ES2261643T3 - Nueva formulacion de liberacion modificada. - Google Patents
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Abstract
Una formulación en forma de dispersión sólida de liberación modificada, de múltiples partículas, que comprende (i) una sustancia farmacéutica activa que tiene una solubilidad en agua de, o por debajo de, 8 mg/ml a temperatura ambiente; (ii) al menos un formador de matriz hidrófobo que es un lípido anfifílico que se puede fundir, que no se hincha, que tiene una solubilidad en agua por debajo de 1 mg/g; y (iii) al menos un formador de matriz hidrófilo que es un excipiente que se puede fundir, que tiene una solubilidad en agua por encima de 0, 1 g/g; en la que la relación en peso de formador de matriz hidrófobo/formador de matriz hidrófilo es 1; y el tamaño de partículas es menor que 300 m.
Description
Nueva formulación de liberación modificada.
La presente invención se refiere a una
formulación de una dispersión sólida de múltiples partículas, de
liberación modificada, que comprende una sustancia farmacéutica que
tiene una baja solubilidad en agua, a una dosificación unitaria de
la misma, así como a un procedimiento para la preparación de la
misma. La invención también se refiere al uso de una formulación de
una dispersión sólida de múltiples partículas, de liberación
modificada, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de diversas patologías médicas tales como
hipertensión.
La solubilidad de un fármaco en los fluidos
gastrointestinales, y su permeabilidad a través de la membrana
celular, determina su biodisponibilidad oral (Leuner y Dressman,
Eur. J. Pharm. Biopharm. 50, (2000) 47-60). Para
fármacos con una baja solubilidad acuosa, la velocidad de disolución
en la luz es la etapa limitante de la velocidad. La reducción del
tamaño de partículas, la solubilización, y la formación de sales son
métodos de formulación usados habitualmente para mejorar la
velocidad de disolución. Sin embargo, existen limitaciones para
cada una de estas técnicas.
Muchos fármacos no sólo tienen una baja
solubilidad en agua, sino también pueden tener un índice terapéutico
estrecho, lo que significa que los niveles del fármaco en la sangre
se han de controlar cuidadosamente. Esto se puede lograr mediante
una formulación de liberación controlada. Éstas tienen otros
beneficios en comparación con las formas normales de dosificación;
la aceptabilidad por parte del paciente es habitualmente mejor
debido a unas menores dosis por día, y el fármaco se usa
habitualmente de forma más eficaz de tal manera que es necesario
menos fármaco activo.
Los comprimidos de matriz en gel son una forma
farmacéutica habitual para la liberación modificada. La velocidad de
liberación se controla mediante erosión o mediante la difusión de
moléculas del fármaco en la matriz polimérica hinchada, lo cual es
la razón por la que la solubilidad del fármaco en el material de
matriz tiene una gran influencia sobre la velocidad de liberación.
Una desventaja de los comprimidos de matriz es que no siempre se
pueden dividir, mientras que los comprimidos de múltiples partículas
se pueden dividir.
Se han estudiado dispersiones de sólidos como
una posibilidad para controlar la velocidad de liberación de
fármacos (Aceves et al., Int. J. Pharm. 195, (2000)
45-53). La dispersión de sólidos es una
dispersión de uno o más ingredientes activos en un soporte o matriz
inerte en estado sólido, preparada mediante el método de fusión, de
disolvente o de fusión-disolvente (Chiou y
Riegelman., J. Pharm. Sci. 60, (1971) 1281-1302). En
J. Pharm. Sci. 58, (1969) 1505-1509, Chiou y
Riegelman han clasificado las dispersiones sólidas en los
siguientes grupos: mezclas eutécticas; disoluciones sólidas;
disoluciones vítreas y suspensiones vítreas; precipitaciones
amorfas en soporte cristalino; y combinaciones de las
anteriores).
El procesamiento en estado fundido (método de
fusión) se presentó por primera vez por Segikuchi, K. y Obi, N.
en 1961, en Chem. Pharm. Bull. 9 (1961),
866-872, para preparar dispersiones de sólidos.
En el método en fundido, se funde y después se solidifica una mezcla
física del soporte y del fármaco. El enfriamiento conduce a la
sobresaturación, pero, debido a la solidificación, el fármaco
dispersado queda atrapado en la matriz soporte. El método en fundido
se recomienda a menudo, debido a que no se necesitan disolventes
orgánicos, de forma que a menudo es menos costoso y es mejor para el
medioambiente que el método de disolventes. Sin embargo, no es un
método de fabricación adecuado para fármacos termolábiles. También
se pueden producir durante la fusión la degradación térmica, la
sublimación y las transformaciones poliméricas (Goldberg et
al., J. Pharm. Sci. 54, (1965)
1145-1148).
