The obtained mixed powder was tableted using a single tableting machine to obtain 600 mg of the pharmaceutical composition (tablet) of Example 12 per tablet.
  • Example 13 A mortar was charged with 1200 mg of the pharmaceutical composition of Example 9, 1446 mg of mannitol (PEARLITOL 200SD), 720 mg of magnesium chloride hexahydrate, 180 mg of crospovidone (Collidon CL), 36 mg of light anhydrous silicic acid (Silysia 320TP), and 18 mg of magnesium stearate. And mixed using a pestle. The obtained mixed powder was tableted using a single tableting machine to obtain 600 mg of the pharmaceutical composition (tablet) of Example 13 per tablet.
  • Example 11 Dissolution Test A dissolution test was conducted on the pharmaceutical compositions prepared in Example 11, Example 12, and Example 13 (tablets containing an equivalent amount of enzalutamide of 40 mg). Water (test solution volume: 500 mL, liquid temperature: 37 ° C.) was used as a dissolution test solution, and a dissolution test was conducted under the conditions of a paddle rotation rate of 50 revolutions / minute according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method paddle method. The UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm. The elution rate was calculated assuming that the absorbance 0.3158 in a 1 mm cell was 100%.
  • Table 20 shows the results of the dissolution rate (D 10 min ) for 10 minutes after the start of the dissolution test.
  • Example 13 using magnesium chloride hexahydrate showed a high dissolution rate of 60% or more.
  • Example 11 using potassium chloride and Example 12 using sodium chloride a particularly high elution rate of 80% or more was obtained.
  • Test Example 12 Oral Absorption Test in Dogs
  • the pharmaceutical composition obtained in Example 11 tablettes (4 tablets) containing 160 mg of enzalutamide) and XTANDI (registered trademark) capsules were fasted in 4 male beagle dogs, respectively. It was administered orally.
  • the test conditions were the same as in Test Example 6.
  • Example 11 Maximum plasma unchanged drug concentration (Cmax) and drug plasma unchanged drug concentration-time curve area (AUC), maximum plasma of Example 11 pharmaceutical composition and XTANDI® capsules, peak plasma Table 21 shows the medium unchanging body concentration arrival time (Tmax) and the ratio (GMR) to the value of the xustanji capsule.
  • Tmax medium unchanging body concentration arrival time
  • GMR ratio
  • Example 14 In a mortar, 4000 mg of the pharmaceutical composition of Example 10 (solid dispersion), 4820 mg of mannitol (PEARLITOL 200SD), 2400 mg of potassium chloride, 600 mg of crospovidone (Collidon CL), 120 mg of light anhydrous silicic acid (Silicia 320TP), and 60 mg of magnesium stearate Charge and mix using pestle.
  • the obtained mixed powder was tableted using a single tableting machine to obtain 600 mg of the pharmaceutical composition (tablet) of Example 14 per tablet.
  • Example 15 A mortar containing 2000 mg of the pharmaceutical composition of Example 10 (solid dispersion), 2410 mg of mannitol (PEARLITOL 200SD), 1200 mg of sodium chloride, 300 mg of crospovidone (Collidon CL), 60 mg of light anhydrous silicic acid (Silicia 320TP), and 30 mg of magnesium stearate. Charge and mix using pestle. The obtained mixed powder was tableted using a single tableting machine to obtain 600 mg of the pharmaceutical composition (tablet) of Example 15 per tablet.
  • Example 16 A mortar was charged with 2000 mg of the pharmaceutical composition of Example 10, 2410 mg of mannitol (PEARLITOL 200SD), 1200 mg of potassium dihydrogen phosphate, 300 mg of crospovidone (Kollidon CL), 60 mg of light anhydrous silicic acid (Silicia 320TP), and 30 mg of magnesium stearate. Mix using pestle. The obtained mixed powder was tableted using a single tableting machine to obtain 600 mg of the pharmaceutical composition (tablet) of Example 16 per tablet.
  • Example 13 Dissolution Test The dissolution test of the pharmaceutical compositions (tablets containing 40 mg of enzalutamide) prepared in Example 14, Example 15, and Example 16 was performed. Water (test solution volume: 500 mL, liquid temperature: 37 ° C.) was used as a dissolution test solution, and a dissolution test was conducted under the conditions of a paddle rotation rate of 50 revolutions / minute according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method paddle method. The UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm. The elution rate was calculated assuming that the absorbance 0.3158 in a 1 mm cell was 100%.
  • Table 23 shows the results of the dissolution rate (D 10 min ) for 10 minutes after the start of the dissolution test. In any of the examples, a particularly high elution rate of 80% or more was obtained.
  • Test Example 14 >> Oral Absorption Test in Dogs
  • the pharmaceutical composition obtained in Example 14 tablettes equivalent to 160 mg of enzalutamide (4 tablets)
  • XTANDI registered trademark
  • Example 14 Maximum plasma unchanged drug concentration (Cmax) and pharmaceutical plasma unchanged drug drug concentration-time curve area (AUC) from 0 to 24 hours of the pharmaceutical composition of Example 14 (tablet) and XTANDI® capsules Table 24 shows the time to reach the maximum plasma unchanged concentration (Tmax) and the ratio (GMR) to the value of the xistanji capsule.
  • Tmax maximum plasma unchanged concentration
  • GMR ratio
  • both Cmax and AUC were higher than those of XTANDI (registered trademark) capsules, and high absorbability was obtained.
  • the pharmaceutical composition (tablet) of Example 14 had a short Tmax compared to XTANDI (registered trademark) capsules, and showed fast absorbability.
  • Example 17 A mortar was charged with 1200 mg of the pharmaceutical composition of Example 9, 1266 mg of mannitol (PEARLITOL 200SD), 720 mg of potassium chloride, 360 mg of crospovidone (Kollidon CL), 36 mg of light anhydrous silicic acid (Silysia 320TP), and 18 mg of magnesium stearate. And mixed. The obtained mixed powder was tableted using a single tableting machine to obtain 600 mg of the pharmaceutical composition (tablet) of Example 17 per tablet.
  • Example 18 Pharmaceutical composition of Example 9, 1200 mg, mannitol (PEARLITOL 200SD) 1266 mg, potassium chloride 720 mg, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC, LH-21) 360 mg, light anhydrous silicic acid (Silicia 320TP) 36 mg, magnesium stearate 18 mg was charged into a mortar and mixed using a pestle. The obtained mixed powder was tableted using a single tableting machine to obtain 600 mg of the pharmaceutical composition (tablet) of Example 18 per tablet.
  • Example 15 Dissolution Test A dissolution test was conducted on the pharmaceutical compositions prepared in Examples 17 and 18 (tablets containing an equivalent amount of enzalutamide of 40 mg). Water (test solution volume: 500 mL, liquid temperature: 37 ° C.) was used as a dissolution test solution, and a dissolution test was conducted under the conditions of a paddle rotation rate of 50 revolutions / minute according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method paddle method. The UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm. The elution rate was calculated assuming that the absorbance 0.3158 in a 1 mm cell was 100%.
  • Table 26 shows the results of the dissolution rate (D 10 min ) for 10 minutes after the start of the dissolution test.
  • the pharmaceutical composition (tablet) of Example 17 using crospovidone and Example 18 using low-substituted hydrokilopropylcellulose showed a particularly high dissolution rate of 80% or more.
  • Example 19 The mixture was stirred until 3 g of “A1” was dissolved in 40 mL of water. Furthermore, 1 g of enzalutamide was added to the mixed solution prepared by adding 160 mL of methanol and stirred until dissolved to prepare a spray solution. The spray solution was spray-dried with a spray dryer (Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA) to obtain the pharmaceutical composition of Example 19 (solid dispersion).
