JP2015527411A - エンザルタミドの製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ビリティーを必ずしも改善しない。特定の薬物の可溶化は、その化学構造および物理的特性に左右される。したがって、任意の特別なポリマーが特定の薬物を可溶化するかどうかは、必ずしも予測可能ではない。薬物−ポリマー相互作用は十分に理解されていないので、改善された可溶化を達成するポリマーを選択することは困難で時間のかかることが多い。例えば、ポリマーを添加することは、増強された濃度を提供するよりはむしろ、薬物の溶解を実際に加速し得る。
エンザルタミドは、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である。化学名は、4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドである。構造式は、
いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、アモルファスである(すなわち、非結晶状態である)。アモルファスのエンザルタミドは、水性使用環境、例えば、インビトロの溶解試験の水性溶解媒体(例えば、リン酸緩衝食塩水またはモデル絶食時十二指腸液もしくは模擬胃液)またはインビボの胃もしくは小腸の環境における結晶性エンザルタミドより急速におよびより大きな程度まで溶解する。この増強された溶解は、結晶性薬物と比較してより高いエンザルタミドの経口バイオアベイラビリティーをもたらす。エンザルタミドの結晶形態の一例は、図1において「バルクの結晶性薬物」と称される粉末X線回折パターンによって特徴付けられる形態Aである。
エンザルタミドの正確な量(有効用量)は、例えば、被験体の種、年齢、体重および全
身状態または臨床状態、処置される任意の障害の重症度または機序、使用される特別な薬剤またはビヒクル、投与の方法およびスケジューリングなどによって被験体毎に変化する。
量%超かつ75重量%未満のエンザルタミドを含む。いくつかの実施形態において、分散物は、50重量%超かつ70重量%未満のエンザルタミドを含む。
組成物は、少なくとも約20μg/mLのMDCを提供する。比較組成物は、従来通りに結晶性エンザルタミドである。いくつかの実施形態において、組成物で達成されるエンザルタミドのMDCは、対照組成物の最高濃度の少なくとも約5倍である。いくつかの実施形態において、組成物で達成されるエンザルタミドのMDCは、対照組成物の最高濃度の少なくとも約10倍である。
間である15分、30分、および45分において;ならびに1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、および12時間において;ならびに2日目の0時間および12時間において;ならびに3日目、5日目、および7日目の0時間(2日目、3日目、5日目、および7日目の0時間は、1日目に投薬を行ったときの時刻に対応する)において集めるべきである。
組成物における使用に適した濃度増強ポリマーは、エンザルタミドと化学的に反応せず、薬学的に許容され(すなわち、無毒性であり)、かつ生理学的に関連性のあるpH(例えば、1〜8)にて水溶液中で少なくともいくらかの溶解度を有するという意味では不活性である。濃度増強ポリマーは中性またはイオン化可能であることができ、1〜8のpH範囲の少なくとも一部に亘り少なくとも0.1mg/mLの水溶解度を有するべきである。
0)を提供する。いくつかの実施形態において、組成物によって提供されるAUCは、対照組成物のAUCの少なくとも5倍、いくつかの実施形態において、少なくとも10倍である。
ネートである。
ハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
特定のグレードの酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAP)および酢酸トリメリット酸セルロース(CAT)を含む、いわゆる、「腸溶性」ポリマーである。このようなポリマーから形成される分散物は一般に、結晶性薬物対照についてのそれに対して、溶解試験において達成される最大薬物濃度において非常に大きな増強を示す。
増強ポリマーは、HPMCAS、HPMCP、CAP、CATである。
エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの分散物は、エンザルタミドの少なくとも大部分(少なくとも60%)がアモルファス状態であることをもたらす任意の公知の工程によって作製し得る。例示的な機械的工程は、粉砕および熱溶融押出を含む。溶融工程は、高温融合、溶媒修飾融合および溶融−凝結工程を含む。溶媒工程は、非溶媒沈殿、噴霧コーティングおよび噴霧乾燥を含む。分散物はこれらの工程のいずれかによって作製し得るが、エンザルタミドが実質的にアモルファスであり、ポリマー中に実質的に均質に分布しているように、エンザルタミドがポリマーに分散しているとき、分散物は一般に、これらの最大バイオアベイラビリティーおよび安定性を有する。
よって、または非溶媒と混合することによって、溶媒は急速に除去される。例示的な工程は、噴霧乾燥、噴霧コーティング(パン−コーティング、流動床コーティングなど)、ならびにポリマーおよび薬物溶液とCO2、水、またはいくつかの他の非溶媒との急速な混合による沈殿である。いくつかの実施形態において、溶媒の除去によって、実質的に均質である固体分散物がもたらされる。上記のように、このように実質的に均質な分散物において、エンザルタミドは、ポリマー全体に亘ってできるだけ均質に分散しており、ポリマー中のエンザルタミドの固溶体として考えられる。このように得られた分散物がポリマー中のエンザルタミドの固溶体を構成するとき、分散物は熱力学的に安定的であり得、ポリマー中のエンザルタミドの濃度は、その均衡値以下であることを意味する。代わりに、組成物は、過飽和固溶体であり得、分散ポリマー中のエンザルタミド濃度は、その均衡値超である。
乾燥時間をもたらす。この急速な乾燥は、粒子が、薬物に富んだ相、およびポリマーに富んだ相に分離する代わりに、均一で均質な分散物を維持するのに決定的であることが多い。上記のように、濃度およびバイオアベイラビリティーにおける大きな増強を得るために、できるだけ均質な分散物を得ることが必要であることが多い。凝固時間は、100秒未満であるべきである。いくつかの実施形態において、凝固時間は、数秒未満である。いくつかの実施形態において、凝固時間は、1秒未満である。一般に、エンザルタミド/ポリマー溶液のこの急速な凝固を達成するために、噴霧乾燥工程の間に形成される液滴のサイズは、直径が約100μm未満である。このように形成された結果として生じた固体粒子は一般に、直径が約100μm未満である。
Series 2(1954年)によって概説されている。
た溶媒、および乾燥ガスを、噴霧乾燥チャンバーから出口ポートを通して取り出し、サイクロンセパレータに送り、ここで噴霧乾燥した粒子を集める。次いで、蒸発した溶媒および乾燥ガスを、排出の前にいかなる残存粒子も除去するためにフィルターに送る。
であることが多い。
する第2の粉末の混合物を意味し、第1の粉末の粒子の全て、実質的に全て、または少なくとも90%は、第2の粉末の複数個の粒子の少なくとも1つと相互作用し、これらに接着する。いくつかの実施形態において、オーダードミクスチャーはまた、インタラクティブミクスチャーである。
組成物中に存在する重要な成分は単純に、送達されるエンザルタミド、および濃度増強ポリマーであるが、組成物中に他の賦形剤を含むことは有用であり得る。これらの賦形剤は、組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁のための散剤、クリーム、経皮パッチ、デポーなどに製剤するために、エンザルタミドおよびポリマー組成物と共に利用し得る。エンザルタミドおよびポリマーの組成物は、エンザルタミドを実質的に変化させない本質的に任意の様式で、他の剤形成分に加えることができる。賦形剤は、分散物と物理的に混合し、かつ/または分散物内に含まれ得る。
に用いて、湿潤化を促進し、それによって最大溶解濃度を増加させることによって、溶解の速度を増加させ、かつまた機序、例えば、錯体形成、包接化合物の形成、ミセルの形成、または固体薬物、結晶性もしくはアモルファスの表面への吸着によって溶解した薬物と相互作用することによって、薬物の結晶化または沈殿を阻害することができる。これらの界面活性剤は、組成物の5%までを構成し得る。
形成する。水膨潤性マトリックスは、使用の環境において徐々に侵食され、膨潤し、崩壊し、または溶解し、それによって使用の環境への分散物の放出を制御する。
なサイズに調節し得る。破砕ステップにおいて、一般に薬物および/または薬学的添加物の薬学的破砕を可能とする限り、任意の装置または手段を使用し得る。破砕に続く、個々の構成要素の混合ステップにおいて、一般に均一な状態への個々の構成要素の薬学的混合を可能とする限り、任意の装置または手段を使用し得る。
錠剤製剤
いくつかの実施形態において、エンザルタミド/ポリマー分散物の錠剤剤形の製造のために、55〜65重量%のエンザルタミドを含有するエンザルタミド/ポリマー分散物を使用する。いくつかの実施形態において、60%A:HPMCAS−M分散物を使用する。有用な錠剤は、60%A:HPMCAS−M分散物としてその総重量の概ね70%を含有し、残部は、崩壊剤を含めた不活性な賦形剤である。いくつかの実施形態において、錠剤は、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム(例えば、EXPLOTAB(登録商標))を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム(例えば、AC−DI−SOL(登録商標))を含む。いくつかの実施形態において、このような錠剤は、6〜10重量%の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、381mgの錠剤中に266.67mgの60%A:HPMCAS−M分散物、および30.5mgのクロスカルメロースナトリウムを含む。これは、70重量%の分散物含量、および8重量%の崩壊剤含量に対応する。
53.3重量%の60%A:HPMCAS−M分散物;
8.0重量%のクロスカルメロースナトリウム;
19.0重量%の微結晶性セルロース;
19.0重量%のfast−floラクトース;
0.5重量%のシリカ;および
0.25重量%のステアリン酸マグネシウム
を含む。
媒体、典型的には、MFDまたはPBS溶液に加え、試験の条件下で達成されるエンザルタミドの最高濃度を決定すること;(2)全てのエンザルタミドが溶解した場合、エンザルタミドの理論的濃度が、エンザルタミドの観察された最高濃度を約20倍で超えるように、撹拌しながら、等しい試験媒体中に十分な量の試験組成物(例えば、エンザルタミドおよびポリマー)を加えること;ならびに(3)試験媒体中の試験組成物の測定したMDCおよび/または時間に対する水中濃度AUC90と、対照組成物の最高濃度および/または時間に対する水中濃度AUC90とを比較することによって行うことができる。このような溶解試験を実施する際に、使用される試験組成物または対照組成物の量は、エンザルタミドの全てが溶解した場合、試験エンザルタミド濃度が、対照エンザルタミド濃度の少なくとも約20倍である量である。