El principio de las dispersiones de sólidos se
ha usado en muchas formulaciones farmacéuticas, principalmente a fin
de aumentar la biodisponibilidad, pero en algunos casos para obtener
una liberación sostenida. Las dispersiones de sólidos se pueden
preparar a partir de materiales de matriz lipófilos. La velocidad de
liberación se ajusta variando la relación de
fármaco-excipiente. La cantidad de fármaco liberado
aumenta con la carga creciente (Bodmeier et al., Drug.
Dev. Ind. Pharm. 16 (9), (1990) 1505-1519).
Además de ceras y de lípidos polares, se han
usado diferentes polímeros para controlar la velocidad de liberación
de los fármacos a partir de dispersiones de sólidos. Ozeki et
al. ha demostrado que se puede controlar la velocidad de
liberación de fenacetina a partir de una dispersión de sólidos
compuesta de un complejo interpolimérico de poli(óxido de
etileno)-polímero carboxivinílico (Ozeki et
al., J. Control. Release 58, (1999)
87-95).
El documento US 6.132.772 (que corresponde al
documento WO 96/23499) describe una composición farmacéutica sólida
de liberación prolongada, oral, que comprende polietilenglicol que
tiene un peso molecular de al menos 1000, un fármaco que tiene una
solubilidad menor que 0,1% en peso en agua a 20ºC, y un polímero
formador de gel hidrófilo que tiene un peso molecular medio de al
menos 20.000.
El documento US 5.965.163 describe una forma de
dosificación sólida que comprende una pluralidad de partículas.
Según este documento, el fármaco puede ser soluble o insoluble en
agua.
El documento US 5.405.617 describe la
preparación de matrices soporte y de polvos congelados por
pulverización que comprenden una mezcla de ésteres alifáticos o de
ácidos grasos e ingredientes activos farmacéuticos que se pueden
comprimir en un comprimido y en una forma de dosificación en
comprimido.
El documento US 4.629.621 describe una
preparación de liberación sostenida de un material bioactivo que
tiene características erosionables.
El ácido esteárico se ha usado como un
excipiente para la matriz de liberación controlada en la congelación
por pulverización (Rodríguez et al., Int. J. Pharm. 183,
(1999) 133-143). Las sustancias farmacéuticas
usadas por Rodríguez son teofilina que tiene una solubilidad en agua
a 25ºC de 8,3 mg/ml, y fenbufeno que tiene una solubilidad en agua a
25ºC de 0,11 mg/ml.
El objeto de la presente invención es
proporcionar una formulación farmacéutica de una sustancia
farmacéutica que tiene una baja solubilidad en agua.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a una formulación en forma de dispersión sólida de
liberación modificada, de múltiples partículas, que comprende
- (i)
- una sustancia farmacéutica activa que tiene una solubilidad en agua de, o por debajo de, 8 mg/ml a temperatura ambiente;
- (ii)
- al menos un formador de matriz hidrófobo que es un lípido anfifílico que no se hincha y que se puede fundir, que tiene una solubilidad en agua por debajo de 1 mg/g; y
- (iii)
- al menos un formador de matriz hidrófilo que es un excipiente fundible que tiene una solubilidad en agua por encima de 0,1 g/g;
en la que la relación en peso de
formador de matriz hidrófobo/formador de matriz hidrófilo es \geq
1; y el tamaño de partículas es menor que 300
\mum.
La expresión "liberación modificada" se
define aquí como una formulación que libera menos del 90% de sus
contenidos farmacéuticos durante las primeras tres horas de la
liberación.
La expresión "al menos un formador de matriz
hidrófobo", como se usa aquí, se define de tal manera que se
puede usar solo un formador de matriz hidrófobo o, en una
realización alternativa de la invención, se puede usar una mezcla de
formadores de matriz hidrófobos.
La expresión "al menos un formador de matriz
hidrófilo", como se usa aquí, se define de forma que se puede
usar solo un formador de matriz hidrófilo o, en una realización
alternativa de la invención, se puede usar una mezcla de formadores
de matriz hidrófilos.
