KR20040058103A - 신규 개질 방출 제제 - Google Patents

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KR20040058103A
KR20040058103A KR10-2003-7010577A KR20037010577A KR20040058103A KR 20040058103 A KR20040058103 A KR 20040058103A KR 20037010577 A KR20037010577 A KR 20037010577A KR 20040058103 A KR20040058103 A KR 20040058103A
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Abstract

본 발명은 실온에서 수용해도가 8 mg/ml인 약물 물질; 수불용성 비-팽윤성 양쪽성 지질인 소수성 매트릭스 형성제; 및 용융성 수용성 부형제인 친수성 매트릭스 형성제를 포함하는 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제에 관한 것인데, 여기서 소수성 매트릭스 형성제/친수성 매트릭스 형성제의 중량비는 1 이상이고, 입도는 300 ㎛ 미만이다. 또한, 이것의 단위 투여형 및 그의 제조 방법, 및 제제 및 단위 투여형의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 개질 방출 제제{Novel Modified Release Formulation}
위장관액 중 약물의 용해도 및 세포막을 통한 그의 투과성은 그의 경구 생체이용률을 결정한다 (문헌[Leuner and Dressman, Eur. J. Pharm. Biopharm 50, (2000) 47-60]). 낮은 수용해도를 갖는 약물에 대하여, 관강 내에서의 용해 속도는 속도-제한 단계이다. 입도 감소, 용해 및 염 형성은 용해 속도를 개선하기 위해 일반적으로 사용되는 제제화 방법이다. 그러나, 이러한 각각의 기술에는 한계가 있다.
다수의 약물은 낮은 수용해도를 가질 뿐 아니라, 또한 혈중 약물 수준이 신중하게 제어되어야 하는 것을 의미하는 좁은 치료 지수를 가질 수도 있다. 이것은 제어 방출 제제에 의해 달성될 수 있다. 이것은 일반 투여 형태에 비하여 다른 이익을 갖는데, 즉 일반적으로 일일 당 더 적은 투여량 때문에 환자 선호성이 더 양호하고, 그 약품이 일반적으로 더 효율적으로 사용되므로 덜 활성인 약물이 요구된다.
겔 매트릭스 정제는 개질 방출을 위한 일반 약물 형태이다. 방출 속도는 팽윤된 중합체 매트릭스에서 약물 분자의 침식에 의해 또는 확산에 의해 제어되는데, 이는 매트릭스 물질 중 약물 용해도가 방출 속도에 크게 영향을 미치기 때문이다. 매트릭스 정제의 한가지 불이익은 그들이 항상 분할될 수는 없다는 것인데, 다립자 정제는 분할될 수 있다.
고체 분산물은 약물 방출 속도의 제어를 위한 가능성 때문에 연구되어 왔다 (문헌[Aceves et al., Int. J. Pharm. 195, (2000) 45-53]). 고체 분산물은 용융 (융합), 용매 또는 용융-용매 방법 (문헌[Chiou and Riegelman., J. Pharm. Sci. 60, (1971) 1281-1302])에 의해 제조되는, 고체 상태에서 불활성 담체 또는 매트릭스 중 하나 이상의 활성 성분의 분산물이다. 문헌[J. Pharm. Sci. 58, (1969) 1505-1509]에서, 치오우 (Chiou) 및 리에겔만 (Riegelman)은 고체 분산물을 하기 군으로 분류한 바 있다: 공융 혼합물; 고체 용액; 유리 용액 및 유리 현탁액; 결정질 담체 중 무정형 침전물; 및 상기 조합물.