2号に開示されている。
アモルファスのエンザルタミドの調製
アモルファスのエンザルタミドは、実験室スケールの噴霧乾燥機を使用して、アセトンに溶解したエンザルタミドの3重量%溶液を噴霧乾燥することによって調製した。実験室スケールの乾燥機は、3超の直径−対−高さ比を有する27.6cm直径の噴霧乾燥機からなった。実験室スケールの乾燥機は、Schlick2.0圧力ノズルを備えていた。加熱した乾燥ガス(窒素)を、乾燥チャンバーを通る乾燥ガスの均一な流れを提供する多孔板を通して乾燥チャンバーに送達した。アモルファスのエンザルタミドを形成するために、20g/分の流量および110psigの圧力で噴霧溶液をノズルに送達した。乾燥チャンバーにおいて、霧状にした液滴を、窒素乾燥ガスと合わせ、これは470g/分の流量および100℃の温度でシステムに入った。噴霧乾燥した粒子、蒸発した溶媒、および乾燥ガスを、噴霧乾燥チャンバーから出口ポートを通して45℃の温度で取り出し、高効率性サイクロンセパレータに送り、ここで噴霧乾燥した粒子を集めた。次いで、蒸発した溶媒および乾燥ガスを、排出の前にいかなる残存粒子も除去するためにフィルターに送った。
濃度増強ポリマーを伴うエンザルタミド分散物の調製
25重量%のエンザルタミドおよび75重量%のHPMCASの固体アモルファス分散物を、下記のような噴霧乾燥工程を使用して調製した。1重量%のエンザルタミドおよび3重量%のHPMCAS−Mをアセトンに溶解することによって、噴霧溶液を調製した。この溶液を、実施例1において記載した実験室スケールの噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。溶液を114psigの圧力でSchlick2.0圧力ノズルアトマイザーに送達した。噴霧溶液を、20gm/分の流量で噴霧乾燥機に送達した。窒素乾燥ガスを、102℃にて、470g/分の流量でノズルに送達した。噴霧乾燥機の出口温度は、46℃であった。このように得られた噴霧乾燥した粒子を、サイクロンセパレータを使用して取り出した。噴霧乾燥パラメーターを、表2.1において要約する。
噴霧乾燥したアモルファス薬物およびエンザルタミド/ポリマー分散物、およびバルクの結晶性薬物のPXRDディフラクトグラム
分散物を、下記の手順を使用して、AXS D8 Advance PXRD測定デバイス(Bruker,Inc. Madison、Wisconsin)を使用して粉末X線回折(PXRD)によって分析した。試料(概ね30〜100mg)を、バックグラウンド信号を与えないためにカップの底としてSi(511)プレートを装着したLucite試料カップに充填した。試料をψ面において30rpmの速度でスピンし、結晶方位効果を最小化した。X線源(KCuα、λ=1.54Å)は、45kVの電圧および3mAの電流で作動した。各試料についてのデータを連続的検出器スキャンモードで120分の期間に亘り8秒/ステップのスキャンスピードおよび0.04°/ステップのステップサイズにて集めた。ディフラクトグラムを4°〜40°の2θ範囲に亘り集めた。
エンザルタミド製剤および対照のインビトロの溶解
インビトロの溶解研究を、その製造が実施例2に記載されている製剤のサブセットについて行った。これらの溶解研究は、上記の微量遠心機溶解試験を利用した。試験した製剤は、アモルファスのエンザルタミド、様々なエンザルタミド/ポリマーの噴霧乾燥した分散物(SDD)、ならびに対照1および2であった。結晶性エンザルタミドの溶解度より10〜20倍高くなるように、エンザルタミドの過飽和、および結晶性薬物に対して過飽和の持続を達成する製剤の能力を評価するために、200μg/mlのエンザルタミドの用量を選択した。溶解媒体は、pH6.5および290mOsm/kgにて、20mMのNa2HPO4、47mMのKH2PO4、87mMのNaCl、0.2mMのKClを含み、7.3mMのナトリウムタウロコール酸および1.4mMの1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンをさらに含有する、水溶液からなったモデル絶食時十二指腸溶液(MFDS)であった。
相対湿度の関数としてのガラス転移温度(Tg)
Tg未満で、アモルファス材料は、分子運動性が激しく制限される「ガラス」状態にあると言われる。Tg超で、アモルファス材料は、「ガラス」状態に対して分子運動性が有意に増加する状態にある。ガラス転移温度Tgを、<5%および75%の相対湿度(RH)にて、アモルファスのエンザルタミドについて、およびHPMCAS−MまたはPVP−VA64を伴うエンザルタミドの噴霧乾燥した分散物(SDD)について決定した。Tgは、下記のプロトコルを利用して変調示差走査熱量測定(mDSC)によって決定した。試料(約5mg)を、環境チャンバーにおいて周囲温度で所望のRHで一晩平衡化した。次いで、試料をパン中に添加し、環境チャンバー内に密封した。Q1000 mDSC(TA Instruments、New Castle、Delaware)で試料を分析した。−40℃〜180℃の温度範囲に亘り、2.5℃/分のスキャン速度で、および±1.5℃/分の変調速度で、試料を典型的にはスキャンした。データのサンプリング間隔は、0.20秒/ポイントであった。Tgは、ハーフハイトに基づいて計算した。
物は、それぞれ、30.8℃および34.9℃においてTgを示す。エンザルタミド/PVP−VA分散物がこれらのTg(例えば、40℃)超の貯蔵条件に遭遇した場合、これらは恐らく望ましくない変化を起こすことができる。したがって、エンザルタミド/PVP−VA分散物は、分散物中への水蒸気の進入を防止する保護的パッケージング(例えば、ホイル−ホイルブリスター)中に貯蔵すべきである。
アモルファスのエンザルタミド、ならびにHPMCASおよびPVP−VAを伴うエンザルタミドのSDDの粒子形態
走査型電子顕微鏡写真(SEM)を、50℃/75%RH環境への1日の曝露の前および後の試料について得た。これらのSEMを、図2において提示する。この負荷的な貯蔵環境へのこれらの試料の曝露の後、結晶は見られず、エンザルタミドのアモルファスの特徴を維持するこれらの試料の能力を示す。4つの試料の3つについて、1日の貯蔵負荷は、粒子の融合をもたらし、より大きな粒子が形成された(100%A噴霧乾燥、80%A:HPMCAS−MG、40%A:PVPVA)が、この効果は、40%A:PVPVAについて極端である。このように、これらの3つの実施形態は、これらの有効性を維持するために制御された貯蔵条件を必要とする。60%A:HPMCAS−MG SDDは、1日の貯蔵負荷に亘ってより大きな粒子への融合を起こさなかったが、有効性を維持するために制御された貯蔵条件を必要としない。
水性媒体への懸濁後の過飽和を維持するエンザルタミドSDDの能力
薬物および薬物製剤は、特に、小児科の患者のために、水性懸濁物として投薬されることがある。様々なエンザルタミドSDDが薬物過飽和をインビトロで維持するこれらの能力を保持する能力を、水中の0.5%メチルセルロースへの2時間の懸濁後の薬物溶解を測定する微量遠心機溶解試験を使用することによって評価した。メチルセルロースは、経口懸濁剤形において懸濁した薬物粒子を維持するために使用される標準的な増粘懸濁化剤である。下記の表は、0.5%メチルセルロースへの懸濁の前および後に、インビトロの溶解性能を提示する。
膜透過(MP)溶解試験
その詳細が上に記載されているMP−溶解試験は、実施例4および7において利用した微量遠心機溶解試験において測定されない、低溶解度薬物製剤の可能性を測定する。この試験は、GI管におけるインビボの状況の一態様を模倣する。インビボの状況において、溶液中の遊離薬物(すなわち、製剤構成要素との会合を伴わずにGI媒体に溶解している個々の薬物分子)は、胃腸壁を横切って血流中に吸収される種であることが一般に受け入れられる。遊離薬物は吸収されるので、製剤は、吸収のためのより多くの遊離薬物を供給することができなければならない。膜透過試験は、時間をわたってポリマー膜(GI壁のモデルとして)を横切り、このように、ポリマー膜を横切ってさらに受動的に輸送される溶液中の遊離薬物を再供給する製剤の能力を反映する、薬物の量を測定する。下記の表8.1において、最大フラックスは、膜面積について正規化した、実験の240分の持続期間内の任意の期間に亘る吸収曲線の勾配に基づいた、ポリマー膜を横切る最大の観察される透過の速度である。総薬物回収は、試験が240分に終了したとき、膜を横切った最初の薬物用量の%である。
ポリマーHPMC、HPMCP、およびEUDRAGIT−L100(登録商標)を伴うエンザルタミドSDD
60%AエンザルタミドSDDは、3種のポリマー:ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E3Premグレード)(HPMC E3 Prem);フタル酸ヒドロキシメチルセルロース(31%の名目フタレート含量を有するグレード)(HPMCP−55);メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性の1:1コポリマー(EUDRAGIT L100(登録商標))のそれぞれを用いて調製した。ミニ噴霧乾燥機を使用してこれらの3種のポリマーを用いて60%ASDDを調製し、条件を表2において示す。3種の60%A SDDのそれぞれは、これらのPXRDディフラクトグラムにおいて鋭い特徴を示さず、したがってアモルファスであった。
少を示し、一方で、HPMCASおよびHPMC E3 Premを伴うSDDは、そうではないことを示す。これは、表9.2において示すインビトロのAUC90データにおいて反映される。
60%A:HPMCAS−M SDD(分散物D18)の1キロスケールのバッチ。PSD−1噴霧乾燥機を使用して、60%A:HPMCAS−M SDDの大きなバッチを調製した。噴霧乾燥条件を、表10.1(および表2.1)において提示する。トレイ乾燥後の噴霧乾燥した材料についての粉末特性をまた、表10.1において提示する。
熱溶融押出(HME)によるエンザルタミド薬物/ポリマー分散物の調製
HME分散物を、3つの異なる薬物添加量(loading):25%A、40%A、および60%Aでの、エンザルタミドおよびHPMCAS−MまたはPVP VAの乾燥粉末ブレンドを使用して生成した。容積測定粉末供給機を使用して、ブレンドを、制御された速度で7.5−mm MP&R(商標)モデルME7.5二軸スクリュー押出機(MP&R、Hackensack、NJ)に供給した。押出機は210℃に到達することができ、1/8インチの円筒形ダイを備えている。それに続く試験のために、押出物を乳鉢および乳棒を使用して手で粉砕した。種々の押出試行について、表11.1は、押出温度、分散物の結晶化度(アモルファスが望ましい)、およびDSCによって測定したガラス転移温度(Tg)を提示する。
