CN115634208B - 一种帕罗西汀缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种帕罗西汀缓释片及其制备方法和用途。

Description

一种帕罗西汀缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种缓释组合物，特别是一种帕罗西汀缓释片及其制备方法。

背景技术

帕罗西汀(Paroxetine)是5-羟色胺再摄取阻滞剂类(SSRI)抗抑郁药，比传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药具有更强的选择性和更少的不良反应。帕罗西汀的机体耐受性好，治疗指数高，可用于治疗重度抑郁症、强迫症、惊恐症、社交焦虑症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症和经前烦躁不安，也已用于治疗早泄和更年期潮热。其化学名为(3S,5R)-3-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)哌啶，结构式如式(I)所示。

当前临床上使用的帕罗西汀制剂有普通片和肠溶缓释片。由于帕罗西汀属于高变异药物，其在不同患者个体间体内的血药浓度波动较大，因而临床上使用普通片剂时部分患者的副作用非常明显。缓释片剂虽然无法解决高变异的特性，但却可以使同一患者在服用后维持体内血药浓度的相对平稳，在一定程度上减弱服药的副作用。

骨架型缓释制剂是活性成分以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，进入体内后活性成分再从载体材料内缓慢释放的制剂。在充分研究活性成分性质的基础上，药物活性成分释放的速度和程度由骨架材料、辅料的种类和用量来决定。常规骨架缓释制剂通常使用过量的亲水型骨架材料来获得更好的缓释效果，这会增加辅料的成本。但如果骨架材料用量过少，则易发生突释现象，无法实现其缓释功能，且得到的片剂硬度过小，后续生产过程中容易出现片剂形状损坏等问题。另一方面，常规骨架缓释制剂中使用的粘合剂可能会带来缓释片含量分布不均匀的问题。

CN03149046.8公开了一种帕罗西汀控释组合物，其包含聚卡波非钙的组分以及延迟释放的包衣，该组合物显示可以减少由于吞服片剂产生的副作用。

CN201310524943.X公开了一种肠溶缓释制剂及其制备方法，该制剂含有帕罗西汀或其药学上适用盐的双层肠溶缓释片，采用Acryl-EZE作为肠溶衣材料，提高了缓释片释放的稳定性。

CN201410267492.0公开了一种帕罗西汀肠溶缓释片，包括含有帕罗西汀或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯、缓释衣膜及肠溶衣膜。

上述发明在制备帕罗西汀的缓释产品时，均采取了较复杂的多种释放控制的技术手段来制备，如缓释骨架片加肠溶包衣、双层缓释骨架片加肠溶包衣、缓释片加缓释包衣和肠溶包衣。上述缓释产品的工艺复杂、生产工序长，且成本高。

因此，本发明提供一种包含少量亲水型骨架材料、方便制备、具备较好溶出-释放特性的帕罗西汀骨架缓释片，以及该骨架缓释片的制备方法。

发明内容

在一方面，本发明涉及一种骨架缓释片，其包含活性成分帕罗西汀或其药学上可接受的盐、亲水型骨架材料、纳米级微乳粘合剂和其他药学上可接受的辅料。

在另一方面，本发明涉及一种帕罗西汀缓释片的制备方法，其包括如下步骤：

(i).将亲水型骨架材料溶解于纯化水中，并将其制成骨架材料的泡沫；

(ii).将活性成分帕罗西汀或其药学上可接受的盐和稀释剂混合并搅拌均匀，然后加入纳米级微乳粘合剂，进行湿法制粒；

(iii).将上述步骤(ii)中得到的湿颗粒进行干燥以除去部分水分，剩余水分含量约为5-10％，得到半干颗粒；

(iv).将上述步骤(iii)中得到的半干颗粒与亲水型骨架材料的泡沫混合，进行湿法制粒；

(v).将步骤(iv)中得到的湿颗粒进行干燥、粉碎；

(vi).将(v)中得到的颗粒和润滑剂进行混合、压片以制备帕罗西汀缓释片。

附图说明

图1为帕罗西汀缓释片1-8的溶出度释放曲线。

具体实施例

以下将对本发明进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本发明。

定义

除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。

术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。

术语“计量比”是将各种物质按一定的重量进行配比。例如在本发明中，将活性成分与填充剂、粘合剂、润滑剂按照指定的重量比进行配比。

术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。

术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。

术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体物质。“药学上可接受的辅料”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。

