CN115721612A - 一种恩扎卢胺固体制剂颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种固体制剂颗粒，其包含活性成分、载体材料、基质底物、增塑剂以及任选存在的其他药学上可接受的辅料，其特征在于，所述活性成分为恩扎卢胺或其药学上可接受的盐，所述固体制剂颗粒的粒径分布为，基于固体制剂颗粒的总重量，约1‑25重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm；约30‑55重量％的制剂颗粒的粒径为250‑380μm；约28‑55重量％的制剂颗粒的粒径为150‑250μm；约1‑20重量％的制剂颗粒的粒径为<150μm。本发明还涉及制备本发明的固体制剂颗粒的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种恩扎卢胺固体制剂颗粒及其制备方法。
背景技术
恩扎卢胺(Enzalutamide)的化学名称为4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-磺酰亚氨基咪唑啉-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，分子式为C21H16F4N4O2S，CAS登记号为915087-33-1，其结构式如下：
恩扎卢胺是一种雄性激素受体抑制剂，其能够竞争性地抑制性激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用，从而抑制前列腺癌细胞的增殖，并诱导其死亡。
恩扎卢胺是一种BCS II类药物，具有低溶解高渗透的特点。另外，恩扎卢胺是离子型化合物，其在水中的溶解度很低且不受溶剂pH的影响。
通常，固体制剂通过热熔挤出、喷雾干燥等方法制备。其中，热熔挤出(Hot MeltExtrusion,HME)技术利用挤出机的机械作用力和机筒外加热量将物料熔融，使得药物均匀分散于聚合物载体中。而喷雾干燥(Spray Drying)技术将药物与其他辅料或载体溶于溶剂中，之后通过雾化作用，将溶液分散成细雾一样的微粒(其可以增大溶剂蒸发的面积，以加速干燥的过程)并与热气流接触，使得大部分溶剂瞬间除去，从而使活性成分。以分子状态分散于聚合物载体中。
CN105358535A公开了一种恩杂鲁胺制剂，并公开了其制备方法。其中，采用喷雾干燥的方法制备分散体颗粒，颗粒的平均颗粒直径小于50μm，并且所述恩杂鲁胺制剂获得了改善的溶解性和吸收性质。
CN105030685A公开了一种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，其含有有效量的恩杂鲁胺，还含有用于分散恩杂鲁胺的水溶性聚合物载体。其中，恩杂鲁胺固体分散体通过喷雾干燥的方法制备，获得了改善的溶解性，并提高了其生物利用度、质量稳定性及安全性。
CN110573153A公开了一种包含恩杂鲁胺和聚乙烯醇的药物组合物，其通过喷雾干燥的方法制备，改善了恩杂鲁胺的溶解性和/或溶出性。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种固体制剂颗粒，其包含活性成分、载体材料、基质底物、增塑剂以及任选存在的其他药学上可接受的辅料，其特征在于，所述活性成分为恩扎卢胺或其药学上可接受的盐，所述固体制剂颗粒的粒径分布为，基于固体制剂颗粒的总重量，约1-25重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm；约30-55重量％的制剂颗粒的粒径为250-380μm；约28-55重量％的制剂颗粒的粒径为150-250μm；约1-20重量％的制剂颗粒的粒径为<150μm。
在一个实施方案中，本发明的固体制剂颗粒的堆密度为约0.40-0.50g/mL。
在另一个实施方案中，本发明的固体制剂颗粒的休止角为约20-35°。
在另一方面，本发明涉及制备本发明的固体制剂颗粒的方法，其包括以下步骤：(1)将活性成分、载体材料、基质底物、增塑剂混合，并溶于溶剂中；(2)将基质底物及任选存在的崩解剂加入流化床，以形成底物材料；(3)将将步骤(1)的制剂溶液喷至步骤(2)的底物材料的表面，以获得固体制剂产品；(4)将步骤(3)获得的固体制剂粉碎，以获得固体制剂颗粒；其中，步骤(3)的产品温度为约40-45℃。
在又一个方面，本发明涉及制备本发明的固体制剂片剂的方法，其包括以下步骤：(1)根据上述方法获得固体制剂颗粒；(2)将步骤(1)的颗粒与润滑剂混合，以获得总混颗粒；(3)压制步骤(2)获得的总混颗粒，以获得固体制剂片剂。
在另一个方面，本发明涉及一种固体制剂，其通过本发明的制备固体制剂的方法制备。
在另一个方面，本发明涉及一种固体制剂，其包含本发明的固体制剂颗粒。
在还一个方面，本发明涉及本发明的固体制剂颗粒及固体制剂在制备用于治疗或预防过度增殖性疾病的药物中的用途。