ラットにおけるエンザルタミドアモルファス薬物および噴霧乾燥した分散物製剤の相対的バイオアベイラビリティー
頸静脈にカニューレを挿入したCD(登録商標)ラットの5群(群毎にn=6)に、経口胃管栄養法によって5種のエンザルタミド製剤を20mg/kgの用量で2ml/kgの容量で投薬した。投薬の1時間後、3時間後、6時間後、12時間後、24時間後、3
6時間後、48時間後、60時間後、および72時間後に血液試料を得た。
ラットにおけるエンザルタミドアモルファス薬物および熱溶融押出(HME)分散物製剤の相対的バイオアベイラビリティー
頸静脈にカニューレを挿入したCD(登録商標)ラットの6群(群毎にn=6)に、尾静脈を介して静脈内に投薬した1つの群を除いて、経口胃管栄養法によって6個のエンザルタミド製剤を20mg/kgの用量で2ml/kgの容量で投薬した。投薬の1時間後、3時間後、6時間後、12時間後、24時間後、36時間後、48時間後、60時間後、および72時間後に血液試料を得た。
エンザルタミド/ポリマーの噴霧乾燥した分散物を含有する錠剤
エンザルタミド錠剤を、表14.1における製剤から直接圧縮法によって調製した。
間ブレンドした。微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムを容器に加え、混合物を15分間ブレンドした。
実施例14の錠剤ブレンド、および分散物単独についての流動性を、かさ密度およびタップ密度から計算したカール指数を使用して評価した。最初に、かさ密度を、メスシリンダーを使用して測定する。空のシリンダーを秤量し、材料を加え、最終の重量および容量を測定し、かさ密度を下記に示すように計算する:
かさ密度=試料の重量(g)÷試料の容量(cc) 。
タップ密度=試料の重量(g)÷2000のタップサイクルの後の試料の容量(cc)
カール指数は、下記の等式を使用して決定した
ヒト薬物動態研究
無作為化2期間クロスオーバーパイロット生物学的同等性および食物効果研究を、ヒトにおいて行った。この研究は、2種の製剤を比較した。参照製剤は、Labrasolに
溶解した40mgのエンザルタミドを含有する液体充填軟質ゼラチンカプセル剤であった。4つのこのようなカプセル剤は、160mg用量を送達することが求められた。試験製剤は、60%A:HPMCAS−M噴霧乾燥した分散物の形態の、160mgのエンザルタミドを含有する錠剤であった。液体充填カプセル製剤は、去勢抵抗性前立腺がんにおける臨床研究において従前使用された。4個のカプセル剤のレジメンは、特に、がん患者が複数の薬物を摂取しなければならないという事実に鑑みて、摂取しなくてはならないカプセル剤の数のために都合が悪い。ヒト薬物動態研究の目的は、下記の通りであった:
1.絶食時状態下の健康な男性被験体における単一の160mg用量に続いて、エンザルタミドの2種の経口製剤の生物学的同等性を評価すること;
2.摂食時状態下の健康な男性被験体における単一の160mg用量に続いて、エンザルタミドの2種の経口製剤の生物学的同等性を評価すること;
3.健康な男性被験体における単一の160mg用量に続いて、2種の経口製剤の吸収の速度および程度に対する食物の効果を評価すること;
4.絶食時または摂食時状態下の健康な男性被験体における単一の160mg用量に続いて、エンザルタミドの2種の経口製剤の安全性および耐容性を評価すること。
の4時間の間に水以外の飲料を飲むことを控えることを求められた。水は、投薬の1時間前後を除いて許された。投薬の約4時間後に昼食が供され、投薬の約9〜10時間後に夕食が供された。
1日目:投薬前(0時間)ならびに投薬後15分、30分、および45分;ならびに1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、および12時間;
2日目:0時間および12時間;
3日目、5日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目、および42日目:0時間。
1重量部のエンザルタミド(MDV3100)および3重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS−MG、信越化学工業株式会社;同じものを以下で使用した)をアセトンに溶解した後、噴霧乾燥機(QSD−0.8−CC、GEA)を使用して、固体分散物(アモルファスのエンザルタミド)を得た。
1重量部のエンザルタミドおよび3重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースをアセトンに溶解した後、噴霧乾燥機(QSD−0.8−CC、GEA)を使用して、固体分散物を得た。
1重量部のエンザルタミドおよび2重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースをアセトンに溶解した後、噴霧乾燥機(QSD−0.8−CC、GEA)を使用して、固体分散物を得た。さらに、錠剤は、実施例16と同じ方法で調製した。製剤を、表16において示す。
1重量部のエンザルタミドおよび1.5重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散物を、実施例18と同じ方法で調製した。
1重量部のエンザルタミドおよび1重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを含む固体分散物を、実施例18と同じ方法で調製した。
1重量部のエンザルタミドおよび0.67重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散物を、実施例18と同じ方法で調製した。
1重量部のエンザルタミドおよび5重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS−MG、信越化学工業株式会社)をアセトンに溶解した後、噴霧乾燥機(QSD−0.8−CC、GEA)を使用して、固体分散物を得た。
1重量部のエンザルタミド、2重量部のヒプロメロース、および1重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS−MG、信越化学工業株式会社)を水およびアセトンの混合物に溶解した後、噴霧乾燥機(QSD−0.8−CC、GEA)を使用して、固体分散物を得た。
溶解度試験
エンザルタミドおよびポリマーを、2mLの50%のアセトンおよび50%のUSP6.8緩衝液に溶解した。使用したポリマーは、それぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学工業株式会社)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5R、信越化学工業株式会社)、ポリビニルピロリドン(Kollidon、BASF)、コポリビドン(Kollidon VA−64、BASF)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS−MG、信越化学工業株式会社)であり、日本薬局方第15版に記載されている溶解試験において使用される崩壊試験のために500mLの第2の流体に溶解した。比較のため、分散したエンザルタミ
ドを伴い、このようなポリマーを伴わない、2mLの50%のアセトンおよび50%のUSP6.8緩衝液を調製した。
溶解試験
実施例17〜22において調製した固体分散物のそれぞれ、または実施例16、18および21において調製した錠剤のそれぞれからの薬物放出特性を、液体置換溶解試験によって評価したが、ここではパドル法(50rpm)は300mLの0.03N塩酸(pH1.2)を使用して開始し、USP34−NF29の開始の後に、溶解試験についての液体条件をpH6.8および900mL、30分に変更した。薬物放出特性を評価した。固体分散物および錠剤からのエンザルタミドの溶解プロファイルを、それぞれ、図3、図4に示す。
溶解安定性の評価
実施例17において得た錠剤を溶解試験に供して、製剤の直後(貯蔵の開始時)、および40℃および75%の相対湿度での1カ月間の貯蔵の後に、これらの溶解を研究した。米国薬局方に記載されているパドル法によって溶解試験を達成した。液体置換溶解試験、ここではパドル法(50rpm)は300mLの0.03N塩酸(pH1.2)を使用して開始し、溶解試験のための液体条件を、USP34−NF29の開始の後に、pH6.8および900mL、30分に変更した。薬物放出特性を評価した。溶解プロファイルを、図5に示す。
イヌ吸収試験
実施例16、18、21、22および23において調製した錠剤、ならびに対照のために軟質カプセル剤を、イヌに経口的に投与した。軟質カプセル剤の製剤を、表18において示す。軟質カプセル剤と比較したエンザルタミドの血液曝露の百分率、%AUCおよび%Cmaxを評価した。
X線分析
実施例16、18、22および23において調製した固体分散物、ならびに結晶性エンザルタミドを、X線を使用して結晶化度について評価した。さらに、実施例17において調製した最初の錠剤、および実施例17において40℃および75%の相対湿度で1カ月間貯蔵した後の錠剤
図6に示すように、実施例16、18、22および23において調製した固体分散物は、アモルファスであった。図7に示すように、実施例17において調製した固体分散物を実施例17において40℃および75%の相対湿度で1カ月間貯蔵することによって得られた錠剤はまた、アモルファスであった。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
アモルファスのエンザルタミド。
(項目2)
20%未満の結晶性エンザルタミドを含有する、アモルファスのエンザルタミド。
(項目3)
10%未満の結晶性エンザルタミドを含有する、アモルファスのエンザルタミド。
(項目4)
16.5±1および24±1度2−θを中心とした2つの広いピークを伴う粉末X線回折パターンによって特徴付けられるアモルファスのエンザルタミド。
(項目5)
アモルファスのエンザルタミドを含む薬学的組成物。
(項目6)
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約80重量%が、アモルファス形態である、項目5に記載の薬学的組成物。
(項目7)
濃度増強ポリマーをさらに含む、項目5に記載の薬学的組成物。
(項目8)
水性使用環境に投与したとき、上記使用環境において、等しい量の結晶形態のみのエンザルタミドから本質的になる対照組成物によって提供されるものの少なくとも5倍である、最大溶解濃度の上記エンザルタミドを提供する、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目9)