  • a spray dryer Niro SD-Micro TM Spray Dryer, GEA
  • Example 16 Dissolution Test A dissolution test was conducted on the pharmaceutical compositions (solid dispersions) prepared in Examples 5 to 7 and 19 (containing 80 mg of enzalutamide). The formulation of each pharmaceutical composition is shown in Table 27. Powders mixed with each pharmaceutical composition (solid dispersion) in the same amount of mannitol (PEARLITOL 200SD) were used for the test. Water (test solution volume: 500 mL, liquid temperature: 37 ° C.) is used as the dissolution test solution, and the paddle rotation speed is 50 rotations / minute according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (250 rotations for 0 to 3 minutes from the start of the test). The dissolution test was conducted under the conditions of 200 rpm for 3 to 5 minutes). The UV absorbance of enzalutamide was measured at 260 nm. The elution rate was calculated assuming that the absorbance of 0.6316 in a 1 mm cell was 100%.
  • Table 28 shows the results of the dissolution rate (D 10 min ) for 10 minutes after the start of the dissolution test.
  • a high elution rate of 100% or more was obtained.
  • a dissolution concentration improvement effect of 7 times or more with respect to the solubility of enzalutamide in water was observed.
  • the pharmaceutical composition for oral administration which improved the solubility and / or dissolution property of enzalutamide, maintained supersaturation, and improved oral absorbability can be provided.
  • this invention was demonstrated along the specific aspect, the modification and improvement obvious to those skilled in the art are contained in the scope of the present invention.

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Abstract

エンザルタミドの溶解性、及び／又は溶出性を改善し、過飽和を維持する経口投与用医薬組成物を提供する。また、エンザルタミドの経口吸収性を改善する経口投与用医薬組成物を提供する。前記経口投与用医薬組成物は、エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含有する。

Description

エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物
　本発明は、エンザルタミドの経口吸収性を改善してなる経口投与用医薬組成物に関する。
　詳細には、本発明は、エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む経口投与用医薬組成物に関するものである。
　近年の創薬研究において難水溶性薬物が開発候補となることが多くなってきている。一方で、治療用薬物の臨床現場への早期提供による医療機会向上も求められており、汎用的な可溶化技術は今尚重要な課題である。
　エンザルタミドは、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である。化学名は、4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl}-2-fluoro-N-methylbenzamideであり、以下の化学構造式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　エンザルタミドは、転移性去勢抵抗性前立腺がん等の治療剤の有効成分として知られている（特許文献１）。エンザルタミドは、１カプセル中に４０ｍｇのエンザルタミドと医薬品添加物とを含む軟カプセル（「イクスタンジ（登録商標）」）として販売されている。同製品の添付文書（非特許文献１）によれば、成人には１６０ｍｇを１日１回経口投与されることから、長径約２１ｍｍ、短径約１０ｍｍのカプセルを１回４カプセル服用することになる。とりわけ、エンザルタミドを所定量含み、適切かつ良好な、溶解性、及び／又は溶出安定性、並びに経口吸収性を有する合理的なサイズの単一錠剤は、軟カプセル剤の適切な代替として有用と考えられる。
　エンザルタミドを可溶化する方法として、エンザルタミドを非晶質化する方法や、担体と固体分散体を形成する方法が知られている（特許文献２～４）。
国際公開第２００６／１２４１１８号 国際公開第２０１４／０４３２０８号 国際公開第２０１４／０４１４８７号 国際公開第２０１４／１６７４２８号
「イクスタンジ（登録商標）カプセル４０ｍｇ」添付文書
　エンザルタミドの溶解性を改善し、かつｐＨ非依存的に経口吸収性を改善する製剤設計は、薬物の薬効発現のために、現在においても尚、重要な技術的課題であり、更なる改善の余地がある。
　本発明の課題は、ｐＨ非依存的にエンザルタミドの溶解性、及び／又は溶出性を改善し、過飽和を維持する経口投与用医薬組成物の提供である。また、本発明の別の課題は、経口吸収性を改善した経口投与用医薬組成物の提供である。
　エンザルタミド、及びポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡと略すことがある）を用いて固体分散体を調製したところ、ｐＨ非依存的に溶解、及び／又は溶出し、過飽和を維持するとともに、生体への経口投与によりその生物学的利用率を改善した。
　本発明は、
［１］エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む経口投与用医薬組成物、
［２］ポリビニルアルコールのけん化度が、３０ｍｏｌ％以上９９ｍｏｌ％以下である、［１］の経口投与用医薬組成物、
［３］ポリビニルアルコールの重合度が、５０以上６００以下である、［１］又は［２］の経口投与用医薬組成物、
［４］エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む固体分散体を含有する、［１］～［３］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［５］更に、水素結合受容体となる官能基を有する物質を含む、［１］～［４］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［６］水素結合受容体となる官能基を有する物質が、ポリビニルピロリドン、及び／又はコポリビドンである、［５］の経口投与用医薬組成物、
［７］更に、崩壊助剤を含む、［１］～［６］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［８］崩壊助剤が、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及びリン酸二水素カリウムからなる群から選択される１種又は２種以上である、［７］の経口投与用医薬組成物、
［９］崩壊助剤が、塩化カリウムである、［７］又は［８］の経口投与用医薬組成物、
［１０］更に、崩壊剤を含む、［１］～［９］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１１］崩壊剤が、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種又は２種である、［１０］の経口投与用医薬組成物、
［１２］崩壊剤が、クロスポビドンである、［１０］又は［１１］の経口投与用医薬組成物、
［１３］医薬組成物が錠剤である、［１］～［１２］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１４］エンザルタミドが非晶質である、［１］～［１３］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１５］エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１６］エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む固体分散体を調製する工程を含む、［１５］の経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１７］固体分散体を加熱溶融押出法で調製する、［１６］の経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１８］固体分散体を溶媒法で調製する、［１６］の経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１９］エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む経口投与用医薬組成物の製造のための水素結合受容体となる官能基を有する物質の使用
に関する。
　本発明によれば、ｐＨ非依存的にエンザルタミドの溶解性、及び／又は溶出性を改善し、過飽和を維持する経口投与用医薬組成物を提供することができる。また、エンザルタミドの生物学的利用率、吸収速度を高める経口投与用医薬組成物を提供することができる。
試験例１の析出試験の結果を示すグラフである。 試験例２の析出試験の結果を示すグラフである。
　本明細書において、「溶解性を改善する」とは、溶媒へのエンザルタミドの溶解度、溶解濃度、溶解率が増加することを意味する。具体的には、ある態様として、エンザルタミドの水（２０℃±５℃）への溶解度が２μｇ／ｍＬであるのに対して、例えば、後述する試験例３、試験例４、試験例５、試験例８、試験例１１、試験例１３、試験例１５、又は試験例１６の溶出試験で評価するとき、溶解濃度の改善効果が５倍以上、ある態様として１０倍以上、ある態様として２０倍以上であることと規定する。