在一个优选的实施方案中，所述过度增殖性疾病选自良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。
具体实施方式
以下将对本发明进一步详细说明。这样的描述为说明目的，而非限制本发明。本领域技术人员可由本说明书公开的内容容易地了解本发明的其它优点与功效。本发明也可以通过其它不同的具体实施例加以施行或应用。本领域技术人员在不背离本发明的精神前提下，进行各种修饰与变更。
一般定义和术语
如果没有另行指出，在此所提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过援引以其全部并入本文。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本文提供的定义为准。
除非另有说明，所有的百分比、份数、比例等都是按重量计的。
当给出数量、浓度或其它值或参数作为范围、优选范围或优选的上限值和下限值或者具体的值时，应将其理解为特定公开了从任意上限范围或优选值与任意下限范围或优选值的成对数值所形成的所有范围，而无论范围是否单独地被公开。除非另有说明，当本文引用数值范围时，所述的范围是指包括其端点、以及所有该范围内的整数和分数。本发明的范围并不限制于当定义范围时所引用的特定数值。例如“1-20”涵盖1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20以及由其中任何两个值组成的任何亚范围，例如2-6、3-5、2-10、3-15、4-20、5-19等。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“选自…”是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的组合。
本文所使用的术语“一种或多种”或“至少一种”指一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或更多种。
除非另有说明，术语“其组合”及“其混合物”，表示所述各元素的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
此外，本发明的部件或组分之前未标明个数的，表示对于部件或组分的出现(或存在)数是没有限制的。因此，应当解读为包括一个或至少一个，并且部件或组分的单数词形式也包括复数，除非该数值明显地表示单数。
本文所使用的术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体物质。“药学上可接受的辅料”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“药物活性成分”、“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标疾病或病症。在一个实施方案中，所述活性成分为恩扎卢胺或其药学上可接受的盐。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“粒径分布”是指不同粒径的粒子所占的比例。
术语“堆积密度”是指一定量的颗粒状产品的质量除以所述量所占的总体积。
术语“休止角”是指粉体堆积成的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。
术语“溶出度”是指药物从固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。
本发明的固体制剂颗粒
在一个方面，本发明涉及一种固体制剂颗粒，其包含活性成分、基质底物、增塑剂以及任选存在的其他药学可接受的辅料。
活性成分
在一个实施方案中，所述活性成分为恩扎卢胺或其药学上可接受的盐。在一个优选的实施方案中，所述活性成分为恩扎卢胺。作为实例，可以使用的活性成分包括但不限于奥锐特药业股份有限公司生产的恩扎卢胺。
载体材料
载体材料是指通常呈微粒形式的材料，该材料用于承载活性成分，其中该活性成分基本上分布于载体材料中。在本发明中，所述载体材料用于承载活性成分，使活性成分分布于载体材料中，形成固体制剂颗粒。
在一个实施方案中，所述载体材料选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、丙烯酸树脂及其组合。例如聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
丙烯酸树脂
等。在一个优选的实施方案中，所述载体材料选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。在一个更优选的实施方案中，所述载体材料为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