La expresión "dispersión de sólidos", como
se define aquí, es una dispersión del compuesto activo en un soporte
con matriz inerte en estado sólido. La dispersión de sólidos se
define más particularmente aquí como mezclas eutécticas,
disoluciones sólidas, disoluciones vítreas o suspensiones vítreas,
precipitaciones amorfas en soporte cristalino, o sus
combinaciones.
La expresión "baja solubilidad en agua",
como se usa aquí, se define como una sustancia que a temperatura
ambiente, tal como a una temperatura de 23ºC, tiene una solubilidad
en agua de, o por debajo de, 8 mg/ml.
La expresión "formulaciones de múltiples
partículas", usada según la presente invención, se define como
una formulación que comprende unidades individuales de la sustancia
farmacéutica, el formador de matriz hidrófobo y el formador de
matriz hidrófilo, introducidos en cápsulas, o comprimidos en, por
ejemplo, un único comprimido que puede ser un comprimido de
desintegración rápida.
Los formadores de matriz hidrófobos son según la
presente invención, ácidos grados insolubles en agua, que no se
hinchan, que tienen un punto de fusión por encima de 50ºC, más
particularmente un punto de fusión en el intervalo de
55-75ºC. Los ejemplos de ácidos grasos específicos
útiles según la presente invención son ácido esteárico, ácido
palmítico y ácido mirístico, o mezclas de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención, el
formador de matriz hidrófobo es un éster de ácido graso tal como,
pero sin limitarse a, monoestearato de glicerilo, behenato de
glicerilo, dipalmitoestearato de glicerilo, y di/triestearato de
glicerilo, o sus mezclas.
En aún otro aspecto de la invención, el formador
de matriz hidrófobo es un éster de ácido graso hidrogenado tal como,
pero sin limitarse a, aceite de ricino hidrogenado, también conocido
con el nombre comercial Cutina HR®.
En aún otro aspecto de la invención, el formador
de matriz hidrófobo es una mezcla de mono-, di- y triglicéridos, y
mono- y diésteres de polietilenglicol con ácidos grasos, tal como
Gelucire® 50/02.
El formador de matriz hidrófobo también se puede
seleccionar a partir de ceras, tales como cera de carnauba;
alcoholes grasos, tales como, pero sin limitarse a, alcohol
cetílico, alcohol estearílico o alcohol cetoestearílico, o sus
mezclas.
Los formadores de matriz hidrófilos son, según
la presente invención, excipientes solubles en agua, que se pueden
fundir, que son sólidos a temperatura ambiente, tales como
poli(óxidos de etileno); polietilenglicoles; y copolímeros de
bloques de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno), por
ejemplo poloxámeros. Los ejemplos específicos de poloxámeros útiles
según la presente invención son poloxámero 188, también conocido con
el nombre comercial Pluronic F68®, y poloxámero 407, que también se
conoce con el nombre comercial Pluronic F127®. Pluronic F68® y
Pluronic F127® están comercialmente disponibles de BASF. Los
ejemplos específicos de polietilenglicoles útiles según la presente
invención son PEG 4000, conocido con el nombre comercial Macrogol
4000®, y PEG 6000, conocido con el nombre comercial Macrogol 6000®.
Según la presente invención, se puede usar cualquier poloxámero y
PEG que sea sólido a temperatura ambiente. En Handbook of
Pharmaceutical Excipients 3ª Ed., American Pharmaceutical
Association and Pharmaceutical Press (2000), Washington, 665, se
puede encontrar una lista detallada de poloxámeros y PEG útiles
según la presente invención, lista la cual se incorpora aquí como
referencia, pero que sin embargo en ningún modo se debe de
interpretar como exhaustiva. Según la presente invención, también
son útiles otros excipientes hidrófilos que sean miscibles con los
formadores de matriz hidrófobos como masas fundidas.
La relación en peso de formador de matriz
hidrófobo/formador de matriz hidrófilo es \geq 1, proporcionando
la cantidad en exceso de la matriz hidrófoba un efecto de liberación
modificada.
En un aspecto de la invención, como sustancia
farmacéutica activa se usa felodipina que tiene el nombre químico
éster 5-etílico éster 3-metílico del
ácido
2,6-dimetil-4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxílico.
La felodipina es una sustancia antihipertensiva descrita en el
documento EP 0.007.293, que tiene una solubilidad en agua de
alrededor de 0,5 \mug/ml a temperatura ambiente de
22-25ºC.