水性使用環境に投与したとき、上記使用環境中への導入の時間と上記使用環境への導入から約270分後との間の少なくとも90分の任意の期間の間、対照組成物のものの少なくとも5倍である、上記使用環境における時間に対する上記エンザルタミドの濃度曲線下面積(AUC)を提供し、上記対照組成物は、等しい量の結晶形態のみの上記エンザルタミドから本質的になる、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目10)
水性使用環境に投与したとき、上記使用環境において、等しい量の結晶形態のみのエンザルタミドから本質的になる対照組成物によって提供されるものの少なくとも10倍である、最大溶解濃度の上記エンザルタミドを提供する、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目11)
水性使用環境に投与したとき、上記使用環境中への導入の時間と上記使用環境への導入から約270分後との間の少なくとも90分の任意の期間の間、等しい量の結晶形態のみの上記エンザルタミドから本質的になる対照組成物のものの少なくとも10倍である、上記使用環境における時間に対する上記エンザルタミドの濃度曲線下面積(AUC)を提供する、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目12)
上記水性使用環境が、(a)20mMのNa 2 HPO4;(b)47mMのKH 2 PO4;(c)87mMのNaCl;(d)0.2mMのKCl;(e)7.3mMのタウロコール酸ナトリウム;(f)1.4mMの1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−ホスホリルコリン;(g)pH6.5;(h)290mOsm/kg;および(i)37℃の温度から本質的になり;上記使用環境の総量は、約1.8mLであり、エンザルタミドの量は、上記エンザルタミドが全て溶解している場合、200mcg/mLである、項目8または9に記載の薬学的組成物。
(項目13)
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約80重量%が、アモルファス形態である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目14)
上記濃度増強ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー、イオン化不能セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーからなる群より選択される、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目15)
上記濃度増強ポリマーが、上記イオン化可能セルロース系ポリマーであり、上記イオン化可能セルロース系ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、および酢酸イソフタル酸セルロースからなる群より選択される、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目16)
上記濃度増強ポリマーが、上記イオン化不能セルロース系ポリマーであり、上記イオン化不能セルロース系ポリマーが、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースからなる群より選択される、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目17)
上記濃度増強ポリマーが、上記非セルロース系ポリマーであり、上記非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート;カルボン酸官能化ポリアクリレート;アミン官能化ポリアクリレート;アミン官能化ポリメタクリレート;タンパク質;カルボン酸官能化デンプン;ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群より選択される少なくとも1つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー;少なくとも1つの親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも1つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰り返し単位のビニルコポリマー;加水分解されていない形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール;ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー;ポリビニルピロリドン;PVP−VAとまた称されるポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目18)
アモルファスのエンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの物理的混合物を含む、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目19)
エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物の形態である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目20)
上記固体アモルファス分散物が、単一のガラス転移を示す、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目21)
上記ガラス転移が、約40℃超の温度で起こる、項目20に記載の薬学的組成物。
(項目22)
上記ガラス転移が、約60℃超の温度で起こる、項目20に記載の薬学的組成物。
(項目23)
上記固体アモルファス分散物が、少なくとも約20重量%のエンザルタミドを含む、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目24)
上記固体アモルファス分散物が、約25%〜約75重量%のエンザルタミドを含む、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目25)
上記固体アモルファス分散物が、約50%〜約70%のエンザルタミドを含む、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目26)
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約80重量%が、アモルファス形態である、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目27)
上記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP);ポリビニルピロリドン酢酸ビニル(PVP−VA);概ね1:1比のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目28)
60重量%のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目29)
45〜70重量%の項目19に記載の固体アモルファス分散物を含む錠剤であって、上記分散物が、55〜65重量%のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、錠剤。
(項目30)
45〜55重量%の上記固体アモルファス分散物を含む、項目29に記載の錠剤。
(項目31)
53.3重量%の上記固体アモルファス分散物を含み、上記分散物が、60重量%のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースを含む、項目29に記載の錠剤。
(項目32)
6重量%〜10重量%の崩壊剤をさらに含む、項目29に記載の錠剤。
(項目33)
上記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される、項目32に記載の錠剤。
(項目34)
クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される6重量%〜10重量%の崩壊剤をさらに含む、項目31に記載の錠剤。
(項目35)
8.0重量%のクロスカルメロースナトリウムと、53.3重量%の固体アモルファス分散物とを含む錠剤であって、上記固体アモルファス分散物は、60重量%のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、錠剤。
(項目36)
アモルファスのエンザルタミドを調製するためのプロセスであって、(a)エンザルタミドを、溶媒を含む噴霧溶液に溶解するステップと;(b)上記噴霧溶液から上記溶媒を急速に蒸発させて、アモルファス形態のエンザルタミドを得るステップとを含む、プロセス。
(項目37)
上記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、またはこれらの組合せを含む、項目34に記載のプロセス。
(項目38)
項目19に記載の固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスであって、(a)溶媒および濃度増強ポリマーを含む噴霧溶液にエンザルタミドを溶解するステップと;(b)上記噴霧溶液から上記溶媒を急速に蒸発させて、エンザルタミドおよび上記濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物を得るステップとを含む、プロセス。
(項目39)
上記濃度増強ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー、イオン化不能セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーからなる群より選択される、項目38に記載のプロセス。
(項目40)
上記濃度増強ポリマーが、上記イオン化可能セルロース系ポリマーであり、上記イオン化可能セルロース系ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、および酢酸イソフタル酸セルロースからなる群より選択される、項目39に記載のプロセス。
(項目41)
上記濃度増強ポリマーが、上記イオン化不能セルロース系ポリマーであり、上記イオン化不能セルロース系ポリマーが、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースからなる群より選択される、項目39に記載のプロセス。
(項目42)