作为示例，可以使用的载体材料包括但不限于Shin-Etsu公司的市售产品HPMCP-HP55、Dupont公司市售的产品METHOCELTME5 Premium LV、BASF公司的市售产品
VA64及其组合。
基质底物
在本发明中，基质底物用于形成底物材料，以将制剂溶液喷于所形成的底物材料的表面。制剂溶液中的溶剂挥发后，制剂颗粒附着于基质底物表面，形成固体制剂颗粒。
在一个实施方案中，所述基质底物选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素及其组合。在一个优选的实施方案中，所述基质底物选自乳糖、微晶纤维素及其组合。在一个更优选的实施方案中，所述基质底物为乳糖。
作为示例，可以使用的基质底物包括但不限于DFE公司的市售产品
Dupont公司市售产品
及其组合。
增塑剂
增塑剂是指通过内部改性或溶剂化聚合物分子而增加最终产物的柔性和韧性的任何有机分子。
在一个实施方案中，所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、枸橼酸三乙酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯及其组合。在一个优选的实施方案中，所述基质底物选自聚乙二醇、甘油、枸橼酸三乙酯及其组合。在一个更优选的实施方案中，所述增塑剂为聚乙二醇。
作为示例，可以使用的增塑剂包括但不限于INEOS公司的市售产品Polyglykol1000、KLK Emmerich GmbH公司市售产品甘油、MERCK公司的市售产品枸橼酸三乙酯、PMCIsochem公司的市售产品VE TPGS1000及其组合。
其他药学上可接受的辅料
在一个优选的实施方案中，本发明的固体制剂颗粒还包含其他药学上可接受的辅料，其中，所述其他药学上可接受的辅料选自崩解剂、润滑剂及其组合。
在一个优选的实施方案中，所述固体制剂颗粒包含崩解剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。作为示例，可以使用的崩解剂可以为美国FMC公司生产的艾迪素
交联羧甲基纤维素钠。
在本发明中，崩解剂用于与基质底物共同形成底物材料，进而形成固体制剂颗粒。其中，崩解剂的加入有利于固体制剂产品的进一步崩散，有助于形成具有期望的粒径分布的固体制剂颗粒。
在一个优选的实施方案中，所述固体制剂包含润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
固体制剂颗粒的组成
在一个实施方案中，所述活性成分与载体材料的重量比为约1:1-1:8。在一个优选的实施方案中，所述活性成分与载体材料的重量比为约1:2-1:6。在一个更优选的实施方案中，所述活性成分与载体材料的重量比为约1:3-1:5。例如约1:1、约1:1、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。活性成分与载体材料合适的重量比有利于获得合适的溶解性及溶出度。过高的活性成分与载体材料的重量比不能有效地提高活性成分的溶解性；过低的活性成分与载体材料的重量比则会使固体制剂的粘度过大，导致其制备困难，并且获得的固体制剂单位重量较大，难以吞咽。
在另一个实施方案中，所述活性成分与基质底物的重量比为约1:0.2-1:2。在一个优选的实施方案中，所述活性成分与基质底物的重量比为约1:0.5-1:1。例如约1:0.2、约1:0.3、约1:0.4、约1:0.5、约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8、约1:0.9、约1:1、约1:1.1、约1:1.2、约1:1.3、约1:1.4、约1:1.5、约1:1.6、约1:1.7、约1:1.8约、1:1.9、约1:2，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。活性成分与基质底物合适的重量比有利于获得合适的溶解性及溶出度。过高的活性成分与基质底物的重量比导致活性成分以细粉的形式存在，其粒径较小，流动性较差，且不能有效的提高活性成分的溶解性；过低的活性成分与基质物质的重量比则导致获得的固体制剂单位重量较大，难以吞咽。
在另一个实施方案中，所述述活性成分与增塑剂的重量比为约1:0.1-1:0.8。在一个优选的实施方案中，所述述活性成分与增塑剂的重量比为约1:0.2-1:0.6。例如约1:0.1、约1:0.3、约1:0.4、约1:0.5、约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。活性成分与增塑剂合适的重量比有利于活性成分形成颗粒，降低工艺的难度。过高的活性成分与增塑剂的重量比不能实现增塑的效果，获得的固体制剂以细粉的形式存在、其粒径较小、流动性较差；过低的活性成分与增塑剂的重量比使得固体制剂的黏性提高，不利于固体制剂的制备，且在制备过程中容易形成巨大的团块，进而不能获得具有合适粒径的固体制剂颗粒。