Un aspecto adicional de la invención es el uso
de bicalutamida, un antiandrógeno no esteroideo que es el racemato
de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluidida,
como sustancia farmacéutica activa. La bicalutamida es conocida con
el nombre comercial CASODEX^{TM}. La bicalutamida es útil en la
terapia del cáncer de próstata, y el documento EP 100172 describe
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenil-sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluidida
(denominada en el documento EP 100172 como
4-ciano-3-trifluorometil-N-(3-p-fluorofenilsulfonil-2-hidroxi-2-metilpropionil)-anilina).
También están dentro del alcance de la invención
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluidida
así como su racemato, así como también cuando el >50% de la
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluidida
se proporciona en forma del enantiómero R. La solubilidad en agua de
la bicalutamida es alrededor de 0,0046 mg/ml a pH fisiológico y a
una temperatura ambiente de 22-25ºC.
En una realización de la invención, la cantidad
total de la sustancia farmacéutica activa está por debajo de
alrededor de 40% en peso. En aún un aspecto de la invención, la
cantidad total de la sustancia farmacéutica es del
30-40% en peso, y en aún otra realización de la
invención la cantidad total de la sustancia farmacéutica activa es
del 20-30% en peso.
La expresión "forma de dosificación
unitaria" se define aquí como una composición en la que la
cantidad de sustancia farmacéutica activa se administra como un
único comprimido, cápsula u otra forma adecuada según la presente
invención.
La formulación farmacéutica según la presente
invención es útil para el tratamiento de diversas patologías
médicas, tales como enfermedades cardiovasculares, o en el
tratamiento de cáncer, por ejemplo cáncer de próstata.
De este modo, un aspecto de la invención es el
uso de una formulación de liberación modificada, de múltiples
partículas, como se reivindica y se describe aquí, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión o
de cáncer, tal como cáncer de próstata.
Otro aspecto de la presente invención es un
método para el tratamiento de hipertensión o de cáncer, tal como
cáncer de próstata, mediante el cual se administra una formulación
de liberación modificada, de múltiples partículas, como se
reivindica y se describe aquí, a un paciente que necesite de tal
tratamiento.
La formulación de liberación modificada, en
múltiples partículas, según la presente invención, se puede formular
en una forma de dosificación unitaria, preferiblemente como un
comprimido o como una cápsula, que también puede comprender
excipientes estándares conocidos por la persona experta en la
técnica de formulación. Los ejemplos de tales excipientes son
cargas, aglutinantes, disgregantes y lubricantes, pero esta lista no
se debe interpretar sin embargo como exhaustiva.
La formulación de dispersión de sólidos de
liberación modificada, de múltiples partículas, según la presente
invención, proporciona la posibilidad de formular sustancias
farmacéuticas que tienen una solubilidad en agua de, o por debajo
de, 8 mg/ml a temperatura ambiente. La nueva formulación es
particularmente útil cuando se formula en un comprimido. El sistema
de múltiples partículas hace posible dividir al comprimido sin
perturbar a la velocidad de liberación de la sustancia farmacéutica
activa.
En la congelación por pulverización, o
criopulverización como también se denomina, la masa fundida se
atomiza en gotitas las cuales solidifican rápidamente en aire frío
(Killeen, Pharm. Eng., Julio/Agosto 1993,
56-64). El proceso difiere del secado por
pulverización por cuanto que, en el secado por pulverización, la
acción principal es la evaporación del disolvente provocada por aire
caliente, mientras que en la congelación por pulverización es un
cambio de fase de líquido a sólido.
El proceso de congelación por pulverización
usado según la presente invención comprende las siguientes
etapas:
- (i)
- fundir el formador de matriz hidrófobo;
- (ii)
- disolver o emulsionar el compuesto activo en la masa fundida;
- (iii)
- disolver el formador de matriz hidrófilo en la masa fundida;
- (iv)
- atomizar la masa fundida en gotitas;
- (v)
- solidificar las gotitas; y
- (vi)
- recoger las partículas.
Las partículas producidas se pueden formular
entonces adicionalmente, y se les puede dar forma de comprimidos o
se pueden introducir en cápsulas.
La atomización en gotitas se puede realizar con
diferentes técnicas, tales como con una boquilla capilar, con una
boquilla neumática, con una boquilla ultrasónica, con una boquilla
hidráulica, con electropulverización, con atomización giratoria, y
preferiblemente con una boquilla neumática usando aire caliente como
gas de atomización.
La solidificación de las gotitas puede tener
lugar en nitrógeno líquido, en o sobre hielo de dióxido de carbono,
o en aire, con una temperatura menor que el punto de fusión de las
gotitas. Las partículas se pueden recoger directamente en una
vasija, o con un cilindro conectado a un ciclón. Las partículas que
resultan son más pequeñas que 300 \mum, preferiblemente esféricas,
y el fármaco está presente en las partículas en forma de una
dispersión sólida.