上記濃度増強ポリマーが、上記非セルロース系ポリマーであり、上記非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート;カルボン酸官能化ポリアクリレート;アミン官能化ポリアクリレート;アミン官能化ポリメタクリレート;タンパク質;カルボン酸官能化デンプン;ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群より選択される少なくとも1つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー;少なくとも1つの親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも1つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰り返し単位のビニルコポリマー;加水分解されていない形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール;ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー;ポリビニルピロリドン;PVP−VAとまた称されるポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目39に記載のプロセス。
(項目43)
上記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP);ポリビニルピロリドン酢酸ビニル(PVP−VA);メタクリル酸およびメタクリル酸メチル(概ね1:1比)のコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目38に記載のプロセス。
(項目44)
上記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、またはこれらの組合せを含む、項目38に記載のプロセス。
(項目45)
項目38に記載のプロセスの生成物。
(項目46)
項目19に記載の固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスであって、(a)エンザルタミドと濃度増強ポリマーとをブレンドし、固体混合物を形成するステップと、(b)上記固体混合物を溶融し、押出機オリフィスを通して上記固体混合物を押し進め、押出物を形成するステップと、(c)上記押出物を粉砕するステップとを含む、プロセス。
(項目47)
上記濃度増強ポリマーが、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー;酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目46に記載のプロセス。
(項目48)
項目46に記載のプロセスの生成物。
(項目49)
約150μm未満の平均粒子直径を有する、項目46に記載のプロセスの生成物。
(項目50)
約50μm未満の平均粒子直径を有する、項目46に記載のプロセスの生成物。
(項目51)
少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに160mgで投薬されたとき、投薬の後最初の24時間の間に、2μg/ml超の平均最大血漿薬物濃度Cmaxを提供する、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目52)
少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、投薬の後最初の24時間の間に、12.5ng/ml・mg超の平均最大血漿薬物濃度Cmaxを提供し、ここで、mgは、上記エンザルタミドの用量の重量を指す、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目53)
少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに160mgで投薬されたとき、投薬の後最初の24時間の間に、2.5μg/ml超の平均最大血漿薬物濃度Cmaxを提供する、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目54)
少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、投薬の後最初の24時間の間に、15.6ng/ml・mg超の平均最大血漿薬物濃度Cmaxを提供し、ここで、mgは、上記エンザルタミドの用量の重量を指す、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目55)
少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、結晶性エンザルタミドを含む対照組成物を投薬した後に観察されるものの1.25倍超である平均AUC 0〜7日 を提供する、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目56)
少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、結晶性エンザルタミドを含む対照組成物を投薬した後に観察されるものの2倍超である平均AUC 0〜7日 を提供する、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目57)
少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに160mgで投薬されたとき、150μg・時間/mL超である平均AUC 0〜7日 を提供する、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目58)
少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、0.94μg・時間/mL・mg超である平均AUC 0〜7日 を提供し、ここで、mgは、上記エンザルタミドの用量の重量を指す、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目59)
過剰増殖性障害を有する患者を処置する方法であって、上記患者に、アモルファスのエンザルタミドを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目60)
上記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、項目59に記載の方法。
(項目61)
上記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、上記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
過剰増殖性障害を有する患者を処置する方法であって、上記患者に、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含む固体アモルファス分散物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目63)
上記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、項目62に記載の方法。
(項目64)
上記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、上記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、項目62に記載の方法。
(項目65)
上記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP);ポリビニルピロリドン酢酸ビニル(PVP−VA);メタクリル酸およびメタクリル酸メチル(概ね1:1比)のコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目62に記載の方法。
(項目66)
薬学的剤形を形成するための方法であって、上記方法は:
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、上記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、上記分散物が、50μm未満の平均粒子直径を有する、ステップと;
上記分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを高剪断混合することによってオーダードミクスチャーを形成するステップであって、上記流動促進剤が、高剪断混合後、上記分散物の上記平均粒子直径の5分の1以下の平均粒子直径を有する、ステップと;
上記オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、および上記オーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも1つによって、上記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
(項目67)
上記オーダードミクスチャー中の上記流動促進剤が、高剪断混合後、上記オーダードミクスチャー中の上記分散物の上記平均粒子直径の10分の1以下の平均粒子直径を有する、項目66に記載の方法。
(項目68)
上記オーダードミクスチャー中の上記流動促進剤が、高剪断混合後、上記オーダードミクスチャー中の上記分散物の上記平均粒子直径の20分の1以下の平均粒子直径を有する、項目66に記載の方法。
(項目69)
上記オーダードミクスチャーが、インタラクティブミクスチャーである、項目66から68のいずれかに記載の方法。
(項目70)
上記分散物が、高剪断混合の前に30μm未満の平均粒子直径を有する、項目66から68のいずれかに記載の方法。
(項目71)
上記分散物が、高剪断混合の前に20μm未満の平均粒子直径を有する、項目66から68のいずれかに記載の方法。
(項目72)
上記分散物が、上記錠剤の少なくとも50重量%を構成する、項目66から71のいずれかに記載の方法。
(項目73)
上記高剪断混合が、1以上のフルード数を有する、項目66から72のいずれかに記載の方法。
(項目74)
上記ブレンドが、少なくとも1種の他の賦形剤をさらに含む、項目66から73のいずれかに記載の方法。
(項目75)
薬学的剤形を調製する方法であって、上記方法は:
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、上記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、上記分散物が、50μm未満の平均粒子直径を有する、ステップと;
高剪断混合を使用して上記分散物および流動促進剤を含むオーダードミクスチャーを形成するステップであって、上記オーダードミクスチャーが、40%未満のカール指数を有する、ステップと;