在另一个实施方案中，所述活性成分与崩解剂的重量比为约1:0.1-1:0.8。在一个优选的实施方案中，所述述活性成分与崩解剂的重量比为约1:0.2-1:0.6。例如约1:0.1、约1:0.3、约1:0.4、约1:0.5、约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。活性成分与崩解剂合适的重量比有利于活性成分在颗粒中的溶出。过高的活性成分与崩解剂的重量比导致固体制剂颗粒过于致密，导致活性成分不能良好地溶出。过低的活性成分与崩解剂的重量比导致固体制剂以细粉的形式存在，使获得固体制剂具有较大的单位重量，难以吞咽。
固体制剂颗粒的特征
粒径分布
在一个实施方案中，所述固体制剂颗粒的粒径分布为，基于固体制剂颗粒的总重量，约1-25重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm；约30-55重量％的制剂颗粒的粒径为250-380μm；约28-55重量％的制剂颗粒的粒径为150-250μm；约1-20重量％的剂颗粒的粒径为<150μm。
>380μm的粒径
在一个实施方案中，约1-25重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm。在一个优选的实施方案中，约1-15重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm。例如约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
250-380μm的粒径
在一个实施方案中，约30-55重量％的制剂颗粒的粒径为250-380μm。在一个优选的实施方案中，约33-51重量％的制剂颗粒的粒径为250-380μm。例如约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、约36重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％、约45重量％、约46重量％、约47重量％、约48重量％、约49重量％、约50重量％、约51重量％、约52重量％、约53重量％、约54重量％、约55重量％，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
150-250μm的粒径
在一个实施方案中，约28-55重量％的制剂颗粒的粒径为150-250μm。在一个优选的实施方案中，约31-51重量％的制剂颗粒的粒径为150-250μm。例如约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、约36重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％、约45重量％、约46重量％、约47重量％、约48重量％、约49重量％、约50重量％、约51重量％、约52重量％、约53重量％、约54重量％、约55重量％，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
<150μm的粒径
在一个实施方案中，约1-20重量％的剂颗粒的粒径为<150μm。在一个优选的实施方案中，约2-15重量％的制剂颗粒的粒径为<150μm。例如约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
粒径分布表示在本发明的固体制剂颗粒中，不同粒径大小的颗粒所占的比例。其中，合适的固体制剂粒径分布有利于制剂产品的制备，进而有利于获得具有合适溶解性及溶出度的制剂产品。
堆密度
在一个实施方案中，所述固体制剂颗粒的堆密度为约0.40-0.45g/mL。在一个优选的实施方案中，所述固体制剂颗粒的堆密度为约0.41-0.49g/mL。在一个更优选的实施方案中，所述固体制剂颗粒的堆密度为约0.411-0.487g/mL。例如约0.40g/mL、约0.41g/mL、约0.411g/mL、约0.42g/mL、约0.422g/mL、0.425g/mL、约0.43g/mL、约0.44g/mL、约0.45g/mL、约0.456g/mL、约0.46g/mL、约0.463g/mL、约0.47g/mL、0.478g/mL、0.48g/mL、0.487g/mL，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
堆密度是指本发明的固体制剂颗粒的质量除以其所占的体积。合适的堆密度有利于制剂产品的制备，进而有利于获得具有合适溶解性及溶出度的制剂产品。
休止角