용융 가공 (융합 방법)은 세기쿠치, 케이. (Segikuchi, K.) 및 오비, 엔 (Obi, N.)에 의해 문헌[Chem. Pharm. Bull. 9 (1961), 866-872]에 고체 분산물을 제조하기 위해 처음으로 기재되었다. 용융 방법에서 담체 및 약물의 물리적 혼합물은 용융된 후에 고체화된다. 냉각으로 인해 과포화되지만, 분산된 약물은 고체화 때문에 담체 매트릭스에 트랩된다. 용융 방법은 유기 용매가 필요하지 않고,따라서 용매 방법보다 종종 비용이 덜 들고 환경에 더 양호하기 때문에 종종 추천된다. 그러나, 이것은 열불안정성 약물을 위한 제조 방법으로는 적합하지 않다. 열 분해, 승화 및 다형태 전환이 또한 융합동안 발생할 수 있다 (문헌[Goldberg et al, J. Pharm. Sci. 54, (1965) 1145-1148]).
고체 분산물의 성분은 지속 방출을 얻기 위한 몇몇 경우에서를 제외하고 대부분 생체이용률을 증가시키기 위해 다수의 제약 제제에서 사용되어 왔다. 고체 분산물은 친유성 매트릭스 물질로 제조될 수 있다. 방출 속도는 약물-부형제 비를 다양하게함으로써 조정된다. 방출되는 약물의 양은 로딩을 증가시킴으로써 증가된다 (문헌[Bodmeier et al, Drug. Dev. Ind. Pharm. 16 (9), (1990) 1505-1519]).
왁스 및 극성 지질 이외에 상이한 중합체가 고체 분산물로부터의 약물 방출 속도를 제어하기 위해 사용된 바 있다. 오제키 등 (Ozeki et al.)은 폴리(에틸렌 옥시드)-카르복시비닐중합체 인터폴리머 (interpolymer) 복합체로 구성된 고체 분산물으로부터의 페나세틴 방출 속도가 제어될 수 있음을 나타낸 바 있다 (문헌[Ozeki et al., J. Control. Release 58, (1999) 87-95]).
US 6,132,772호 (WO 96/23499호에 상응함)에는 분자량이 1000 이상인 폴리에틸렌 글리콜, 20℃에서 용해도가 물 중 0.1 중량% 미만인 약물 및 평균 분자량이 20 000 이상인 친수성 겔-형성 중합체를 포함하는 경구성 연장 방출 고체 제약 조성물이 개시되어 있다.
US 5,965,163호에는 다수의 입자를 포함하는 고체 투여 형태가 개시되어 있다. 약물은 상기 문헌에 따라 가용성 또는 수용성일 수 있다.
US 5,405,617호에는 정제 및 캐플릿 (caplet) 투여 형태로 압착될 수 있는 지방산 에스테르와 제약 활성제의 혼합물을 포함하는 담체 매트릭스 및 분무 응결된 분말의 제제가 개시되어 있다.
US 4,629,621호에는 침식가능한 특성을 갖는 생물활성 물질의 지속 방출 제제를 개시하고 있다.
스테아르산은 제어 방출 매트릭스 부형제로서 분무 응결에서 사용되어 왔다 (문헌[Rodriguez et al., Int. J. Pharm. 183, (1999) 133-143]). 로드리게즈 (Rodriguez)에 의해 사용된 약물 물질은 25℃에서 수용해도가 8.3 mg/ml인 테오필린 및 25℃에서 수용해도가 0.11 mg/ml인 펜부펜 (fenbufen)이었다.
본 발명은 수용해도가 낮은 약물 물질을 포함하는 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제, 이것의 단위 투여형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고혈압과 같은 다양한 의학적 증상의 치료를 위한 의약 제조를 위한 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 물 중 낮은 용해도를 갖는 약물 물질의 제약 제제를 제공하는 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은
(i) 실온에서 수용해도가 8 mg/ml 이하인 활성 약물 물질;
(ii) 수용해도가 1 mg/g 미만인 용융성 비-팽윤 양쪽성 지질인 하나 이상의 소수성 매트릭스 형성제; 및
(iii) 수용해도가 0.1 g/g 초과인 용융성 부형제인 하나 이상의 친수성 매트릭스 형성제;
를 포함하며, 소수성 매트릭스 형성제/친수성 매트릭스 형성제의 중량비는 1이상이고; 입도는 300 ㎛ 미만인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제에 관한 것이다.