　本明細書において、「溶出性を改善する」とは、医薬組成物からのエンザルタミドの溶出率を改善することを意味する。具体的には、ある態様として、後述する試験例３、試験例４、試験例５、試験例８、試験例１１、試験例１３、試験例１５、試験例１６の溶出試験で評価するとき、溶出率が試験開始後１０分で６０％以上、ある態様として８０％以上であることと規定する。
　本明細書において、「過飽和を維持する」とは、エンザルタミドの溶解度以上に、溶液中にエンザルタミドが溶解していることを意味する。具体的には、ある態様として、エンザルタミドを含有する医薬組成物を後述する試験例１、試験例２の析出試験で評価するとき、前記医薬組成物におけるエンザルタミドの溶解率が、溶出試験開始時の溶解率と比較して１０％以内の変化である時間が３０分以上、ある態様として６０分以上、ある態様として９０分以上であることと規定する。
　本明細書において、「経口吸収性を改善する」とは、ある態様として、イヌやヒト等の試験対象において、先行製品であるイクスタンジ（登録商標）カプセルと同等以上の優れた経口吸収性、同等以上の優れた吸収速度、又は同等以上のＰＫパラメータを示すことを意味する。とりわけ、単回投与でイクスタンジ（登録商標）カプセルと同等以上の性能を有することを意味する。
　具体的には、イクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して、例えば、イヌにおけるＣｍａｘ、ＡＵＣが０．８倍以上、好ましくは０．９倍以上、更に好ましくは１倍以上であることと規定する。
　また、経口吸収性を改善する状態となるには、例えば、Ｘ線回折、ラマン散乱、赤外吸収、テラヘルツ等により、溶液中における薬物の状態が、非晶体或いはそれらの遷移状態であるなど、薬物が吸収されやすい状態となっていることを意味する。
　本明細書において、「固体分散体」とは、エンザルタミドとポリビニルアルコールとを含む分散物であり、大部分のエンザルタミドが無定形で存在することを意味する。本明細書において、「無定形」とは、非晶質或いはそれらの遷移状態を意味する。無定形のエンザルタミドは、ポリビニルアルコール全体に均質に分散された固溶体として存在する。本明細書において、「大部分」とは、分散物を調製した時に、エンザルタミドの結晶が４０％以下、好ましくは２０％以下であることを意味する。他の態様として、エンザルタミドの結晶量が粉末Ｘ線回折、示差走査熱量法（ＤＳＣ）、又はいずれかの他の標準的な定量手段によって測定して４０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下であることを意味する。
　本明細書において、「けん化度」とは、第十七改正日本薬局方に記載されている測定方法、又は当該測定方法と相関関係にある測定方法によって求められるけん化価を意味し、以下の式（１）で算出できる。なお、前記相関関係にある測定方法は、第十七改正日本薬局方に記載されている測定方法との相関係数が０．５以上、他の態様として０．６以上を有する測定方法であることが望ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　けん化度＝ｍ／（ｍ＋ｎ）×１００　　　　　　（１）
　［ｍ：水酸基の数，ｎ：アセチル基の数］
　本明細書において、「重合度」とは、「平均重合度」を意味し、医薬品添加物規格に従って評価した際の粘度の値又はゲル濾過等によって測定される分子量を基に算出される値、或いは当該測定方法と相関関係にある測定方法に準拠して測定した値であると規定する。又は、ＪＩＳ　Ｋ６７２６「ポリビニルアルコール試験方法」の（４）平均重合度の測定方法、或いは当該測定方法と相関関係にある測定方法に準拠して測定した値と規定する。なお、前記医薬品添加物規格に従って評価した際の粘度の値またはゲル濾過等の測定方法と相関関係にある測定方法は、医薬品添加物規格に従って評価した際の粘度の値またはゲル濾過等の測定方法と相関関係にある測定方法との相関係数が０．５以上、他の態様として０．６以上を有する測定方法であることが望ましい。また、前記ＪＩＳ　Ｋ６７２６「ポリビニルアルコール試験方法」の（４）平均重合度の測定方法と相関関係にある測定方法は、ＪＩＳ　Ｋ６７２６「ポリビニルアルコール試験方法」の（４）平均重合度の測定方法との相関係数が０．５以上、他の態様として０．６以上を有することが望ましい。
　本明細書において、「安定」とは、例えば、熱、光、温度、及び／又は湿度に対して安定であることを意味する。例えば、医薬組成物を所定条件下に保存後、前記医薬組成物中に含まれるエンザルタミドの最大類縁物質の百分率が、特定量以下の態様として規定される。又は、加熱溶融して固体分散体を製造しても前記医薬組成物中に含まれるエンザルタミドの最大類縁物質の百分率が、特定量以下の態様として規定される。
　例えば、ある態様として、７０℃９日間（密栓）保存後のエンザルタミドの最大類縁物質の百分率が０．５％以下、ある態様として０．３％以下であることを意味する。
　ある態様として、２５℃相対湿度６０％（以下、２５℃６０％ＲＨと略する場合がある）で１箇月間、２５℃６０％ＲＨで３箇月間、２５℃６０％ＲＨで６箇月間、４０℃相対湿度７５％（以下、４０℃７５％ＲＨと略する場合がある）で１箇月間、４０℃７５％ＲＨで３箇月間、又は４０℃７５％ＲＨで６箇月間保存後のエンザルタミドの最大類縁物質の百分率が０．５％以下、ある態様として０．３％以下であることを意味する。
　本明細書において、「最大類縁物質」とは、エンザルタミドの類縁物質の中で最も多く含まれている類縁物質を意味する。具体的には、例えば、医薬組成物に含まれる類縁物質量を高速液体クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法）により測定する時、得られた個々の類縁物質のうちピーク面積が最大となる類縁物質を最大類縁物質と規定する。
　本明細書において、「最大類縁物質量」とは、医薬組成物に含まれる最大類縁物質のピーク面積をＨＰＬＣ法により測定し、エンザルタミド及びその類縁物質の総ピーク面積に対する割合として規定する。
　エンザルタミドは、水（２０℃±５℃）への溶解度が２μｇ／ｍＬの難水溶性薬物であり、本発明の技術を適用することで良好な溶解性、及び／又は溶出性を得ることが可能である。また、本発明の技術を適用することで、良好な経口吸収性を得ることが可能である。
　エンザルタミドの投与量は、例えば、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別などを考慮して個々の場合に応じて適宜決定することができる。
　１日の投与量は、体重当たり例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、ある態様として０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、ある態様として１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである。これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　エンザルタミドの配合割合は、経口投与用医薬組成物あたり、例えば、０．０５ｍｇ～１００００ｍｇ、ある態様として０．５ｍｇ～１００００ｍｇ、他の態様として５ｍｇ～１０００ｍｇ、ある態様として１０～２００ｍｇ、ある態様として４０～１６０ｍｇである。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　エンザルタミドの配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、１重量％～７５重量％、ある態様として２重量％～５０重量％、他の態様として２重量％～３０重量％、他の態様として６．７～５０重量％である。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　本発明に用いられるポリビニルアルコールとしては、製薬学的に許容されるポリビニルアルコールであれば特に制限されない。本発明のポリビニルアルコールのけん化度としては、例えば３０ｍｏｌ％以上９９ｍｏｌ％以下、より好ましくは５５ｍｏｌ％以上８５ｍｏｌ％未満、更に好ましくは６３ｍｏｌ％以上８２ｍｏｌ％以下、更に好ましくは６６ｍｏｌ％以上８０ｍｏｌ％以下ある。なお、前記の各下限と各上限（並びに後述する実施例に記載の各下限及び各上限）は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　また、本発明に用いられるポリビニルアルコールの重合度は、製薬学的に許容される範囲であれば特に制限されない。
　具体的には、重合度が、例えば２２００未満、ある態様として２以上２２００未満、ある態様として１０以上２２００未満、ある態様として１００以上２２００未満、ある態様として２以上６００以下、ある態様として１０以上６００以下、ある態様として５０以上６００以下、ある態様として１００以上５００以下である。なお、前記の各下限と各上限（並びに後述する実施例に記載の各下限及び各上限）は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　また、前記のけん化度と重合度は、所望により、任意に組み合わせることができるが、ある態様として、ポリビニルアルコールのけん化度が６３ｍｏｌ％以上８２ｍｏｌ％以下、かつ重合度が５０以上６００以下である。
　ここで、ポリビニルアルコールは、エンザルタミドの溶解性、及び／又は溶出性を改善し、過飽和を維持するものである。また、ポリビニルアルコールは、エンザルタミドの経口吸収性を改善する機能を有するものである。
　本発明に用いられるポリビニルアルコールとしては、例えば、ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ（日本合成化学、粘度：３．０～３．８ｍＰａ・ｓ（４％水溶液、２０℃）、けん化度：８６．５～８９．０ｍｏｌ％）、ゴーセノール（登録商標）ＫＬ－０５（日本合成化学、粘度：４．０～５．０ｍＰａ・ｓ（４％水溶液、２０℃）、けん化度：７８．５～８２．０ｍｏｌ％）、ゴーセノール（登録商標）ＫＬ－０３（日本合成化学、粘度：２．８～３．４ｍＰａ・ｓ（４％水溶液、２０℃）、けん化度：７８．５～８２．０ｍｏｌ％）、ゴーセノール（登録商標）ＫＰ－０８Ｒ（日本合成化学、粘度：６．０～８．０ｍＰａ・ｓ（４％水溶液、２０℃）、けん化度：７１．０～７３．５ｍｏｌ％）、ゴーセノール（登録商標）ＮＫ－０５Ｒ（日本合成化学、粘度：４．５～５．５ｍＰａ・ｓ（４％水溶液、２０℃）、けん化度：７１．０～７５．０ｍｏｌ％）、ゴーセネックス（登録商標）ＬＬ－８１０（日本合成化学、粘度：７．０～１０．０ｍＰａ・ｓ（１０．０％メタノール／水（１／１重量比）の混合溶液）、けん化度：４５．０～５１．０ｍｏｌ％）、ゴーセネックス（登録商標）ＬＬ－９２０（日本合成化学、粘度：９．０～１３．０ｍＰａ・ｓ（１０．０％メタノール／水（１／１重量比）の混合溶液）、けん化度：３０．０～３８．０ｍｏｌ％）、ゴーセネックス（登録商標）ＬＬ－９４０（日本合成化学、粘度：２０．０～２８．０ｍＰａ・ｓ（１０．０％メタノール／水（１／１重量比）の混合溶液）、けん化度：３４．０～４１．０ｍｏｌ％）、ポバール（登録商標）ＪＲ－０５（日本酢ビ・ポバール、粘度：４．５～６．５ｍＰａ・ｓ（４％水溶液、２０℃）、けん化度：７０．０～７４．０ｍｏｌ％）、ポバール（登録商標）ＪＬ－０５Ｅ（日本酢ビ・ポバール、粘度：４．０～６．０ｍＰａ・ｓ（４％水溶液、２０℃）、けん化度：８０．０～８４．０ｍｏｌ％）、ポバール（登録商標）ＪＭＲ－１０Ｍ（日本酢ビ・ポバール、重合度：２００～２８０、けん化度：６３．０～６７．０ｍｏｌ％）、ポバール（登録商標）ＪＭＲ－１０Ｌ（日本酢ビ・ポバール、重合度：２００～２８０、けん化度：３０．０～４０．０ｍｏｌ％）、ポリビニルアルコール（ポリサイエンス、重合度：約１００、けん化度：８０ｍｏｌ％）などを挙げることができる。