上記オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、または上記オーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することによって、上記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
(項目76)
薬学的剤形を形成するための方法であって、上記方法は:
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、上記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、上記分散物が、50μm未満の平均粒子直径を有する、ステップと;
高剪断混合を使用して上記分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを形成するステップであって、上記高剪断混合が、0.2超のフルード数を有する、ステップと;
上記ブレンドを直接圧縮して錠剤を形成すること、および上記ブレンドをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも1つによって、上記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
(項目77)
過剰増殖性障害を処置するための医薬の製造における、項目1、2、3、または4に記載のアモルファスのエンザルタミドの使用。
(項目78)
上記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、項目77に記載の使用。
(項目79)
上記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、上記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、項目78に記載の使用。
(項目80)
過剰増殖性障害の処置に使用するための、アモルファスのエンザルタミド。
(項目81)
上記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、項目80に記載のアモルファスのエンザルタミド。
(項目82)
上記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、上記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、項目81に記載のアモルファスのエンザルタミド。
(項目83)
エンザルタミドおよびポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物。
(項目84)
エンザルタミドが、アモルファス状態である、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目85)
上記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリ(ビニルピロリドン−co−酢酸ビニル)、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸−グリコール酸)、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ペントサンポリスルフェート、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群より選択されるポリマーまたは2種以上のポリマーである、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目86)
上記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項目85に記載の薬学的組成物。
(項目87)
上記ポリマーの量が、1重量部の上記エンザルタミドに対して0.5〜7重量部である、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目88)
上記ポリマーの量が、1重量部の上記エンザルタミドに対して0.5〜3重量部である、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目89)
上記ポリマーの量が、1重量部の上記エンザルタミドに対して3〜5重量部である、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目90)
上記ポリマーの量が、1重量部の上記エンザルタミドに対して3重量部である、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目91)
上記ポリマーの量が、1重量部の上記エンザルタミドに対して5重量部である、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目92)
上記エンザルタミドの溶解度が、エンザルタミドの溶解度と比較して2倍以上である、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目93)
薬学的に許容される溶媒にエンザルタミドおよび上記ポリマーの化合物を溶解および/または懸濁させるステップと、
上記溶媒を噴霧乾燥によって除去して、上記固体分散物を調製するステップと
を含むプロセスによって調製される、項目83から92のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目94)
エンザルタミドおよびポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物を製造するプロセスであって、上記プロセスは:
(1)エンザルタミドおよび上記ポリマーの上記固体分散物を調製するステップと、
(2)上記固体分散物を混合および/または造粒するステップと、
(3)上記固体分散物を錠剤化するステップ
とを含む、プロセス。
(項目95)
(1)エンザルタミドおよびポリマーの固体分散物を調製するステップと、
(2)上記固体分散物と1種の添加物または2種以上の添加物とを混合し、混合物を造粒するステップと、
(3)顆粒を錠剤化するステップと
を含む、項目94に記載の薬学的組成物を製造するプロセス。
Claims (95)
- アモルファスのエンザルタミド。
- 20%未満の結晶性エンザルタミドを含有する、アモルファスのエンザルタミド。
- 10%未満の結晶性エンザルタミドを含有する、アモルファスのエンザルタミド。
- 16.5±1および24±1度2−θを中心とした2つの広いピークを伴う粉末X線回折パターンによって特徴付けられるアモルファスのエンザルタミド。
- アモルファスのエンザルタミドを含む薬学的組成物。
- 存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約80重量%が、アモルファス形態である、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 濃度増強ポリマーをさらに含む、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 水性使用環境に投与したとき、前記使用環境において、等しい量の結晶形態のみのエンザルタミドから本質的になる対照組成物によって提供されるものの少なくとも5倍である、最大溶解濃度の前記エンザルタミドを提供する、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 水性使用環境に投与したとき、前記使用環境中への導入の時間と前記使用環境への導入から約270分後との間の少なくとも90分の任意の期間の間、対照組成物のものの少なくとも5倍である、前記使用環境における時間に対する前記エンザルタミドの濃度曲線下面積(AUC)を提供し、前記対照組成物は、等しい量の結晶形態のみの前記エンザルタミドから本質的になる、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 水性使用環境に投与したとき、前記使用環境において、等しい量の結晶形態のみのエンザルタミドから本質的になる対照組成物によって提供されるものの少なくとも10倍である、最大溶解濃度の前記エンザルタミドを提供する、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 水性使用環境に投与したとき、前記使用環境中への導入の時間と前記使用環境への導入から約270分後との間の少なくとも90分の任意の期間の間、等しい量の結晶形態のみの前記エンザルタミドから本質的になる対照組成物のものの少なくとも10倍である、前記使用環境における時間に対する前記エンザルタミドの濃度曲線下面積(AUC)を提供する、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記水性使用環境が、(a)20mMのNa2HPO4;(b)47mMのKH2PO4;(c)87mMのNaCl;(d)0.2mMのKCl;(e)7.3mMのタウロコール酸ナトリウム;(f)1.4mMの1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−ホスホリルコリン;(g)pH6.5;(h)290mOsm/kg;および(i)37℃の温度から本質的になり;前記使用環境の総量は、約1.8mLであり、エンザルタミドの量は、前記エンザルタミドが全て溶解している場合、200mcg/mLである、請求項8または9に記載の薬学的組成物。
- 存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約80重量%が、アモルファス形態である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記濃度増強ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー、イオン化不能セルロー