용어 "개질 방출"은 방출 초기 3시간동안 그의 약물 함량의 90% 미만을 방출하는 제제에서와 같이 본원에서 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하나 이상의 소수성 매트릭스 형성제"는 하나의 소수성 매트릭스 형성제가 단독으로 사용될 수 있거나, 본 발명의 별도 실시양태에서 소수성 매트릭스 형성제의 혼합물이 사용될 수 있도록 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하나 이상의 친수성 매트릭스 형성제"는 하나의 친수성 매트릭스 형성제가 단독으로 사용될 수 있거나, 본 발명의 별도 실시양태에서 친수성 매트릭스 형성제의 혼합물이 사용될 수 있도록 정의된다.
용어 "고체 분산물"은 고체 상태의 불활성 담체 또는 매트릭스 중 활성 화합물의 분산물로서 본원에서 정의된다. 고체 분산물은 공융 혼합물, 고체 용액, 유리 용액 또는 유리 현탁액, 결정질 담체 중의 무정형 침전물 또는 그의 조합물로서 본원에서 더욱 구체적으로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "낮은 수용해도"는 실온, 예컨대 23℃의 온도에서 수용해도가 8 mg/ml 이하인 물질에서와 같이 정의된다.
본 발명에 따라 사용되는 용어 "다립자 제제"는 캡슐에 채워지거나, 단일 정제로 압착되어 예를 들어 빠르게 붕괴하는 정제가 될 수 있는 약물 물질, 소수성 매트릭스 형성제 및 친수성 매트릭스 형성제의 개별 단위를 포함하는 제형으로서 정의된다.
소수성 매트릭스 형성제는 본 발명에 따라서 융점이 50℃ 초과인, 더욱 특히 융점이 55 내지 75℃ 범위인 수불용성 비-팽윤 지방산이다. 본 발명에 따라 유용한 특이적 지방산의 예에는 스테아르산, 팔미트산 및 미리스트산 또는 그의 혼합물이 있다.
본 발명의 추가 관점에서, 소수성 매트릭스 형성제에는 글리세릴 모노스테아르산염, 글리세릴 베헨산염, 글리세릴 디팔미토스테아르산염 및 글리세릴 디/트리스테아르산염과 같은 지방산 에스테르 또는 그의 혼합물이 있지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다른 추가 관점에서, 소수성 매트릭스 형성제에는 수소화된 피마자유 (상표명 쿠티나 (Cutina) HR (등록상표)로도 공지됨)와 같은 수소화된 지방산 에스테르가 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다른 추가 관점에서, 소수성 매트릭스 형성제에는 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 지방산의 폴리에틸렌글리세롤 모노- 및 디에스테르의 혼합물, 예컨대 겔루키르 (Gelicore)(등록상표) 50/02이 있다.