　前記ポリビニルアルコールは、けん化度、及び／又は重合度が異なるものを１種又は２種以上組合せて添加することができる。
　前記ポリビニルアルコールの配合割合としては、エンザルタミドの溶解性、溶出性及び／又は経口吸収性を改善する割合であれば特に制限されない。ポリビニルアルコールの配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、２重量％～９０重量％、ある態様として５重量％～７５重量％、ある態様として１０重量％～２０重量％である。これらの各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。また、エンザルタミドの重量に対して、例えば、２０重量％～１０００重量％、ある態様として５０重量％～５００重量％、ある態様として１５０重量％～３５０重量％である。これらの各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、固形製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤などであることができ、ある態様として錠剤である。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、エンザルタミド、及び前記ポリビニルアルコールを含む固体分散体を含んでもよい。
　エンザルタミドは、ある態様では、本発明の経口投与用医薬組成物中に非晶質として存在する。
　本発明の経口投与用医薬組成物には、本発明の所望の効果を達成できる範囲において所望により、各種医薬品添加物を適宜使用して、製剤化することができる。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、崩壊助剤、崩壊剤、賦形剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、流動化剤などを挙げることができる。
　崩壊助剤としては、エンザルタミドの速やかな溶出性を達成する機能を製剤に付与するものであれば、特に制限されない。
　具体的には、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、リン酸二水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カルシウムなどを挙げることができ、ある態様として塩化カリウムである。
　前記崩壊助剤は、１種又は２種以上組合せて添加することができる。
　崩壊助剤の配合割合としては、エンザルタミドの速やかな溶出性を達成できる割合であれば特に制限されない。崩壊助剤の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、１重量％～５０重量％、ある態様として２重量％～４０重量％、ある態様として５重量％～３０重量％である。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　崩壊剤としては、エンザルタミドの速やかな溶出性を達成する機能を製剤に付与するものであれば、特に制限されない。
　具体的には、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどであり、ある態様として、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどであり、ある態様としてクロスポビドンである。
　クロスポピドンとしては、例えば、商品名コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ）などを挙げることができる。
　前記崩壊剤は、１種又は２種以上組合せて添加することができる。
　崩壊剤の配合割合としては、エンザルタミドの速やかな溶出性を達成できる割合であれば特に制限されない。崩壊剤の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、０．５重量％～３０重量％、ある態様として１重量％～２０重量％、ある態様として２重量％～１０重量％である。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどを挙げることができる。
　矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などを挙げることができる。
　発泡剤としては、例えば、重曹などを挙げることができる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどを挙げることができる。
　香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどを挙げることができる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化油などを挙げることができる。
　緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などを挙げることができる。
　抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどを挙げることができる。
　界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを挙げることができる。
　流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。
　これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量を添加することができる。医薬品添加物の配合割合については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用することが可能である。
　さらに「水素結合受容体となる官能基を有する物質」を添加しても良い。
　水素結合受容体となる官能基を有する物質は、ポリビニルアルコール分子間の水素結合を阻害する、ポリビニルアルコールの非晶質性を高める機能を有する、又はエンザルタミドの安定性や溶出性を改善する高分子であれば、特に制限されない。例えば、フッ素、酸素、窒素などの陰性原子を有する物質を挙げることができ、ある態様としては、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ある態様としては、コポリビドンを挙げることができる。
　コポリビドンとしては、例えば、商品名コリドンＶＡ６４（ＢＡＳＦ）、コリドンＶＡ６４Ｆｉｎｅ（ＢＡＳＦ）などを挙げることができる。
　ポリビニルピロリドンとしては、例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　３０（ＢＡＳＦ）などを挙げることができる。
　水素結合受容体となる官能基を有する物質の配合方法としては、本発明の所望の効果が達成される範囲において、任意の方法で本発明の経口投与用医薬組成物に配合させることができる。
　ある態様としては、エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む固体分散体に配合する態様を挙げることができる。
　前記水素結合受容体となる官能基を有する物質は、１種又は２種以上組合せて添加することができる。
　前記水素結合受容体となる官能基を有する物質の配合割合としては、エンザルタミドの速やかな溶出性を達成でき、安定な医薬組成物が得られる割合であれば特に制限されない。水素結合受容体となる官能基を有する物質の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、１重量％～４０重量％、ある態様として２重量％～３０重量％、ある態様として５重量％～２５重量％、ある態様として１０重量％～２０重量％、ある態様として６．７重量％～４０重量％である。これらの各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。また、エンザルタミドの重量に対して、例えば、１重量％～１０００重量％、ある態様として５０重量％～５００重量％、ある態様として１００重量％～３００重量％である。これらの各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。また、ポリビニルアルコールの重量に対して、例えば、１０重量％～１０００重量％、ある態様として２０重量％～２００重量％、ある態様として３０重量％～１５０重量％である。これらの各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、エンザルタミドの非晶質化、混合、造粒、成形（打錠）、フィルムコーティング等の工程を含む公知の方法により製造することが可能である。
　本発明の経口投与用医薬組成物の製造方法について、以下に説明する。
非晶質化工程
　エンザルタミドを非晶質化させる方法として、固体分散体にする方法が挙げられる。エンザルタミドとポリビニルアルコールとの固体分散体を製造する方法は、一般的に固体分散体を製造する方法であれば特に制限されない。例えば、溶媒法、加熱溶融押出法などを挙げることができる。
（Ｉ）溶媒法
　溶媒法では、エンザルタミドとポリビニルアルコールとを溶媒に溶解及び／又は懸濁させた後、溶媒を除去する方法などを挙げることができる。
　用いられる溶媒としては、エンザルタミド、及びポリビニルアルコールが溶解及び／又は懸濁するものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、メタノール、ジクロロメタン、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができ、ある態様としては、メタノール、水である。これらの溶媒は１種又は２種以上組合せて適宜適量使用できる。
　溶媒を除去する方法としては、例えば、噴霧乾燥法、エバポレーション法、凍結乾燥法などを挙げることができ、ある態様としては噴霧乾燥法である。
　噴霧乾燥法で用いられる、エンザルタミドを含む噴霧液を調製する手順として、例えば、
（１）ポリビニルアルコールを水に溶解及び／又は懸濁、
（２）（１）にメタノールを添加し混合溶液を調製、
（３）（２）の混合溶液にエンザルタミドを添加し噴霧液を調製
等が挙げられる。
　噴霧乾燥の装置としては、エンザルタミドを非晶質にできるもの、あるいは、エンザルタミド及びポリビニルアルコールの固体分散体を得られるものであれば特に制限されない。例えば、スプレードライヤーを挙げることができる。噴霧乾燥の条件は、エンザルタミドとポリビニルアルコールとの固体分散体を得られれば特に制限されない。スプレードライヤーの出口温度は、例えば２０～８０℃である。
　乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機などを挙げることができる。
（II）加熱溶融押出法
　加熱溶融押出法は、エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを加熱溶融した後に冷却して行う。
　加熱溶融の際の温度はエンザルタミドの融点やポリビニルアルコールのガラス転移温度により適宜設定される。例えば、１００℃～２２０℃である。加熱溶融の際の温度は、エンザルタミドの溶解性、溶出性、過飽和維持能、及び／または安定性を考慮し適切な温度設定ができる。
　装置としては、エンザルタミドを非晶質にできるもの、あるいは、エンザルタミド及びポリビニルアルコールの固体分散体を得られるものであれば特に制限はされない。例えば、二軸エクストルーダーが挙げられる。