在一个实施方案中，所述固体制剂颗粒的休止角为约20-35°。在一个优选的实施方案中，所述固体制剂颗粒的休止角为约21-33°。在一个更优选的实施方案中，所述固体制剂颗粒的休止角为约22-31°。例如约20°、约21°、约22°、约23°、约24°、约25°、约26°、约27°、约28°、约29°、约30°、约31°、约32°、约33°、约34°、约35°，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
休止角是指本发明的固体制剂颗粒堆积成的自由斜面与水平面所形成的最大角。其中，休止角越小，证明本发明的制剂颗粒之间的摩擦力越小，即制剂颗粒的流动性越好。合适的制剂颗粒休止角有利于制剂产品的制备，进而有利于获得具有合适溶解性及溶出度的制剂产品。
本发明的制备方法
在另一方面，本发明涉及制备本发明的固体制剂颗粒的方法，其包括以下步骤：
(1)将活性成分、载体材料、和增塑剂混合，并溶于溶剂中；
(2)将基质底物及任选存在的崩解剂加入流化床，以形成底物材料；
(3)将步骤(1)的制剂溶液喷至步骤(2)的底物材料的表面，以获得固体制剂产品；
(4)将步骤(3)获得的固体制剂粉碎，以获得颗粒；
其中，步骤(3)的固体制剂的产品温度为约40-45℃；
活性成分、载体材料、基质物质、增塑剂、崩解剂如上述所定义。
步骤(1)
步骤(1)的混合通过本领域常用的方法进行。例如可以使用顶式搅拌机混合活性成分、载体材料和增塑剂，并充分进行搅拌。
在一个实施方案中，步骤(1)使用的溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂及其组合。在一个优选的实施方案中，步骤(1)使用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮及其组合。在一个更优选的实施方案中，步骤(1)使用的溶剂选自丙酮、乙醇及其组合。在一个特别优选的实施方案中，步骤(1)使用的溶剂为丙酮和乙醇。合适的溶剂有利于获得具有合适特征(例如粒径分布、堆密度和休止角)的固体制剂颗粒。
步骤(2)
在本发明中，步骤(2)的底物材料由基质底物及任选存在的崩解剂形成，其用作喷雾制粒方法的载体，即步骤(1)的制剂溶液喷于底物材料上，以形成固体制剂。
在一个优选的实施方案中，步骤(2)中将基底物质及崩解剂加入流化床。加入崩解剂有助于固体制剂的进一步崩散，有助于成具有期望的粒径分布的固体制剂颗粒。
在一个优选的实施方案中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。可以使用的崩解剂例如可以为美国FMC公司生产的艾迪素
交联羧甲基纤维素钠。
步骤(3)
对于固体制剂颗粒的特征，步骤(3)的产品温度具有重要的影响。步骤(3)的产品温度如上所述时，可以获得具有上述粒径分布、堆密度及休止角的固体制剂颗粒，固体制剂颗粒经过进一步处理获得制剂产品，相比其他产品温度获得的固体制剂产品，本发明的制剂产品具有明显提高的溶解性、溶出度及生物利用度。
步骤(2)及步骤(3)可通过本领域常用的设备进行。例如可以使用Glatt GPCG2流化床。
步骤(4)
在一个实施方案中，步骤(4)的粉碎通过本领域常用的方法进行。例如，可以使用刀片粉碎和辊轴粉碎。
在另一方面，本发明还涉及一种制备固体制剂片剂的方法，其包括以下步骤：
(1)根据上述固体制剂颗粒制备方法获得固体制剂颗粒；
(2)将步骤(1)的颗粒与润滑剂混合，以获得总混颗粒；
(3)压制步骤(2)获得的总混颗粒，以获得固体制剂片剂。
步骤(2)
步骤(2)的混合可以使用本领域常用的设备进行。例如可以使用V型混合和料斗混合。
在一个实施方案中，步骤(2)使用的润滑剂可以为硬脂酸镁。
步骤(3)
步骤(3)的压制可以使用本领域常用的方法进行。例如可以使用液压压制、机械压制和气压压制等。可以使用的设备例如可以为国药龙立的ZP14压片机等。
应当理解，上述所列举的组合物制备方法只是阐述性和代表性的。因此，本发明的组合物制备方法并不限于仅包含本文以上所列举的方法。本领域技术人员可根据常规技术对制备方法进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。
在一个方面，本发明涉及一种固体制剂颗粒，其通过本发明的上述方法制备。
固体制剂
在一个方面，本发明涉及一种固体制剂，其包含本发明的固体制剂颗粒。
制药用途
本发明还这是一种预防和治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的本发明的固体制剂颗粒或固体制剂。
本发明的固体制剂颗粒或固体制剂可用于治疗或预防过度增殖性疾病。
本发明还涉及本发明的固体制剂颗粒或固体制剂在制备用于预防和治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述过度增殖性疾病选自良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。