소수성 매트릭스 형성제는 또한 카르나우바 (carnauba) 왁스와 같은 왁스; 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 또는 세토스테아릴 알콜과 같은 지방산 알콜, 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
친수성 매트릭스 형성제에는 본 발명에 따라서 실온에서 고체인 용융성 수용성 부형제, 예컨대 폴리에틸렌옥시드; 폴리에틸렌 글리콜; 및 폴리에틸렌옥시드와 폴리프로필렌옥시드의 블록-공-중합체, 예를 들어 폴록사머 (poloxamer)가 있다.본 발명에 따라서 유용한 폴록사머의 특이적 예에는 폴록사머 188 (상표명 플루로닉 (Pluronic) F68 (등록상표)로도 공지됨) 및 폴록사머 407 (상표명 플루로닉 F127로도 공지됨)이 있다. 플루로닉 F68 (등록상표) 및 플루로닉 F127 (등록상표)는 바스프 (BASF)로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 본 발명에 따라서 유용한 폴리에틸렌 글리콜의 특이적 예에는 PEG 4000 (상표명 마크로골 (Macrogol) 4000 (등록상표)으로 공지됨) 및 PEG 6000 (상표명 마크로골 6000 (등록상표)으로 공지됨)이 있다. 실온에서 고체인 임의의 폴록사머 및 PEG는 본 발명에 따라서 사용될 수 있다. 본 발명에 따라서 유용한 폴록사머 및 PEG의 포괄적인 목록은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients 3rd Ed., American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press (2000), Washington, 665]에서 찾을 수 있는데, 이 문헌은 본원에 포함되는 것으로 하나, 그 목록이 어떠한 방식으로도 철저하게 나열된 것으로 해석해서는 안된다. 또한 용융물로서 소수성 매트릭스 형성제와 혼화성인 다른 친수성 부형제가 본 발명에 따라 유용하다. 또한 용융물로서 소수성 매트릭스 형성제와 혼화성인 다른 친수성 부형제가 본 발명에 따라 유용하다.
소수성 매트릭스 형성제/친수성 매트릭스 형성제의 중량비는 1 이상이고, 소수성 매트릭스의 초과량이 지속 방출 효과를 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 화학물질 명이 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-메틸 에스테르-5-에틸 에스테르인 펠로디핀 (felodipine)은 활성 약물 물질로서 사용된다. 펠로디핀은 EP 0 007 293호에 개시된 항고혈압 물질이고, 주위 온도 22 내지 25℃에서 수용해도가 약 0.5 ㎍/ml이다.
본 발명의 추가 관점은 활성 약물 물질로서 4'-시아노-α´,α´,α´-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이디드의 라세미체인 비-스테로이드 항-안드로겐, 즉 비칼루트아미드 (bicalutamide)를 사용하는 것이다. 비칼루트아미드는 상표명이 카소덱스 (CASODEX (상표명))로 공지되어 있다. 비칼루트아미드는 전립선 암 치료에 유용하고, EP 100172호에는 4'-시아노-α´,α´,α´-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이디드 (EP 100172호에서 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-(3-p-플루오로페닐술포닐-2-히드록시-2-메틸프로피오닐)아닐린으로 명명됨)가 개시되어 있다. 4'-시아노-α´,α´,α´-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이디드 및 그의 라세미체 뿐만 아니라 50% 초과의 4'-시아노-α´,α´,α´-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이디드를 R-거울상이성질체 형태로 제공하는 경우도 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 비칼루트아미드의 수용해도는 생리 pH 및 주위 온도 22 내지 25℃에서 약 0.0046 mg/ml이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 활성 약물 물질의 총량은 약 40 중량% 미만이다. 본 발명의 추가 관점에서 약물 물질의 총량은 30 내지 40 중량%이고, 본 발명의 다른 추가 실시양태에서 활성 약물 물질의 총량은 20 내지 30 중량%이다.
용어 "단위 투여 형태"는 활성 약물 물질의 양이 단일 정제, 캡슐제 또는 본 발명에 따라 다른 적합한 형태로서 투여되는 조성물로서 본원에서 정의된다.
본 발명에 따른 제약 제제는 다양한 의학적 증상, 예컨대 심장혈관 질환의 치료 또는 암, 예를 들어 전립선 암의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 한 관점은 고혈압 또는 전립선 암과 같은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 본원에서 청구되고 기재된 바와 같은 다립자 개질 방출 제제의 용도이다.
본 발명의 또다른 관점은 본원에 청구되고 기재된 바와 같은 다립자 개질 방출 제제를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 고혈압 또는 전립선암과 같은 암을 치료하기 위한 방법이다.