　固体分散体用担体として、さらに「水素結合受容体となる官能基を有する物質」を添加しても良い。
　解砕する方法としては、通常製薬学的に解砕できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、衝撃式粉砕機（例えば、ホソカワミクロン社製、ファインインパクトミル）、湿式乾式整粒機（例えば、パウレック社製、コーミル）、破砕式造粒機（例えば、ダルトン社製、パワーミル）などを挙げることができる。
混合工程
　混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機などを挙げることができる。
造粒工程
　造粒する方法としては、通常製薬学的に造粒できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、流動層造粒機、溶融攪拌造粒機、高速攪拌造粒機、解砕（粉砕）造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、噴霧造粒機、乾式造粒機、二軸エクストルーダーなどを挙げることができ、ある態様として乾式造粒機である。
成形（打錠）工程
　成形する方法としては、通常製薬学的に成形できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、オイルプレスなどを挙げることができる。
　成形工程では、例えば、エンザルタミドの固体分散体を含有する造粒品や、造粒品に滑沢剤等の各種医薬品添加物を混合した混合品（圧縮形成前混合品、特には打錠前混合品）を圧縮成形して錠剤とする方法、あるいは、エンザルタミドの固体分散体と適当な医薬品添加物を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法などを用いることができる。
フィルムコーティング工程
　フィルムコーティングする方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法であれば、特に制限されない。
　装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機などを挙げることができる。
　フィルムコーティング基剤及び着色剤は、１種又は２種以上組合わせて、適宜適量を添加することができる。
　所望により、フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機などを挙げることができる。乾燥条件としては、製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば、特に制限されない。
　本発明には、エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む経口投与用医薬組成物において、安定な経口投与用医薬組成物の製造のための水素結合受容体となる官能基を有する物質の使用が含まれる。
　本発明の前記使用で用いられる「エンザルタミド」、「ポリビニルアルコール」、「水素結合受容体となる官能基を有する物質」については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　以下、実施例で用いたエンザルタミドは国際公開２０１１／１０６５７０号の製法に準じて製造されたものを用いた。
　以下、実施例、比較例、及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
《試験例１》析出試験
　けん化度の異なるポリビニルアルコールの、エンザルタミドに対する溶解性の改善効果、及び過飽和維持能を確認するため、以下に示す析出試験を行った。ポリビニルアルコールは、ポバール（ＪＭＲ－１０Ｍ、日本酢ビ・ポバール株式会社、以下「Ａ１」と略すことがある）、ゴーセノール（ＮＫ－０５Ｒ、日本合成化学工業株式会社、以下「Ａ２」と略すことがある）、ゴーセノール（ＫＬ－０５、日本合成化学工業株式会社、以下「Ａ３」と略すことがある）、ポバール（ＰＥ－０５ＪＰＳ、日本酢ビ・ポバール株式会社、以下「Ｂ１」と略すことがある）、ポバール（ＪＴ－０５、日本酢ビ・ポバール株式会社、以下「Ｂ２」と略すことがある）、ゴーセノール（ＮＬ－０５、日本合成化学工業株式会社、以下「Ｂ３」と略すことがある）を使用した。試験に使用したポリビニルアルコールのけん化度、重合度を表１に示す。各ポリビニルアルコール２００ｍｇを水５００ｍＬにあらかじめ溶解させ、４０ｍｇ／ｍＬの濃度に調製したエンザルタミドのアセトン溶液１ｍＬ（エンザルタミドを４０ｍｇ相当量含有する）を添加し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分、３７℃恒温下にて析出試験を行った。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶解率は５ｍｍセルでの吸光度１．５７９を１００％として計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　試験結果を図１に示す。試験はそれぞれ３回実施し、その平均値を示す。試験例１で使用したポリビニルアルコールのけん化度の範囲（６６～９９ｍｏｌ％）において、けん化度が低い程、溶解性が改善し過飽和が維持された。特に、けん化度６６～８０ｍｏｌ％の範囲において、高い溶解率に加え、高い過飽和維持能を有することが明らかとなった。
《試験例２》析出試験
　重合度の異なるポリビニルアルコールの、エンザルタミドに対する溶解性の改善効果、及び過飽和維持能を確認するため、以下に示す析出試験を行った。ポリビニルアルコールは、けん化度８０、重合度約１００のポリビニルアルコール（ポリサイエンス社製、以下「Ａ４」と略すことがある）、けん化度８０、重合度約３００のポリビニルアルコール（ゴーセノール、ＫＬ－０３、日本合成化学工業株式会社、以下「Ａ５」と略すことがある）、けん化度８０、重合度約２２００のポリビニルアルコール（ゴーセノール、ＫＨ－１７、日本合成化学工業株式会社、以下「Ｂ４」と略すことがある）を使用した。試験に使用したポリビニルアルコールのけん化度、重合度は表２に示す。各ポリビニルアルコール２００ｍｇを水５００ｍＬにあらかじめ溶解させ、４０ｍｇ／ｍＬの濃度に調製したエンザルタミドのアセトン溶液１ｍＬ（エンザルタミドを４０ｍｇ相当量含有する）を添加し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分、３７℃恒温下にて析出試験を行った。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶解率は５ｍｍセルでの吸光度１．５７９を１００％として計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　試験結果を図２に示す。試験はそれぞれ３回実施し、その平均値を示す。なお、図２は試験例１のＡ３の結果も含む。試験例２で使用したポリビニルアルコールの重合度の範囲（１００～２２００）において、重合度が低い程、溶解率の改善が得られた。特に、重合度１００～５００の範囲において、高い溶解率に加え、高い過飽和維持能を有することが明らかとなった。
《実施例１》
　「Ａ２」３ｇを水４０ｍＬに溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１６０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド１ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ　ＳＤ－ＭｉｃｒｏＴＭ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｅｒ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥し、実施例１の医薬組成物（固体分散体）を得た。
《実施例２》
　「Ａ６」（「Ａ５」を日本合成化学工業株式会社にて精製し、残留溶媒量が低減されたポリビニルアルコール、以下「Ａ６」と略すことがある）１０ｇを水２８０ｍＬに溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１１２０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド１０ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ　ＳＤ－ＭｉｃｒｏＴＭ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｅｒ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥し、実施例２の医薬組成物（固体分散体）を得た。以下の実施例で使用した「Ａ６」のけん化度、重合度は表３に示す。
《実施例３》
　「Ａ６」１２０ｇを水２３５６．８ｇに溶解するまで撹拌した。更に、メタノール７４６３．２ｇを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド６０ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（ＱＳＤ－０．８－ＣＣ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥した後、実施例３の医薬組成物（固体分散体）を得た。また、実施例３の医薬組成物（固体分散体）が非晶質状態であることをＸ線回折により確認した。
《実施例４》
　「Ａ６」１８０ｇを水２３４２．４ｇに溶解するまで撹拌した。更に、メタノール７４１７．７ｇを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド６０ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（ＱＳＤ－０．８－ＣＣ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥した後、実施例４の医薬組成物（固体分散体）を得た。また、実施例４の医薬組成物（固体分散体）が非晶質状態であることをＸ線回折により確認した。
《実施例５》
　ゴーセノール（ＥＧ－０５Ｐ、日本合成化学工業株式会社、以下「Ｂ５」と略すことがある）２７０ｇを水３５１３．６ｇに溶解するまで加温しながら撹拌した。更に、メタノール１１１２６．４ｇを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド９０ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（ＱＳＤ－０．８－ＣＣ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥した後、実施例５の医薬組成物（固体分散体）を得た。試験に使用した「Ｂ５」のけん化度、重合度は表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
《実施例６》
　「Ｂ２」３ｇを水９６ｍＬに溶解するまで加温しながら撹拌した。更に、メタノール２２４ｍＬを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド１ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ　ＳＤ－ＭｉｃｒｏＴＭ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｅｒ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥し、実施例６の医薬組成物（固体分散体）を得た。