有益效果
本发明固体制剂颗粒通过喷雾制粒的方法制备。控制固体颗粒的产品温度至本申请的产品温度(即约40-45℃)，固体制剂颗粒可以获得期望的粒径分布(约1-25重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm；约30-55重量％的制剂颗粒的粒径为250-380μm；约28-55重量％的制剂颗粒的粒径为150-250μm；约1-20重量％的剂颗粒的粒径为<150μm)、堆密度(约0.40-0.50g/mL)以及休止角(约20-35°)。相比其他产品温度条件下获得的固体制剂颗粒，本发明的固体制剂颗粒及固体制剂具有明显提高的溶解性、溶出度及生物利用度。
另外，与现有技术相比，本发明的恩扎卢胺固体制剂的制备工艺简单可控，获得的制剂颗粒流动性好，适于规模化放大和工业生产。
实施例
下面结合具体实施例对本发明的方案做进一步详细的描述。
需要说明的是，以下实施例仅仅是为清楚地说明本发明的技术方案所作的举例，而并非对本发明的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。除非另外指明，本文所用的仪器设备和试剂材料都是可以商购的。
材料
恩扎卢胺：购自奥锐特药业股份有限公司
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯：购自Shin-Etsu公司，HPMCP-HP55。
聚乙二醇：购自INEOS公司，Polyglykol 1000。
一水乳糖：购自DFE公司，
交联羧甲基纤维素钠：购自美国FMC公司，艾迪素
硬脂酸镁：购自安徽山河药用辅料股份有限公司。
溶出度的测定
在以下实施例中，通过美国药典的USP II法(桨法)对制剂进行溶出度测定，具体测定条件为：使用pH 6.8-7.5的恩扎卢胺片作为溶出介质，溶出介质体积为900ml，溶出度测定转速为50rpm，测定温度为37℃。
所用溶出度测定方法参数如下。
| 溶出方法 | USP II法(桨法) |
| 溶出介质 | pH 6.8的磷酸盐缓冲液 |
| 介质体积 | 900ml |
| 转速 | 50rpm |
| 温度 | 37℃ |
溶出样品分析：将溶出度测定试验中获得的溶液用0.45μm滤膜过滤后收集滤液，采用高效液相色谱法测定，测定波长为260nm，检测仪器为安捷伦1260液相色谱仪。
制备实施例
实施例1恩扎卢胺固体制剂颗粒及片剂的制备
根据表1中的具体组成和用量(重量份，下同)制备本发明的恩扎卢胺固体制剂片剂。
(1)制剂颗粒的制备：按照计量比将活性成分恩扎卢胺、载体材料、增塑剂混合，并且溶解于丙酮/乙醇(50/50)的混合溶剂中，以形成制剂溶液；将基质底物和崩解剂加入流化床，以形成底物材料；采用顶喷工艺，并使用Glatt GPCG2流化床将上述制剂溶液喷于底物材料的表面进行制粒；其中，控制产品温度为40-45℃；使用Co-mill U5整粒机，将上述步骤获得的颗粒进行整粒，以获得制剂颗粒。
按照上述方法，制备得到本发明的恩扎卢胺颗粒1-1至1-7。
(2)总混物的制备：将步骤(1)中获得的制剂颗粒与润滑剂混合，获得总混颗粒。
(3)片剂的制备：使用ZP14压片机，压制步骤(2)获得的总混颗粒，以获得恩扎卢胺片剂。
按照上述方法，制备得到本发明的恩扎卢胺片剂1-1至1-7。
表1恩扎卢胺颗粒及片剂的具体组成(重量份)
实施例2对比例恩扎卢胺固体制剂颗粒及片剂的制备
根据表2中的具体组成和用量(重量份，下同)制备本发明的恩扎卢胺固体制剂片剂。
(1)制剂颗粒的制备：按照计量比将活性成分恩扎卢胺、载体材料、增塑剂混合，并且溶解于丙酮/乙醇(50/50)的混合溶剂中，以形成制剂溶液；将基质底物和崩解剂加入流化床，以形成底物材料；采用顶喷工艺，并使用Glatt GPCG2流化床将上述制剂溶液喷于底物材料的表面进行制粒；其中，控制产品温度为40-45℃；使用Co-mill U5整粒机，将上述步骤获得的颗粒进行整粒，以获得制剂颗粒。
按照上述方法，制备得到对比例的恩扎卢胺颗粒2-1至2-6。
(2)总混物的制备：将步骤(1)中获得的制剂颗粒与润滑剂混合，获得总混颗粒。
(3)片剂的制备：使用ZP14压片机，压制步骤(2)获得的总混颗粒，以获得恩扎卢胺片剂。
按照上述方法，制备得到对比例的恩扎卢片剂2-1至2-6。
值得注意的是，在制粒过程中发现，控制颗粒产品温度为34-39℃，制备制剂颗粒2-1和2-5时，发现制剂颗粒具有明显的粘连的现象。
表2恩扎卢胺内颗粒及片剂的具体组成(重量份)
测试实施例
实施例3固体制剂颗粒的粒径分布、堆密度及休止角的测定3-1.固体制剂颗粒1-1至1-7的粒径分布、堆密度及休止角
使用Retsch的AS200型振动筛分仪测定固体制剂颗粒的粒径分布。
使用SOTAX TD2型堆密度仪测定固体制剂颗粒的堆密度。
使用Granutools Granuheap型休止角分析仪测定固体制剂颗粒的休止角。