본 발명에 따라 다립자 개질 방출 제제는 단위 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제로 제제화될 수 있는데, 제제화 분야의 기술자들에게 공지된 표준 부형제를 또한 포함할 수 있다. 상기 부형제의 예에는 충진제, 결합제, 붕해제 및 윤활제가 있으나, 이러한 목록이 철저하게 나열된 것으로 해석해서는 안된다.
본 발명에 따른 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제는 수용해도가 실온에서 8 mg/ml 이하인 약물 물질의 제제화 가능성을 제공한다. 신규 제제는 특히 정제로 제제화되는 경우 유용하다. 다립자 시스템은 활성 약물 물질의 방출 속도를 방해하지 않고 정제를 분할하는 것을 가능하게 한다.
제조 방법
분무 응결 또는 이른바 분무 동결에서, 용융된 매스는 소적으로 미립화되어, 냉각 공기 중에서 빠르게 고체화된다 (문헌[Killeen, Pharm. Eng., July/August1993, 56-64]). 분무 건조에서의 주요 작용은 가온된 공기로 인한 용매의 증발인 반면, 분무 응결에서의 작용이 액체에서 고체로의 상변화라는 점에서 이 방법이 분무 건조와 상이하다.
본 발명에 따라 이용된 분무 응결 방법은 다음 단계를 포함한다.
(i) 소수성 매트릭스 형성제의 용융;
(ii) 활성 화합물의 용융물로의 용해 또는 에멀젼화;
(iii) 친수성 매트릭스 형성제의 용융물로의 용해;
(iv) 용융물의 소적으로의 미립화;
(v) 소적의 고체화; 및
(vi) 입자의 수집.
생성된 입자는 이후에 추가로 제제화되어 정제로 되거나 캡슐에 채워질 수 있다.
소적으로의 미립화는 상이한 기술, 예컨대 모세관 노즐, 공기 노즐, 초음파 노즐, 수압 노즐, 전기분무, 회전 미립화로 수행될 수 있고, 미립화 기체로서 가온 공기를 사용하는 공기 노즐이 바람직하다.
소적의 고체화는 액체 질소 중에서, 드라이아이스 중에서 또는 상에서, 또는 소적의 융점보다 낮은 온도를 갖는 공기 중에서 수행될 수 있다. 입자는 직접 용기에 수집되거나, 집진장치에 연결된 실린더에 수집될 수 있다. 생성된 입자는 300 ㎛ 미만의 구형이 바람직하고, 약물은 고체 분산물의 형태로 입자에 존재한다.
첨가제는 미립화 전에 용융물에 첨가될 수 있다. 상기 첨가제의 예에는 표면 활성제, 점도를 증가시키는 부형제 및 완충제가 있지만, 이 목록은 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
입도 분포 및 입자의 원마도 (roundness)에 대한 정보는 이미지 분석 시스템 (비드체크 (BeadCheck) 300/MC, 파마비젼 아베 (PharmaVision AB), 룬드 (Lund), 스웨덴 (Sweden))으로 얻을 수 있다. 입자는 샘플 제조 기구로 유리 플레이트 상에 분포된다. 각 뱃치로부터의 입자 수를 촬영하여 수 크기 분포 및 원마도 분포를 분석한다.
평군 직경은 입도 분포를 위해 이용된다. 매스의 중앙부터 입자 경계까지의 반경은 3°의 증분 단계 (비드체크 (상표명) 830 사용자 설명서)로 측정되었다. 각 입자의 직경은 상기 측정의 평균 값으로부터 계산된다.
원마도는 범위 [0.0, 1.0]의 값 (비드체크 (상표명) 830 배열 설명서)으로 길이-폭 관계를 측정하는 것이다. 완전한 원은 원마도 1.0을 갖고, 매우 좁은 대상체는 0에 가까운 원마도를 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 이제 하기 실시예의 방법으로 더 상세하게 기재될 것이나, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로써 해석되지 않을 것이다.