Los aditivos se pueden añadir a la masa fundida
antes de la atomización. Los ejemplos de tales aditivos son agentes
tensioactivos, excipientes que aumentan la viscosidad, y agentes
tamponantes, pero esta lista en ningún modo se debe interpretar sin
embargo como limitante de la invención.
La información de la distribución del tamaño de
partículas y de la redondez de las partículas se puede obtener
mediante un sistema de análisis de imagen (BeadCheck 300/MC,
PharmaVision AB, Lund, Suecia). Las partículas se distribuyen en una
placa de vidrio con un dispositivo de preparación de muestras. El
número de partículas para cada lote se fotografía para analizar la
distribución numérica de tamaños y la distribución de la
redondez.
Para la distribución del tamaño de partículas se
usa el diámetro medio. El radio desde el centro de la masa hasta el
perímetro de la partícula se mide en incrementos de 3º (Manual del
Usuario de BeadCheck^{TM} 830). El diámetro de cada partícula se
calcula a partir del valor medio de estas medidas.
La redondez es una medida de la relación de
longitud-anchura, con un valor en el intervalo [0,0,
1,0] (Manual de Configuración de BeadCheck^{TM} 830). Un círculo
perfecto tiene una redondez de 1,0, y un objeto muy estrecho tiene
una redondez próxima a 0.
La invención se describirá ahora con más detalle
mediante los siguientes ejemplos, que sin embargo no se deben de
interpretar como limitantes de la invención en ningún modo.
Se prepararon las siguientes formulaciones de
dispersiones sólidas de liberación modificada, de múltiples
partículas. Para cada uno de estos Ejemplos, se fotografió el número
de 5000 partículas (Ejemplos 1-7) o 10.000
partículas (Ejemplos 8-11) de cada lote para
analizar la distribución numérica de tamaños y la distribución de la
redon-
dez.
dez.
\newpage
| Ejemplo 1 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 1 |
| (ii) cetanol | 4 |
| (iii) PEG 4000 | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió felodipina (1 g) en una masa
fundida de 4 g de cetanol a 110ºC. Se añadió a la masa fundida una
cantidad de 2 g de PEG 4000. La mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y
se atomizó con una boquilla neumática usando una temperatura de aire
de atomización de 400ºC y una presión de 7 bares. Las partículas se
recogieron en una vasija que se mantuvo en hielo de dióxido de
carbono (temperatura -50ºC), y después se secaron toda la noche en
un horno de vacío a 25ºC y 2 mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 78 \mum, y una
redondez de 0,85.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 2 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 1 |
| (ii) cetanol | 4 |
| (iii) poloxámero 407 | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió felodipina (1 g) en una masa
fundida de 4 g de cetanol a 110ºC. Se añadió a la masa fundida una
cantidad de 2 g de poloxámero 407 (Pluronic F127®). La mezcla
fundida se mantuvo a 110ºC y se atomizó con una boquilla neumática
usando una temperatura de aire de atomización de 400ºC y una presión
de 7 bares. Las partículas se recogieron en una vasija que se
mantuvo en hielo de dióxido de carbono (temperatura -50ºC), y
después se secaron toda la noche en un horno de vacío a 25ºC y 2
mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 77 \mum, y una
redondez de 0,87.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 3 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 1 |
| (ii) aceite de ricino hidrogenado | 4 |
| (iii) PEG 4000 | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió felodipina (1 g) en una masa
fundida de 4 g de aceite de ricino hidrogenado (Cutina HR®) a 110ºC.