ス系ポリマー、および非セルロース系ポリマーからなる群より選択される、請求項7に記載の薬学的組成物。 - 前記濃度増強ポリマーが、前記イオン化可能セルロース系ポリマーであり、前記イオン化可能セルロース系ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、および酢酸イソフタル酸セルロースからなる群より選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記濃度増強ポリマーが、前記イオン化不能セルロース系ポリマーであり、前記イオン化不能セルロース系ポリマーが、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースからなる群より選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記濃度増強ポリマーが、前記非セルロース系ポリマーであり、前記非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート;カルボン酸官能化ポリアクリレート;アミン官能化ポリアクリレート;アミン官能化ポリメタクリレート;タンパク質;カルボン酸官能化デンプン;ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群より選択される少なくとも1つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー;少なくとも1つの親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも1つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰り返し単位のビニルコポリマー;加水分解されていない形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール;ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー;ポリビニルピロリドン;PVP−VAとまた称されるポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
- アモルファスのエンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの物理的混合物を含む、請求項7に記載の薬学的組成物。
- エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物の形態である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記固体アモルファス分散物が、単一のガラス転移を示す、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記ガラス転移が、約40℃超の温度で起こる、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記ガラス転移が、約60℃超の温度で起こる、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記固体アモルファス分散物が、少なくとも約20重量%のエンザルタミドを含む、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記固体アモルファス分散物が、約25%〜約75重量%のエンザルタミドを含む、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記固体アモルファス分散物が、約50%〜約70%のエンザルタミドを含む、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約80重量%が、アモルファス形態である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP);ポリビニルピロリドン酢酸ビニル(PVP−VA);概ね1:1比のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 60重量%のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 45〜70重量%の請求項19に記載の固体アモルファス分散物を含む錠剤であって、前記分散物が、55〜65重量%のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、錠剤。
- 45〜55重量%の前記固体アモルファス分散物を含む、請求項29に記載の錠剤。
- 53.3重量%の前記固体アモルファス分散物を含み、前記分散物が、60重量%のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項29に記載の錠剤。
- 6重量%〜10重量%の崩壊剤をさらに含む、請求項29に記載の錠剤。
- 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項32に記載の錠剤。
- クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される6重量%〜10重量%の崩壊剤をさらに含む、請求項31に記載の錠剤。
- 8.0重量%のクロスカルメロースナトリウムと、53.3重量%の固体アモルファス分散物とを含む錠剤であって、前記固体アモルファス分散物は、60重量%のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、錠剤。
- アモルファスのエンザルタミドを調製するためのプロセスであって、(a)エンザルタミドを、溶媒を含む噴霧溶液に溶解するステップと;(b)前記噴霧溶液から前記溶媒を急速に蒸発させて、アモルファス形態のエンザルタミドを得るステップとを含む、プロセス。
- 前記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、またはこれらの組合せを含む、請求項34に記載のプロセス。
- 請求項19に記載の固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスであって、(a)溶媒および濃度増強ポリマーを含む噴霧溶液にエンザルタミドを溶解するステップと;(b)前記噴霧溶液から前記溶媒を急速に蒸発させて、エンザルタミドおよび前記濃度増
強ポリマーの固体アモルファス分散物を得るステップとを含む、プロセス。 - 前記濃度増強ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー、イオン化不能セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーからなる群より選択される、請求項38に記載のプロセス。
- 前記濃度増強ポリマーが、前記イオン化可能セルロース系ポリマーであり、前記イオン化可能セルロース系ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、および酢酸イソフタル酸セルロースからなる群より選択される、請求項39に記載のプロセス。
- 前記濃度増強ポリマーが、前記イオン化不能セルロース系ポリマーであり、前記イオン化不能セルロース系ポリマーが、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースからなる群より選択される、請求項39に記載のプロセス。
- 前記濃度増強ポリマーが、前記非セルロース系ポリマーであり、前記非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート;カルボン酸官能化ポリアクリレート;アミン官能化ポリアクリレート;アミン官能化ポリメタクリレート;タンパク質;カルボン酸官能化デンプン;ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群より選択される少なくとも1つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー;少なくとも1つの親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも1つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰り返し単位のビニルコポリマー;加水分解されていない形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール;ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー;ポリビニルピロリドン;PVP−VAとまた称されるポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項39に記載のプロセス。
- 前記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP);ポリビニルピロリドン酢酸ビニル(PVP−VA);メタクリル酸およびメタクリル酸メチル(概ね1:1比)のコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項38に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、またはこれらの組合せを含む、請求項38に記載のプロセス。
- 請求項38に記載のプロセスの生成物。
- 請求項19に記載の固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスであって、(a)エンザルタミドと濃度増強ポリマーとをブレンドし、固体混合物を形成するステップと、(b)前記固体混合物を溶融し、押出機オリフィスを通して前記固体混合物を押し進め
、押出物を形成するステップと、(c)前記押出物を粉砕するステップとを含む、プロセス。 - 前記濃度増強ポリマーが、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー;酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項46に記載のプロセス。
- 請求項46に記載のプロセスの生成物。
- 約150μm未満の平均粒子直径を有する、請求項46に記載のプロセスの生成物。
- 約50μm未満の平均粒子直径を有する、請求項46に記載のプロセスの生成物。