《実施例７》
　「Ｂ３」３ｇを水１７５ｍＬに溶解するまで加温しながら撹拌した。更に、メタノール３２５ｍＬを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド１ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ　ＳＤ－ＭｉｃｒｏＴＭ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｅｒ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥し、実施例７の医薬組成物（固体分散体）を得た。
《試験例３》溶出試験
　実施例１～７で調製した医薬組成物（固体分散体）（エンザルタミドを８０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を行った。各医薬組成物の処方は表４に示す。各医薬組成物（固体分散体）と同量のマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）で混合した粉体を試験に用いた。溶出試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分（試験開始０～３分は２５０回転／分、３～５分は２００回転／分）の条件で溶出試験を行った。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．６３１６を１００％として計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　溶出試験開始後１０分の溶出率（Ｄ１０ｍｉｎ）の結果を表５に示す。実施例１～４のけん化度８１ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを使用した医薬組成物（固体分散体）では、６０％以上の高い溶出率が得られた。また、実施例２～４の「Ａ６」を使用した医薬組成物（固体分散体）において、エンザルタミドに対し２倍量以上の「Ａ６」を含む医薬組成物（固体分散体）は、８０％以上の特に高い溶出率が得られた。更に、実施例５～７のけん化度８８ｍｏｌ％以上のポリビニルアルコールを使用した医薬組成物（固体分散体）では、エンザルタミドの水（２０℃±５℃）への溶解度が２μｇ／ｍＬであるのに対して、実施例７の医薬組成物でも１５．２μｇ／ｍＬ（＝８０ｍｇ×９．５％／５００ｍＬ）の溶解濃度を示しており、７倍以上の溶解濃度改善効果が認められた。また、実施例５、実施例６においても、それぞれ、２２．５６μｇ／ｍＬ（１１．２８倍）、４１．６μｇ／ｍＬ（２０．８倍）の溶解濃度を示しており、１０倍以上の溶解濃度改善効果が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
《実施例８》
　「Ａ６」１０ｇを水１２０ｍＬに溶解するまで撹拌した。更に、メタノール４８０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド２ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ　ＳＤ－ＭｉｃｒｏＴＭ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｅｒ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥し、実施例８の医薬組成物（固体分散体）を得た。
《試験例４》溶出試験
　実施例８で調製した医薬組成物（固体分散体）（エンザルタミドを８０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を行った。実施例８の処方は表６に示す。医薬組成物（固体分散体）と同量のマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）で混合した粉体を試験に用いた。溶出試験液として、水５００ｍＬ、日本薬局方崩壊試験第１液５００ｍＬ（ＪＰ１ｓｔ）、日本薬局方崩壊試験第２液５００ｍＬにＳＩＦ　Ｐｏｗｄｅｒ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｆｌｕｉｄ　Ｐｏｗｄｅｒ、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）８９５ｍｇを溶解させた溶液（ＪＰ２ｎｄ＋ＳＩＦ）の３種類を使用し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分（試験開始０～３分は２５０回転／分、３～５分は２００回転／分）、液温３７℃の条件で溶出試験を行った。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．６３１６を１００％として計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　溶出試験開始後１０分の溶出率（Ｄ１０ｍｉｎ）の結果を表７に示す。水、ＪＰ１ｓｔ、ＪＰ２ｎｄ＋ＳＩＦのいずれの試験液においても、８０％以上の特に高い溶出率を示した。ポリビニルアルコールを用いてできる本発明の医薬組成物（固体分散体）は、ｐＨ依存性がないため、胃内のような低ｐＨ環境下でも溶解し、速やかな薬物吸収性が得られることが期待できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
《比較例１》
　ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ　Ｔｙｐｅ　Ｆ、大同化成工業株式会社）２０ｇとエンザルタミド４ｇを混合し、混合品のうち２２．５ｇをエクストルーダー（ＤＳＭ　Ｘｐｌｏｒｅ　Ｐｈａｒｍａ　Ｍｉｃｒｏ　Ｅｘｔｒｕｄｅｒ）を用いて溶融混練した後、解砕し、比較例１の医薬組成物（固体分散体）を得た。
《試験例５》溶出試験
　実施例４、比較例１で調製した医薬組成物（固体分散体）（エンザルタミドを１６０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を行った。各医薬組成物の処方は表８に示す。各医薬組成物（固体分散体）と同量のマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）で混合した粉体を試験に用いた。溶出試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分の条件で溶出試験を行った。マンニトールと混合した粉体はあらかじめシリンジに充填し、２０ｍＬの溶出試験液をシリンジに吸い取り、振とうして粉体を分散させた後、溶出試験器に投入して試験を開始した。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度１．２６３２を１００％として計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　溶出試験開始後１０分の溶出率（Ｄ１０ｍｉｎ）の結果を表９に示す。ＰＯＶＡＣＯＡＴと比較しても、「Ａ６」は高い溶解性改善効果を示した。すなわち、低けん化度のポリビニルアルコールを選択することで、高い溶解性改善効果が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
《試験例６》イヌにおける経口吸収性試験
　実施例２、実施例３、実施例５で得られたエンザルタミド１６０ｍｇ相当の医薬組成物（固体分散体）の懸濁液、及びイクスタンジ（登録商標）カプセルをそれぞれ雄性ビーグル犬５例に絶食下経口投与した。各医薬組成物（固体分散体）の処方は表１０に示す。投与後、経時的に採血し遠心分離により得られた血漿中未変化体のエンザルタミド濃度を測定した。なお、イヌは投与予定時刻から１６時間以上前から絶食とした。また、投与前３０分、投与後３０分及び９０分にペンタガストリンを臀部に筋肉内投与し、胃内ｐＨを酸性にして試験を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　実施例２、実施例３、実施例５の医薬組成物（固体分散体）の懸濁液及びイクスタンジ（登録商標）カプセルの最高血漿中未変化体濃度（Ｃｍａｘ）、及び０～２４時間の薬物血漿中未変化体濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中未変化体濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、イクスタンジカプセルの値に対する比（ＧＭＲ）を表１１に示す。けん化度８８ｍｏｌ％の「Ｂ５」をエンザルタミドに対して３倍量含有する実施例５では、ＣｍａｘとＡＵＣのいずれもイクスタンジ（登録商標）カプセルと同程度の吸収性を示し、けん化度８１ｍｏｌ％の「Ａ６」をエンザルタミドに対してそれぞれ１倍量、２倍量含有する実施例２、実施例３は、ＣｍａｘとＡＵＣのいずれもイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して高く、高い吸収性が得られた。また、実施例２、実施例３は、Ｔｍａｘがイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して短く、速い吸収性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
《比較例２》
　ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　３０、ＢＡＳＦ）１５ｇとエンザルタミド５ｇを混合し、混合品のうち１８ｇをエクストルーダー（ＤＳＭ　Ｘｐｌｏｒｅ　Ｐｈａｒｍａ　Ｍｉｃｒｏ　Ｅｘｔｒｕｄｅｒ）を用いて溶融混練した後、解砕し、比較例２の医薬組成物（固体分散体）を得た。
《試験例７》イヌにおける経口吸収性試験
　実施例４、比較例２で得られたエンザルタミド１６０ｍｇ相当の医薬組成物（固体分散体）の懸濁液、及びイクスタンジ（登録商標）カプセルをそれぞれ雄性ビーグル犬４例に絶食下経口投与した。各医薬組成物の処方は表１２に示す。試験条件は試験例６と同様にして行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　実施例４、比較例２の医薬組成物（固体分散体）の懸濁液及びイクスタンジ（登録商標）カプセルの最高血漿中未変化体濃度（Ｃｍａｘ）、及び０～２４時間の薬物血漿中未変化体濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中未変化体濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、イクスタンジカプセルの値に対する比（ＧＭＲ）を表１３に示す。一般的に固体分散体基剤として用いられるポリビニルピロリドンをエンザルタミドに対して３倍量含有する比較例２では、ＣｍａｘとＡＵＣのいずれもイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して低かったのに対し、「Ａ６」をエンザルタミドに対して３倍量含有する実施例４は、ＣｍａｘとＡＵＣのいずれもイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して高く、高い吸収性が得られた。また、実施例４は、実施例２、実施例３と同様に、Ｔｍａｘがイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して短く、速い吸収性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
《実施例９》