하기의 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제를 제조하였다. 각각의 실시예에 대하여, 각 배치로부터의 5000개의 입자 (실시예 1 내지 7) 또는 10000 개의 입자 (실시예 8 내지 11)를 촬영하여 수 크기 분포 및 원마도 분포를 분석하였다.
실시예 1 양 [g]
(i) 펠로디핀 1
(ii) 세타놀 4
(iii) PEG 4000 2
I. 다립자 개질 방출 제제의 제조
펠로디핀 (1 g)을 110℃에서 세타놀 4 g의 용융물 중에 용해시켰다. 2 g의 PEG 4000을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 78 ㎛이고, 원마도가 0.85였다.
실시예 2 양 [g]
(i) 펠로디핀 1
(ii) 세타놀 4
(iii) 폴록사머 407 2
I. 다립자 개질 방출 제제의 제조
펠로디핀 (1 g)을 110℃에서 세타놀 4 g의 용융물 중에 용해시켰다. 2 g의 폴록사머 407 (플루로닉 F127 (등록상표)를 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 77 ㎛이고, 원마도가 0.87였다.
실시예 3 양 [g]
(i) 펠로디핀 1
(ii) 수소화된 피마자유 4
(iii) PEG 4000 2
I. 다립자 개질 방출 제제의 제조
펠로디핀 (1 g)을 110℃에서 수소화된 피마자유 (쿠티나 HR (등록상표)) 4 g의 용융물 중에 용해시켰다. 2 g의 PEG 4000을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 73 ㎛이고, 원마도가 0.90였다.
실시예 4 양 [g]
(i) 펠로디핀 1
(ii) 수소화된 피마자유 4
(iii) 폴록사머 407 2
I. 다립자 개질 방출 제제의 제조
펠로디핀 (1 g)을 110℃에서 수소화된 피마자유 (쿠티나 HR (등록상표)) 4 g의 용융물 중에 용해시켰다. 2 g의 폴록사머 407 (플루로닉 F127 (등록상표))을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 69 ㎛이고, 원마도가 0.92였다.
실시예 5 양 [g]
(i) 펠로디핀 1
(ii) 글리세릴 팔미토스테아르산염 4
(iii) 폴록사머 407 2
I. 다립자 개질 방출 제제의 제조
펠로디핀 (1 g)을 110℃에서 글리세릴 팔미토스테아르산염 (프레크롤 (등록상표) ATO 5) 4 g의 용융물 중에 용해시켰다. 2 g의 폴록사머 407 (플루로닉 F127 (등록상표))을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 72 ㎛이고, 원마도가 0.94였다.
실시예 6 양 [g]
(i) 펠로디핀 1
(ii) 스테아르산 4
(iii) PEG 4000 2
I. 다립자 개질 방출 제제의 제조
펠로디핀 (1 g)을 110℃에서 스테아르산 4 g의 용융물 중에 용해시켰다. 2 g의 PEG 4000을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 77 ㎛이고, 원마도가 0.93였다.
실시예 7 양 [g]
(i) 펠로디핀 1
(ii) 스테아르산 4
(iii) 폴록사머 407 2
I. 다립자 개질 방출 제제의 제조
펠로디핀 (1 g)을 110℃에서 스테아르산 4 g의 용융물 중에 용해시켰다. 2g의 폴록사머 407 (플루로닉 F127 (등록상표))을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 70 ㎛이고, 원마도가 0.94였다.
실시예 8 양 [g]
(i) 펠로디핀 2
(ii) 스테아르산 6
(iii) 폴록사머 407 6
펠로디핀 (2 g)을 110℃에서 스테아르산 6 g의 용융물 중에 용해시켰다. 6 g의 폴록사머 407 (플루로닉 F127 (등록상표))을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 56 ㎛이고, 원마도가 0.96였다.