Se añadió a la masa fundida una cantidad de 2 g de PEG 4000. La
mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y se atomizó con una boquilla
neumática usando una temperatura de aire de atomización de 400ºC y
una presión de 7 bares. Las partículas se recogieron en una vasija
que se mantuvo en hielo de dióxido de carbono (temperatura -50ºC), y
después se secaron toda la noche en un horno de vacío a 25ºC y 2
mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 73 \mum, y una
redondez de 0,90.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 4 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 1 |
| (ii) aceite de ricino hidrogenado | 4 |
| (iii) poloxámero 407 | 2 |
Se disolvió felodipina (1 g) en una masa
fundida de 4 g de aceite de ricino hidrogenado (Cutina HR®), a
110ºC. Se añadió a la masa fundida una cantidad de 2 g de poloxámero
407 (Pluronic F127®). La mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y se
atomizó con una boquilla neumática usando una temperatura de aire de
atomización de 400ºC y una presión de 7 bares. Las partículas se
recogieron en una vasija que se mantuvo en hielo de dióxido de
carbono (temperatura -50ºC), y después se secaron toda la noche en
un horno de vacío a 25ºC y 2 mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 69 \mum, y una
redondez de 0,92.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 5 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 2 |
| (ii) palmitoestearato de glicerilo | 4 |
| (iii) poloxámero 407 | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió felodipina (1 g) en una masa
fundida de 4 g de palmitoestearato de glicerilo (Precirol® ATO5) a
110ºC. Se añadió a la masa fundida una cantidad de 2 g de poloxámero
407 (Pluronic F127®). La mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y se
atomizó con una boquilla neumática usando una temperatura de aire de
atomización de 400ºC y una presión de 7 bares. Las partículas se
recogieron en una vasija que se mantuvo en hielo de dióxido de
carbono (temperatura -50ºC), y después se secaron toda la noche en
un horno de vacío a 25ºC y 2 mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 72 \mum, y una
redondez de 0,94.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 6 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 1 |
| (ii) ácido esteárico | 4 |
| (iii) PEG 4000 | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió felodipina (1 g) en una masa
fundida de 4 g de ácido esteárico a 110ºC. Se añadió a la masa
fundida una cantidad de 2 g de PEG 4000. La mezcla fundida se
mantuvo a 110ºC y se atomizó con una boquilla neumática usando una
temperatura de aire de atomización de 400ºC y una presión de 7
bares. Las partículas se recogieron en una vasija que se mantuvo en
hielo de dióxido de carbono (temperatura -50ºC), y después se
secaron toda la noche en un horno de vacío a 25ºC y 2 mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 77 \mum, y una
redondez de 0,93.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 7 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 1 |
| (ii) ácido esteárico | 4 |
| (iii) poloxámero 407 | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió felodipina (1 g) en una masa
fundida de 4 g de ácido esteárico a 110ºC. Se añadió a la masa
fundida una cantidad de 2 g de poloxámero 407 (Pluronic F127®). La
mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y se atomizó con una boquilla
neumática usando una temperatura de aire de atomización de 400ºC y
una presión de 7 bares. Las partículas se recogieron en una vasija
que se mantuvo en hielo de dióxido de carbono (temperatura -50ºC), y
después se secaron toda la noche en un horno de vacío a 25ºC y 2
mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 70 \mum, y una
redondez de 0,94.
| Ejemplo 8 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 2 |
| (ii) ácido esteárico | 6 |
| (iii) poloxámero 407 | 6 |
Se disolvió felodipina (2 g) en una masa
fundida de 6 g de ácido esteárico a 110ºC. Se añadió a la masa
fundida una cantidad de 6 g de poloxámero 407 (Pluronic F127®). La
mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y se atomizó con una boquilla
neumática usando una temperatura de aire de atomización de 400ºC y
una presión de 7 bares. Las partículas se recogieron en una vasija
que se mantuvo en hielo de dióxido de carbono (temperatura -50ºC), y
después se secaron toda la noche en un horno de vacío a 25ºC y 2
mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 56 \mum, y una
redondez de 0,96.
| Ejemplo 9 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 2 |
| (ii) ditriestearato de glicerilo | 8 |
| (iii) poloxámero 407 | 4 |
Se disolvió felodipina (2 g) en una masa
fundida de 8 g de ditriestearato de glicerilo (Precirol WL2155®) a
110ºC. Se añadió a la masa fundida una cantidad de 4 g de poloxámero
407 (Pluronic F127®). La mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y se
atomizó con una boquilla neumática usando una temperatura de aire de
atomización de 400ºC y una presión de 7 bares. Las partículas se
recogieron en una vasija que se mantuvo en hielo de dióxido de
carbono (temperatura -50ºC), y después se secaron toda la noche en
un horno de vacío a 25ºC y 2 mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 49 \mum, y una
redondez de 0,93.
| Ejemplo 10 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 2 |
| (ii) behenato de glicerilo | 8 |
| (iii) poloxámero 407 | 4 |
Se disolvió felodipina (2 g) en una masa
fundida de 8 g de behenato de glicerilo (Compritol 888®) a 110ºC. Se
añadió a la masa fundida una cantidad de 4 g de poloxámero 407
(Pluronic F127®). La mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y se atomizó
con una boquilla neumática usando una temperatura de aire de
atomización de 400ºC y una presión de 7 bares. Las partículas se
recogieron en una vasija que se mantuvo en hielo de dióxido de
carbono (temperatura -50ºC), y después se secaron toda la noche en
un horno de vacío a 25ºC y 2 mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 51 \mum, y una
redondez de 0,97.