　エンザルタミド３００ｇ、「Ａ６」９００ｇ、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　３０、ＢＡＳＦ）３００ｇを混合し、エクストルーダー（ＫＥＸ－２５、栗本鐵工所）を用いて溶融混練した後、解砕し、実施例９の医薬組成物（固体分散体）を得た。また、実施例９の固体分散体が非晶質状態であることをＸ線回折により確認した。
《実施例１０》
　エンザルタミド２００ｇ、「Ａ６」４００ｇ、コポリビドン（コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ）４００ｇを混合し、エクストルーダー（ＫＥＸ－２５、栗本鐵工所）を用いて溶融混練した後、解砕し、実施例１０の医薬組成物（固体分散体）を得た。
《試験例８》溶出試験
　実施例９、実施例１０で調製した医薬組成物（固体分散体）（エンザルタミドを１６０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を行った。各医薬組成物（固体分散体）の処方は表１４に示す。各医薬組成物（固体分散体）と同量のマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）で混合した粉体を試験に用いた。溶出試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分の条件で溶出試験を行った。マンニトールと混合した粉体はあらかじめシリンジに充填し、２０ｍＬの溶出試験液をシリンジに吸い取り、振とうして粉体を分散させた後、溶出試験器に投入して試験を開始した。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度１．２６３２を１００％として計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　溶出試験開始後１０分の溶出率（Ｄ１０ｍｉｎ）の結果を表１５に示す。実施例９、実施例１０ともに、８０％以上の特に高い溶出率が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
《試験例９》イヌにおける経口吸収性試験
　実施例９、実施例１０で得られたエンザルタミド１６０ｍｇ相当の医薬組成物（固体分散体）の懸濁液、及びイクスタンジ（登録商標）カプセルをそれぞれ雄性ビーグル犬５例に絶食下経口投与した。各医薬組成物の処方は表１４に示す。試験条件は試験例６と同様にして行った。
　実施例９、実施例１０の医薬組成物の懸濁液及びイクスタンジ（登録商標）カプセルの最高血漿中未変化体濃度（Ｃｍａｘ）、及び０～２４時間の薬物血漿中未変化体濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中未変化体濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、イクスタンジカプセルの値に対する比（ＧＭＲ）を表１６に示す。実施例９はＣｍａｘが、実施例１０はＣｍａｘとＡＵＣのいずれもイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して高く、高い吸収性が得られた。また、実施例９、実施例１０は、Ｔｍａｘがイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して短く、速い吸収性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
《試験例１０》最大類縁物質量測定
　実施例９、実施例１０で得られたエンザルタミド８０ｍｇ相当の医薬組成物（固体分散体）について、ＨＰＬＣ法でエンザルタミドの最大類縁物質量の測定を行った。
　なお、最大類縁物質量の測定は、以下の条件で行った：
・ＨＰＬＣカラムとして、Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ－ＣＮ、粒子径５μｍ、４．６ｍｍ（内径）×１５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を使用し、３０℃に維持した。
・移動相Ａとして、０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液を用いた。
・移動相Ｂとして０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を用いた。
・試料溶液は、エンザルタミドの濃度が２４０μｇ／ｍＬとなるように、アセトニトリル／水混液（９：１）で希釈したものを用いた。
・以下の表１７に示すグラジエントプログラムで、且つ、流速１ｍＬ／ｍｉｎに調整し、紫外吸光光度計（波長：２６０ｎｍ）で類縁物質量測定を行い、エンザルタミド及びその類縁物質の総ピーク面積に対する百分率として、最大類縁物質のピーク面積の百分率を計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　試験例１０の結果を表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
《実施例１１》
　実施例９の医薬組成物（固体分散体）１２００ｍｇ、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）１４４６ｍｇ、塩化カリウム７２０ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ）１８０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０ＴＰ）３６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１８ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末を単発打錠機を用いて打錠し、１錠あたり６００ｍｇの実施例１１の医薬組成物（錠剤）を得た。
《実施例１２》
　実施例９の医薬組成物１２００ｍｇ、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）１４４６ｍｇ、塩化ナトリウム７２０ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ）１８０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０ＴＰ）３６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１８ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末を単発打錠機を用いて打錠し、１錠あたり６００ｍｇの実施例１２の医薬組成物（錠剤）を得た。
《実施例１３》
　実施例９の医薬組成物１２００ｍｇ、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）１４４６ｍｇ、塩化マグネシウム六水和物７２０ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ）１８０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０ＴＰ）３６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１８ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末を単発打錠機を用いて打錠し、１錠あたり６００ｍｇの実施例１３の医薬組成物（錠剤）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
《試験例１１》溶出試験
　実施例１１、実施例１２、実施例１３で調製した医薬組成物（エンザルタミドを４０ｍｇ相当量含有する錠剤）の溶出試験を行った。溶出試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分の条件で溶出試験を行った。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．３１５８を１００％として計算した。
　溶出試験開始後１０分の溶出率（Ｄ１０ｍｉｎ）の結果を表２０に示す。塩化マグネシウム六水和物を用いた実施例１３は６０％以上の高い溶出率を示した。また、塩化カリウムを用いた実施例１１、塩化ナトリウムを用いた実施例１２では、８０％以上の特に高い溶出率が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
《試験例１２》イヌにおける経口吸収性試験
　実施例１１で得られた医薬組成物（エンザルタミド１６０ｍｇ相当含有する錠剤（４錠））、及びイクスタンジ（登録商標）カプセルをそれぞれ雄性ビーグル犬４例に絶食下経口投与した。試験条件は試験例６と同様にして行った。
　実施例１１の医薬組成物及びイクスタンジ（登録商標）カプセルの最高血漿中未変化体濃度（Ｃｍａｘ）、及び０～２４時間の薬物血漿中未変化体濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中未変化体濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、イクスタンジカプセルの値に対する比（ＧＭＲ）を表２１に示す。実施例１１はＣｍａｘとＡＵＣのいずれもイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して高く、高い吸収性が得られた。また、実施例１１は、Ｔｍａｘがイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して小さく、速い吸収性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
《実施例１４》
　実施例１０の医薬組成物（固体分散体）４０００ｍｇ、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）４８２０ｍｇ、塩化カリウム２４００ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ）６００ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０ＴＰ）１２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６０ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末を単発打錠機を用いて打錠し、１錠あたり６００ｍｇの実施例１４の医薬組成物（錠剤）を得た。
《実施例１５》
　実施例１０の医薬組成物（固体分散体）２０００ｍｇ、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）２４１０ｍｇ、塩化ナトリウム１２００ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ）３００ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０ＴＰ）６０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム３０ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末を単発打錠機を用いて打錠し、１錠あたり６００ｍｇの実施例１５の医薬組成物（錠剤）を得た。
《実施例１６》