- 少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに160mgで投薬されたとき、投薬の後最初の24時間の間に、2μg/ml超の平均最大血漿薬物濃度Cmaxを提供する、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、投薬の後最初の24時間の間に、12.5ng/ml・mg超の平均最大血漿薬物濃度Cmaxを提供し、ここで、mgは、前記エンザルタミドの用量の重量を指す、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに160mgで投薬されたとき、投薬の後最初の24時間の間に、2.5μg/ml超の平均最大血漿薬物濃度Cmaxを提供する、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、投薬の後最初の24時間の間に、15.6ng/ml・mg超の平均最大血漿薬物濃度Cmaxを提供し、ここで、mgは、前記エンザルタミドの用量の重量を指す、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、結晶性エンザルタミドを含む対照組成物を投薬した後に観察されるものの1.25倍超である平均AUC0〜7日を提供する、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、結晶性エンザルタミドを含む対照組成物を投薬した後に観察されるものの2倍超である平均AUC0〜7日を提供する、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに160mgで投薬されたとき、150μg・時間/mL超である平均AUC0〜7日を提供する、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも24人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、0.94μg・時間/mL・mg超である平均AUC0〜7日を提供し、ここで、mgは、前記エンザルタミドの用量の重量を指す、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 過剰増殖性障害を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、アモルファスのエンザルタミドを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 前記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、請求項60に記載の方法。
- 過剰増殖性障害を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含む固体アモルファス分散物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 前記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP);ポリビニルピロリドン酢酸ビニル(PVP−VA);メタクリル酸およびメタクリル酸メチル(概ね1:1比)のコポリマー;ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
- 薬学的剤形を形成するための方法であって、前記方法は:
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、前記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、前記分散物が、50μm未満の平均粒子直径を有する、ステップと;
前記分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを高剪断混合することによってオーダードミクスチャーを形成するステップであって、前記流動促進剤が、高剪断混合後、前記分散物の前記平均粒子直径の5分の1以下の平均粒子直径を有する、ステップと;
前記オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、および前記オーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも1つによって、前記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。 - 前記オーダードミクスチャー中の前記流動促進剤が、高剪断混合後、前記オーダードミクスチャー中の前記分散物の前記平均粒子直径の10分の1以下の平均粒子直径を有する、請求項66に記載の方法。
- 前記オーダードミクスチャー中の前記流動促進剤が、高剪断混合後、前記オーダードミクスチャー中の前記分散物の前記平均粒子直径の20分の1以下の平均粒子直径を有する、請求項66に記載の方法。
- 前記オーダードミクスチャーが、インタラクティブミクスチャーである、請求項66から68のいずれかに記載の方法。
- 前記分散物が、高剪断混合の前に30μm未満の平均粒子直径を有する、請求項66か
ら68のいずれかに記載の方法。 - 前記分散物が、高剪断混合の前に20μm未満の平均粒子直径を有する、請求項66から68のいずれかに記載の方法。
- 前記分散物が、前記錠剤の少なくとも50重量%を構成する、請求項66から71のいずれかに記載の方法。
- 前記高剪断混合が、1以上のフルード数を有する、請求項66から72のいずれかに記載の方法。
- 前記ブレンドが、少なくとも1種の他の賦形剤をさらに含む、請求項66から73のいずれかに記載の方法。
- 薬学的剤形を調製する方法であって、前記方法は:
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、前記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、前記分散物が、50μm未満の平均粒子直径を有する、ステップと;
高剪断混合を使用して前記分散物および流動促進剤を含むオーダードミクスチャーを形成するステップであって、前記オーダードミクスチャーが、40%未満のカール指数を有する、ステップと;
前記オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、または前記オーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することによって、前記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。 - 薬学的剤形を形成するための方法であって、前記方法は:
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、前記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、前記分散物が、50μm未満の平均粒子直径を有する、ステップと;
高剪断混合を使用して前記分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを形成するステップであって、前記高剪断混合が、0.2超のフルード数を有する、ステップと;
前記ブレンドを直接圧縮して錠剤を形成すること、および前記ブレンドをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも1つによって、前記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。 - 過剰増殖性障害を処置するための医薬の製造における、請求項1、2、3、または4に記載のアモルファスのエンザルタミドの使用。
- 前記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項77に記載の使用。
- 前記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、請求項78に記載の使用。
- 過剰増殖性障害の処置に使用するための、アモルファスのエンザルタミド。
- 前記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんから
なる群より選択される、請求項80に記載のアモルファスのエンザルタミド。 - 前記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、請求項81に記載のアモルファスのエンザルタミド。
- エンザルタミドおよびポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物。
- エンザルタミドが、アモルファス状態である、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリ(ビニルピロリドン−co−酢酸ビニル)、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸−グリコール酸)、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ペントサンポリスルフェート、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群より選択されるポリマーまたは2種以上のポリマーである、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項85に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーの量が、1重量部の前記エンザルタミドに対して0.5〜7重量部である、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーの量が、1重量部の前記エンザルタミドに対して0.5〜3重量部である、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーの量が、1重量部の前記エンザルタミドに対して3〜5重量部である、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーの量が、1重量部の前記エンザルタミドに対して3重量部である、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーの量が、1重量部の前記エンザルタミドに対して5重量部である、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 前記エンザルタミドの溶解度が、エンザルタミドの溶解度と比較して2倍以上である、請求項83に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される溶媒にエンザルタミドおよび前記ポリマーの化合物を溶解および/または懸濁させるステップと、
前記溶媒を噴霧乾燥によって除去して、前記固体分散物を調製するステップと
を含むプロセスによって調製される、請求項83から92のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - エンザルタミドおよびポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物を製造するプ
ロセスであって、前記プロセスは:
(1)エンザルタミドおよび前記ポリマーの前記固体分散物を調製するステップと、
(2)前記固体分散物を混合および/または造粒するステップと、
(3)前記固体分散物を錠剤化するステップ
とを含む、プロセス。 - (1)エンザルタミドおよびポリマーの固体分散物を調製するステップと、
(2)前記固体分散物と1種の添加物または2種以上の添加物とを混合し、混合物を造粒するステップと、
(3)顆粒を錠剤化するステップと
を含む、請求項94に記載の薬学的組成物を製造するプロセス。
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