실시예 9 양 [g]
(i) 펠로디핀 2
(ii) 글리세릴 디트리스테아르산염 8
(iii) 폴록사머 407 4
펠로디핀 (2 g)을 110℃에서 글리세릴 디트리스테아르산염 (프레시롤 (Precirol) WL2155 (등록상표)) 8 g의 용융물 중에 용해시켰다. 4 g의 폴록사머 407 (플루로닉 F127 (등록상표))을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 49 ㎛이고, 원마도가 0.93였다.
실시예 10 양 [g]
(i) 펠로디핀 2
(ii) 글리세릴 베헨산염 8
(iii) 폴록사머 407 4
펠로디핀 (2 g)을 110℃에서 글리세릴 베헨산염 (콤프리톨 (Compritol) 888 (등록상표)) 8 g의 용융물 중에 용해시켰다. 4 g의 폴록사머 407 (플루로닉 F127 (등록상표))을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 51 ㎛이고, 원마도가 0.97였다.
실시예 11 양 [g]
(i) 펠로디핀 2
(ii) 글리세릴 모노스테아르산염 8
(iii) 폴록사머 407 4
펠로디핀 (2 g)을 110℃에서 글리세릴 모노스테아르산염 8 g의 용융물 중에 용해시켰다. 4 g의 폴록사머 407 (플루로닉 F127 (등록상표))을 상기 용융물에 가하였다. 용융된 혼합물을 110℃에서 유지하고 미립화 공기 온도 400℃ 및 압력 7 bar를 이용하여 공기 노즐로 미립화시켰다. 입자를 드라이 아이스 상에 유지시킨 (온도 -50℃) 용기에 수집하고, 이후에 25℃ 및 2 mbar 하에 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
생성된 입자는 90% 분위수 크기 (90% 미만)가 50 ㎛이고, 원마도가 0.99였다.
II. 정제화
상기 각 실시예 1 내지 11의 단계 I로부터의 입자를 이론상 펠로디핀 함량이 10 mg인 정제로 압착시켰다. 목표 정제 중량은 200 mg였다. 정제 매스는 35% 입자 및 65% 미정질 셀룰로스로 구성되었다. 미세입자, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 스테아릴 푸마르산염 (총 혼합물 중량의 0.14 %)의 혼합물을 72 C형의 터불라 (Turbula) 혼합기 (윌리 에이. 바으펜 아게 미스히넨파브릭 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik), 바슬 (Basle), 스위스)에서 10분동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 편심 정제 압착기 킬리안 (Kilian) SP300 (실시예 1 내지 7) 또는 킬리안 EK0 (실시예 8 내지 11)로 최대 압착력이 5.0 내지 5.6 kN (실시예 1 내지 7) 또는 2.7 내지 7.0 kN (실시예 8 내지 11)인 10.0 mm 플랫 펀치를 이용하여 압착시켰다.
생성된 정제의 파괴력은 43 내지 93 N 범위였다.
III. 정제의 용해 시험
방출 속도를 USP II 패들 방법을 이용하여 실시예로부터의 모든 정제 샘플로부터 시험하였다. 각 배치로부터 용해 검사는 3회씩 수행되었다. 방출 검사는 pH 6.5에서 인산 이수소 나트륨 완충액 500 ml의 용해 매질 중에서 수행되었다. 0.4% 세틸 트리메틸암모늄 브롬화물이 펠로디핀의 용해도를 증가시키기 위해 완충액에 첨가되었다. 37℃에서 측정을 수행하고, 패들을 100 rpm으로 회전시켰다. 각 정제를 패들 위 약 1 cm에 위치한 바구니에 넣었다. 분취량 (10 ml)을 0.5, 1, 2, 4 및 7 시간 후에 빼내고, 1.2 ㎛ 여과기 (밀리포어 (Millipore)(등록상표) MF-밀리포어)를 통하여 여과시켰다. 여액의 초기 5 ml을 버렸다.
여과된 샘플 용액을 이후에 UV-분광계로 파장 362 nm 및 450 nm에서 분석하였다.