　実施例１０の医薬組成物２０００ｍｇ、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）２４１０ｍｇ、リン酸二水素カリウム１２００ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ）３００ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０ＴＰ）６０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム３０ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末を単発打錠機を用いて打錠し、１錠あたり６００ｍｇの実施例１６の医薬組成物（錠剤）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
《試験例１３》溶出試験
　実施例１４、実施例１５、実施例１６で調製した医薬組成物（エンザルタミドを４０ｍｇ相当量含有する錠剤）の溶出試験を行った。溶出試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分の条件で溶出試験を行った。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．３１５８を１００％として計算した。
　溶出試験開始後１０分の溶出率（Ｄ１０ｍｉｎ）の結果を表２３に示す。いずれの実施例においても、８０％以上の特に高い溶出率が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
《試験例１４》イヌにおける経口吸収性試験
　実施例１４で得られた医薬組成物（エンザルタミド１６０ｍｇ相当の錠剤（４錠））、及びイクスタンジ（登録商標）カプセルをそれぞれ雄性ビーグル犬３例に絶食下経口投与した。試験条件は試験例６と同様にして行った。
　実施例１４の医薬組成物（錠剤）及びイクスタンジ（登録商標）カプセルの最高血漿中未変化体濃度（Ｃｍａｘ）、及び０～２４時間の薬物血漿中未変化体濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中未変化体濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、イクスタンジカプセルの値に対する比（ＧＭＲ）を表２４に示す。実施例１４はＣｍａｘとＡＵＣのいずれもイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して高く、高い吸収性が得られた。また、実施例１４の医薬組成物（錠剤）は、Ｔｍａｘがイクスタンジ（登録商標）カプセルと比較して短く、速い吸収性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
《実施例１７》
　実施例９の医薬組成物１２００ｍｇ、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）１２６６ｍｇ、塩化カリウム７２０ｍｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ）３６０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０ＴＰ）３６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１８ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末を単発打錠機を用いて打錠し、１錠あたり６００ｍｇの実施例１７の医薬組成物（錠剤）を得た。
《実施例１８》
　実施例９の医薬組成物１２００ｍｇ、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）１２６６ｍｇ、塩化カリウム７２０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ、ＬＨ－２１）３６０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０ＴＰ）３６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１８ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末を単発打錠機を用いて打錠し、１錠あたり６００ｍｇの実施例１８の医薬組成物（錠剤）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
《試験例１５》溶出試験
　実施例１７、実施例１８で調製した医薬組成物（エンザルタミドを４０ｍｇ相当量含有する錠剤）の溶出試験を行った。溶出試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分の条件で溶出試験を行った。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．３１５８を１００％として計算した。
　溶出試験開始後１０分の溶出率（Ｄ１０ｍｉｎ）の結果を表２６に示す。クロスポビドンを用いた実施例１７、低置換度ヒドロキロプロピルセルロースを用いた実施例１８の医薬組成物（錠剤）は８０％以上の特に高い溶出率を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
《実施例１９》
　「Ａ１」３ｇを水４０ｍＬに溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１６０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、エンザルタミド１ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ　ＳＤ－ＭｉｃｒｏＴＭ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｅｒ、ＧＥＡ）で噴霧乾燥し、実施例１９の医薬組成物（固体分散体）を得た。
《試験例１６》溶出試験
　実施例５～７、実施例１９で調製した医薬組成物（固体分散体）（エンザルタミドを８０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を行った。各医薬組成物の処方は表２７に示す。各医薬組成物（固体分散体）と同量のマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　２００ＳＤ）で混合した粉体を試験に用いた。溶出試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０回転／分（試験開始０～３分は２５０回転／分、３～５分は２００回転／分）の条件で溶出試験を行った。エンザルタミドの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．６３１６を１００％として計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　溶出試験開始後１０分の溶出率（Ｄ１０ｍｉｎ）の結果を表２８に示す。実施例１９のけん化度６６ｍｏｌ％のポリビニルアルコールを使用した医薬組成物（固体分散体）では、１００％以上の高い溶出率が得られた。また、実施例５～７のけん化度８８ｍｏｌ％以上のポリビニルアルコールを使用した医薬組成物（固体分散体）では、実施例７の医薬組成物でも１５．２μｇ／ｍＬ（＝８０ｍｇ×９．５％／５００ｍＬ）の溶解濃度を示しており、エンザルタミドの水への溶解度に対して７倍以上の溶解濃度改善効果が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　本発明によれば、エンザルタミドの溶解性、及び／又は溶出性を改善し、過飽和を維持し、経口吸収性を改善した経口投与用医薬組成物を提供することができる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (19)

  1. 　エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む経口投与用医薬組成物。
  2. 　ポリビニルアルコールのけん化度が、３０ｍｏｌ％以上９９ｍｏｌ％以下である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
  3. 　ポリビニルアルコールの重合度が、５０以上６００以下である、請求項１又は２に記載の経口投与用医薬組成物。
  4. 　エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む固体分散体を含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  5. 　更に、水素結合受容体となる官能基を有する物質を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  6. 　水素結合受容体となる官能基を有する物質が、ポリビニルピロリドン、及び／又はコポリビドンである、請求項５に記載の経口投与用医薬組成物。
  7. 　更に、崩壊助剤を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  8. 　崩壊助剤が、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及びリン酸二水素カリウムからなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項７に記載の経口投与用医薬組成物。
  9. 　崩壊助剤が、塩化カリウムである、請求項７又は８に記載の経口投与用医薬組成物。
  10. 　更に、崩壊剤を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  11. 　崩壊剤が、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種又は２種である、請求項１０に記載の経口投与用医薬組成物。
  12. 　崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１０又は１１に記載の経口投与用医薬組成物。
  13. 　医薬組成物が錠剤である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  14. 　エンザルタミドが非晶質である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  15. 　エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む経口投与用医薬組成物の製造方法。
  16. 　エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む固体分散体を調製する工程を含む、請求項１５に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法。
  17. 　固体分散体を加熱溶融押出法で調製する、請求項１６に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法。
  18. 　固体分散体を溶媒法で調製する、請求項１６に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法。
  19. 　エンザルタミド、及びポリビニルアルコールを含む経口投与用医薬組成物の製造のための水素結合受容体となる官能基を有する物質の使用。
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