实验结果参见如下表3。
表3恩扎卢胺颗粒的粒径分布、堆密度和流动性
由上述表3的测试结果可知，控制固体制剂颗粒的产品温度为40-45℃，获得的固体制剂颗粒具有较窄的粒径分布，粒径分布较为集中，约1-15重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm，约33-51重量％的制剂颗粒的粒径为250-380μm，约31-51重量％的制剂颗粒的粒径为150-250μm，约2-15重量％的制剂颗粒的粒径为<150μm。另外，获得的固体制剂颗粒具有较大的堆密度，为约0.411-0.487g/mL。具有上述特征的固体制剂颗粒粒径分布集中，堆密度大，适于进行压片以制备片剂产品，降低了生产过程中产生的能耗。另外，根据上述方法获得的制剂颗粒具有较小的休止角，例如22-31°，证明本发明的制剂颗粒具有优秀的流动性。
3-2.固体制剂颗粒2-1至2-6的粒径分布、堆密度及休止角
使用Retsch的AS200型振动筛分仪测定固体制剂颗粒的粒径分布。
使用SOTAX TD2型堆密度仪测定固体制剂颗粒的堆密度。
使用Granutools Granuheap型休止角分析仪测定固体制剂颗粒的休止角。
实验结果参见如下表4。
表4恩扎卢胺内颗粒的粒径分布、堆密度和流动性
由上述表4可知，控制制剂颗粒的产品温度为34-38℃时，获得的固体制剂颗粒2-3虽然可以制成颗粒，但获得的颗粒粒径较粗，其中54重量％的颗粒粒径>380μm。在制备过程中，发现流化床锅壁上粘附较多的固体制剂颗粒，并且获得的颗粒中存在部分体积较大的团块。由此可见，固体制剂颗粒产品温度低于本发明的产品温度时，获得的制剂粒径较粗，且颗粒流动性较差，不利于进一步制成片剂。另外，固体制剂颗粒2-3的堆密度较低，休止角较大，证实其流动性低于本申请的固体制剂颗粒。此外，控制固体制剂颗粒的产品温度为46-51℃时，获得的固体制剂颗粒2-4和2-6的粒径则较细，且堆密度较低，休止角较大，证实其具有较低的流动性，不利于进一步制成片剂。
实施例4固体制剂片剂的溶出度测定
4-1固体制剂片剂1-1至1-7的溶出度
根据上文所述的方法，测定片剂1-1至1-7的恩扎卢胺片剂在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，实验结果参见下表5。
表5恩扎卢胺片的溶出度
由表3的实验结果可知，1小时内，本发明的恩扎卢胺的溶出度均超过90％，并且在2小时后，溶出的恩扎卢胺仍可以保持80％的溶出度。由此可见，根据本发明的制备方法获得的恩扎卢胺片剂能够维持无定型的状态，其可以在较短的时间内实现增溶的效果，快速释放制剂中的活性成分，并且还能够维持过饱和的状态，在较长的时间内保持溶液中高浓度水平的活性成分。
4-2固体制剂片剂2-1至2-6的溶出度
根据上文所述的方法，测定片剂2-1至2-6的恩扎卢胺片剂在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，实验结果参见下表6。
表6恩扎卢胺片的溶出度
由上述表6可知，根据对比例方法制备获得的片剂2-3中，固体制剂颗粒2-3具有较粗的粒径，使得片剂2-3的溶出速度较慢，1小时内仅释放68％的活性成分，且2小时内活性成分的最高释放量仅为81％。另外片剂2-2、2-4和2-6的片剂虽然可以在1小时内快速释放其中的活性成分，但相比本申请的片剂1-1至1-7，对比例片剂2-2、2-4和2-6的最高释放量均相对较低。
由此可见，根据本发明的制备方法，在固体制剂颗粒的制备过程中控制颗粒的产品温度为40-45℃，可以获得具有合适粒径分布、堆密度及休止角的制剂颗粒，进一步制成片剂后，可以使获得的片剂具有改善的溶解性和溶出度，在较短时间内快速释放固体制剂中的活性成分，并在较长的一段时间内，使活性成分的浓度维持在较高水平。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。
Claims (14)
1.一种固体制剂颗粒，其包含活性成分、载体材料、基质底物、增塑剂以及任选存在的其他药学上可接受的辅料，其特征在于，
所述活性成分为恩扎卢胺或其药学上可接受的盐，
所述固体制剂颗粒的粒径分布为，
基于固体制剂颗粒的总重量，
约1-25重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm；
约30-55重量％的制剂颗粒的粒径为250-380μm；
约28-55重量％的制剂颗粒的粒径为150-250μm；
约1-20重量％的制剂颗粒的粒径为<150μm。
2.权利要求1所述的固体制剂颗粒，其特征在于，
所述固体制剂的粒径分布为，
基于固体制剂颗粒的总重量，
约1-15重量％的制剂颗粒的粒径为>380μm；和/或
约33-51重量％的制剂颗粒的粒径为250-380μm；和/或
约31-51重量％的制剂颗粒的粒径为150-250μm；和/或