| Ejemplo 11 | cantidad [g] |
| (i) felodipina | 2 |
| (ii) monoestearato de glicerilo | 8 |
| (iii) poloxámero 407 | 4 |
Se disolvió felodipina (2 g) en una masa
fundida de 8 g de monoestearato de glicerilo a 110ºC. Se añadió a la
masa fundida una cantidad de 4 g de poloxámero 407 (Pluronic F127®).
La mezcla fundida se mantuvo a 110ºC y se atomizó con una boquilla
neumática usando una temperatura de aire de atomización de 400ºC y
una presión de 7 bares. Las partículas se recogieron en una vasija
que se mantuvo en hielo de dióxido de carbono (temperatura -50ºC), y
después se secaron toda la noche en un horno de vacío a 25ºC y 2
mbares.
Las partículas resultantes tuvieron un tamaño
del fractil del 90% (90% más pequeñas que) de 50 \mum, y una
redondez de 0,99.
Las partículas de la etapa I de cada uno de los
ejemplos 1-11 anteriores se comprimieron en
comprimidos, que tuvieron un contenido teórico de felodipina de 10
mg. El peso del comprimido diana fue 200 mg. La masa del comprimido
constaba de 35% de partículas y 65% de celulosa microcristalina. La
mezcla de micropartículas, celulosa microcristalina y
estearilfumarato de sodio (0,14% del peso total de la mezcla) se
mezcló en una mezcladora Turbula del tipo 72C, Willy A. Bachofen AG
Maschinenfabrik, Basilea, Suiza, durante 10 minutos. Esta mezcla se
comprimió con una prensa excéntrica para comprimidos Kilian SP300
(Ejemplos 1-7) o Kilian EK0 (Ejemplos
8-11) usando punzones planos de 10,0 mm con fuerzas
máximas de compresión de 5,0-5,6 kN (Ejemplos
1-7) o 2,7-7,0 kN (Ejemplos
8-11).
La fuerza de ruptura de los comprimidos
resultantes estaba en el intervalo de 43-93 N.
Se estudió la velocidad de liberación de todas
las muestras de comprimidos procedentes de los ejemplos, usando el
método de paleta de USP II. El ensayo de disolución para cada lote
se llevó a cabo tres veces. El ensayo de liberación se realizó en un
medio de disolución de 500 ml de tampón de dihidrogenofosfato de
sodio a pH 6,5. Se añadió al tampón 0,4% de bromuro de
cetiltrimetilamonio para aumentar la solubilidad de felodipina. Las
medidas se llevaron a cabo a 37ºC, y la paleta se hizo girar a 100
rpm. Cada comprimido se colocó en una cesta localizada alrededor de
1 cm por encima de la paleta. Se extrajeron alícuotas (10 ml)
después de 0,5, 1, 2, 4 y 7 horas, y se filtraron a través de un
filtro de 1,2 \mum (Millipore® MF-Millipore). Se
desecharon los primeros 5 ml del filtrado.
Después, las disoluciones de las muestras
filtradas se analizaron con un espectrofotómetro de UV a una
longitud de onda de 362 nm y 450 nm.
Los resultados de la disolución para cada
Ejemplo anterior se resumen en la Tabla 1 a continuación.
| Ejemplo nº | % disuelto en 4 horas | % disuelto en 7 horas |
| Ejemplo de referencia: | ||
| Un comprimido estándar que comprende: | ||
| \hskip0,2cm (i) 10 mg de felodipina; y | 88 | 95 |
| \hskip0,2cm (ii) 190 mg de celulosa microcristalina | ||
| \hskip0,8cm (Avicel PH101®) | ||
| 1 | 12 | 18 |
| 2 | 29 | 41 |
| 3 | 39 | 51 |
| 4 | 50 | 61 |
| 5 | 45 | 89 |
| 6 | 13 | 18 |
| 7 | 16 | 26 |
| 8 | 62 | 92 |
| 9 | 57 | 82 |
| 10 | 54 | 65 |
| 11 | 68 | 91 |
Claims (26)
1. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas, que
comprende
- (i)
- una sustancia farmacéutica activa que tiene una solubilidad en agua de, o por debajo de, 8 mg/ml a temperatura ambiente;
- (ii)
- al menos un formador de matriz hidrófobo que es un lípido anfifílico que se puede fundir, que no se hincha, que tiene una solubilidad en agua por debajo de 1 mg/g; y
- (iii)
- al menos un formador de matriz hidrófilo que es un excipiente que se puede fundir, que tiene una solubilidad en agua por encima de 0,1 g/g;
en la que
la relación en peso de formador de matriz
hidrófobo/formador de matriz hidrófilo es \geq 1; y el tamaño de
partículas es menor que 300 \mum.
2. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 1, en la que el formador de matriz hidrófobo, o su
mezcla, es un ácido graso insoluble en agua, que no se hincha, que
tiene un punto de fusión por encima de 50ºC.
3. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 2, en la que el formador de matriz hidrófobo, o su
mezcla, es un ácido graso insoluble en agua, que no se hincha, que
tiene un punto de fusión de 55-75ºC.
4. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
formador de matriz hidrófobo, o su mezcla, se selecciona de uno
cualquiera de ácido esteárico, ácido palmítico y ácido
mirístico.
5. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 1, en la que el formador de matriz hidrófobo es un
éster de ácido graso.
6. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 5, en la que el formador de matriz hidrófobo, o su
mezcla, se selecciona de uno cualquiera de monoestearato de
glicerilo, behenato de glicerilo, dipalmitoestearato de glicerilo, y
di/triestearato de glicerilo.
7. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 1, en la que el formador de matriz hidrófobo es un
éster de ácido graso hidrogenado.
8. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 7, en la que el formador de matriz hidrófobo es
aceite de ricino hidrogenado.
9. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 1, en la que el formador de matriz hidrófobo es una
mezcla de mono-, di- y triglicéridos y ésteres de polietilenglicol
con ácidos grasos.
10. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 1, en la que el formador de matriz hidrófobo se
selecciona de ceras, alcoholes grasos o sus mezclas.
11. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 10, en la que el formador de matriz hidrófobo es cera
de carnauba.
12. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 10, en la que el formador de matriz hidrófobo se
selecciona de uno cualquiera de alcohol cetílico, alcohol
estearílico y alcohol cetoestearílico, o sus mezclas.
13. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que
el formador de matriz hidrófilo se selecciona de uno cualquiera de
poli(óxidos de etileno), polietilenglicoles, copolímeros de bloques
de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno), o sus
mezclas.
14. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 13, en la que el formador de matriz hidrófilo es un
poloxámero.
15. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 14, en la que el poloxámero es poloxámero 407.
16. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 13, en la que el formador de matriz hidrófilo es un
polietilenglicol.
17. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según la
reivindicación 16, en la que el formador de matriz hidrófilo es PEG
4000 o PEG 6000.
18. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la
sustancia farmacéutica activa es felodipina o bicalutamida.
19. Una formulación en forma de dispersión
sólida de liberación modificada, de múltiples partículas según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad
total de la sustancia farmacéutica está por debajo de alrededor de
40% en peso.
20. Una forma de dosificación unitaria que
comprende una formulación en forma de dispersión sólida de
liberación modificada, de múltiples partículas según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-19.
21. Un comprimido que comprende una formulación
en forma de dispersión sólida de liberación modificada, de múltiples
partículas, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-19, que comprende además uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
22. Un comprimido según la reivindicación 21,
en el que los excipientes farmacéuticamente aceptables son celulosa
microcristalina y estearilfumarato de sodio.
23. Un procedimiento para la preparación de una
formulación de liberación modificada, de múltiples partículas según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-19,
mediante el cual dicha formulación se prepara mediante congelación
por pulverización.
24. Un procedimiento según la reivindicación
23, mediante el cual la congelación por pulverización comprende las
siguientes etapas
- (i)
- fundir el formador de matriz hidrófobo;
- (ii)
- disolver o emulsionar el compuesto activo en la masa fundida;
- (iii)
- disolver el formador de matriz hidrófilo en la masa fundida;
- (iv)
- atomizar la masa fundida en gotitas;
- (v)
- solidificar las gotitas; y
- (vi)
- recoger las partículas.
25. Uso de una formulación en forma de
dispersión sólida de liberación modificada, de múltiples partículas
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad cardiovascular.
26. Uso de una formulación en forma de
dispersión sólida de liberación modificada, de múltiples partículas
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19,
para la fabricación de un medicamento para uso en terapia del
cáncer.
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