상기 각 실시예에 대한 용해 결과를 하기 표 1에 요약한다.
실시예 번호 4 시간에서 용해된 % 7 시간에서 용해된 %
참조 예:표준 정제는(i) 10 mg 펠로디핀;및(ii) 190 mg 미정질 셀룰로스 (아비셀 (Avicel) PH101 (등록상표))를 포함함. 88 95
1 12 18
2 29 41
3 39 51
4 50 61
5 45 89
6 13 18
7 16 26
8 62 92
9 57 82
10 54 65
11 68 91

Claims (28)

  1. (i) 실온에서 수용해도가 8 mg/ml 이하인 활성 약물 물질;
    (ii) 수용해도가 1 mg/g 미만인 용융성 비-팽윤 양쪽성 지질인 하나 이상의 소수성 매트릭스 형성제; 및
    (iii) 수용해도가 0.1 g/g 초과인 용융성 부형제인 하나 이상의 친수성 매트릭스 형성제
    를 포함하며, 소수성 매트릭스 형성제/친수성 매트릭스 형성제의 중량비는 1 이상이고, 입도는 300 ㎛미만인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  2. 제1항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제 또는 그의 혼합물이 융점이 50℃ 초과인 수불용성 비팽윤성 지방산인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  3. 제2항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제 또는 그의 혼합물이 융점이 55 내지 75℃인 수불용성 비팽윤성 지방산인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제 또는 그의 혼합물이 스테아르산, 팔미트산 및 미리스트산 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  5. 제1항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제가 지방산 에스테르인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  6. 제5항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제 또는 그의 혼합물이 글리세릴 모노스테아르산염, 글리세릴 베헨산염, 글리세릴 디팔미토스테아르산염 및 글리세릴 디/트리스테아르산염 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  7. 제1항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제가 수소화된 지방산 에스테르인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  8. 제7항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제가 수소화된 피마자유인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  9. 제1항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제가 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 지방산의 폴리에틸렌글리세롤 에스테르의 혼합물인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  10. 제1항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제가 왁스, 지방산 알콜 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  11. 제10항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제가 카르나우바 왁스인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  12. 제10항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제가 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 세토스테아릴 알콜 중 어느 하나, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 매트릭스 형성제가 폴리에틸렌옥시드, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드와 폴리프로필렌옥시드의 블록 공중합체 중 어느 하나, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  14. 제13항에 있어서, 친수성 매트릭스 형성제가 폴록사머인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  15. 제14항에 있어서, 폴록사머가 폴록사머 407인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  16. 제13항에 있어서, 친수성 매트릭스 형성제가 폴리에틸렌 글리콜인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  17. 제16항에 있어서, 친수성 매트릭스 형성제가 PEG 4000 또는 PEG 6000인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약물 물질이 펠로디핀 또는 비칼루트아미드인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약물 물질의 총량이 약 40 중량% 미만인 것인 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제를 포함하는 단위 투여 형태.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제 및 추가로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 정제.
  22. 제21항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 미정질 셀룰로스 및 나트륨 스테아릴 푸마르산염인 것인 정제.
  23. 제제를 분무 응결로 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 분무 응결이 다음 (i) 내지 (vi) 단계를 포함하는 방법.
    (i) 소수성 매트릭스 형성제의 용융;
    (ii) 활성 화합물의 용융물로의 용해 또는 에멀젼화;
    (iii) 친수성 매트릭스 형성제의 용융물로의 용해;
    (iv) 용융물의 소적으로의 미립화;
    (v) 소적의 고체화; 및
    (vi) 입자의 수집.
  25. 심장혈관 질환의 치료를 위한 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제의 용도.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제를 심장혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심장혈관 질환 치료 방법.
  27. 암 치료에서의 용도를 위한 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제의 용도.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 다립자 개질 방출 고체 분산물 제제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
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