约2-15重量％的制剂颗粒的粒径为<150μm。
3.权利要求1或2的固体制剂颗粒，其特征在于，
所述固体制剂颗粒的堆密度为约0.40-0.50g/mL；优选约0.41-0.49g/mL；更优选约0.411-0.487g/mL。
4.权利要求1-3中任一项所述的固体制剂颗粒，其特征在于，
所述固体制剂颗粒的休止角为约20-35°；优选约21-33°；更优选约22-31°。
5.权利要求1-4中任一项所述的固体制剂颗粒，其特征在于，
所述载体材料选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、丙烯酸树脂及其组合；优选选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其组合；更优选为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；和/或
所述基质底物选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素及其组合；优选选自乳糖、微晶纤维素及其组合；更优选为乳糖；和/或
所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、枸橼酸三乙酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯及其组合；优选选自聚乙二醇、甘油、枸橼酸三乙酯及其组合；更优选为聚乙二醇。
6.权利要求1-5中任一项所述的固体制剂颗粒，其特征在于，
所述固体制剂颗粒还包含其他药学上可接受的辅料，
所述其他药学上可接受的辅料选自崩解剂、润滑剂及其组合。
7.权利要求6所述的固体制剂颗粒，其特征在于，
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；和/或
所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.权利要求1-7中任一项所述的固体制剂颗粒，其特征在于，
活性成分与载体材料的重量比为约1:1-1:8，优选为约1:2-1:6，更优选为约1:3-1:5；和/或
活性成分与基质底物的重量比为约1:0.2-1:2，优选为约1:0.5-1:1；和/或
活性成分与增塑剂的重量比为约1:0.1-1:0.8；优选为约1:0.2-1:0.6；和/或
活性成分与崩解剂的重量比为约1:0.1-1:0.8；优选为约1:0.2-1:0.6。
9.一种固体制剂，其包含权利要求1-8中任一项所述的固体制剂颗粒。
10.一种制备权利要求1-8中任一项所述的固体制剂颗粒的方法，其包括以下步骤：
(1)将活性成分、载体材料和增塑剂混合，并溶于溶剂中；
(2)将基质底物及任选存在的崩解剂加入流化床，以形成底物材料；
(3)将将步骤(1)的制剂溶液喷至步骤(2)的底物材料的表面，以获得固体制剂产品；
(4)将步骤(3)获得的固体制剂粉碎，以获得固体制剂颗粒；
其中，步骤(3)的固体制剂的产品温度为约40-45℃。
11.权利要求10的方法，其特征在于，
步骤(1)使用的溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂及其组合；
优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮及其组合；
更优选选自丙酮、乙醇及其组合；
特别优选为丙酮和乙醇。
12.一种制备固体制剂片剂的方法，其包括以下步骤：
(1)根据权利要求10或11获得固体制剂颗粒；
(2)将步骤(1)的颗粒与润滑剂混合，以获得总混颗粒；
(3)压制步骤(2)获得的总混颗粒，以获得固体制剂片剂。
13.一种固体制剂，其通过权利要求10-12中任一项所述的方法制备。
14.权利要求1-8中任一项所述的固体制剂颗粒或者权利要求9或13所述的固体制剂在制备用于治疗或预防过度增殖性疾病的药物中的用途；
优选地，所述过度增殖性疾病选自良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。
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| CN105358535A (zh) * | 2012-09-11 | 2016-02-24 | 梅迪维新前列腺医疗股份有限公司 | 恩杂鲁胺制剂 |
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| CN105358535A (zh) * | 2012-09-11 | 2016-02-24 | 梅迪维新前列腺医疗股份有限公司 | 恩杂鲁胺制剂 |
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