术语“帕罗西汀”也包括帕罗西汀的盐、多晶型物、溶剂化物(包括例如水合物和混合的溶剂化物以及盐的水合物)、共晶、无定型和无水形式及其混合物。在优选的实施方案中，上述形式为药学上可接受的。

本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐，特别是酸加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐，特别是盐酸盐。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。

术语“多晶型物”是指单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。

术语“共晶”是指的是活性药物成分和共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。

术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。

术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂化物。

术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。

针对药物或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

术语“缓释片”或“缓释片剂”是指在(水中或)规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。

术语“粒径分布”指粉体中不同粒径颗粒占颗粒总量的百分数(计重分布)。粒度分布的相关参数可以用本领域常用的方法或设备检测，例如振动筛分仪AS200。

术语“突释”或“突释效应”是指在短时间内释放出大量的药物，使体内的血药水平陡然升高的现象。

术语“亲水型骨架材料”是指具有水溶性，遇水形成凝胶骨架的材料。

术语“纳米级微乳粘合剂”是指以水为分散介质，聚合物以10纳米～1微米的固态或半固态球形粒子形式分散在水中形成的胶乳。

术语“泡沫”是指由气体分散在液体中所形成的分散物系。例如，可以通过实验型泡沫发生机所产生的物系。

帕罗西汀缓释片及其制备

本发明涉及一种帕罗西汀缓释片，其包含活性成分帕罗西汀或其药学上可接受的盐、亲水型骨架材料、纳米级微乳粘合剂和其他药学上可接受的辅料，其中

所述帕罗西汀或其药学上可接受的盐与亲水型骨架材料的重量比为1.5:1-3.5:1，例如1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1和3.5:1，亲水型骨架材料在缓释片中的重量比为5-15％，例如，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％和15％。

在一个实施方案中，亲水型骨架材料可以为选自聚乙烯醇、羟乙基纤维素(Hydroxyethyl cellulose,HEC)、羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

在一个优选的实施方案中，亲水型骨架材料为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。

在另一个更为优选的实施方案中，亲水型骨架材料为羟丙基甲基纤维素。

在另一优选的实施方案中，亲水型骨架材料羟丙基甲基纤维素选自具有19-24重量％的平均甲氧基含量，例如19％、20％、21％、22％、23％和24％，和7-12重量％的平均羟丙氧基含量的羟丙基甲基纤维素，例如，7％、8％、9％、10％、11％和12％，其中所述重量百分比基于羟丙基甲基纤维素的重量。

更具体地，在一个特别优选的实施方案中，亲水型骨架材料羟丙基甲基纤维素可选自例如Shin-Etsu公司的市售产品METOLOSE 90SH-4000SR、METOLOSE 90SH-15000SR、METOLOSE 90SH-100000SR以及Dow公司的市售产品K4M Premium CR、K15M Premium CR、/>K100M Premium CR中的一种或多种，但不限于此。

在另一个特别优选的实施方案中，亲水型骨架材料羟丙基甲基纤维素选自K4M Premium CR、/>K15M Premium CR、/>K100MPremium CR中的一种或多种,优选/>K4M Premium CR。

在一个优选的实施方案中，帕罗西汀或其药学上可接受的盐与亲水型骨架材料的重量比为约1.7:1-约3:1，例如约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约2.6:1、约2.7:1、约2.8:1、约2.9:1或约3:1，亲水型骨架材料在缓释片中的重量比为约5-10％，例如约10％、约9.5％、约9％、约8.5％、约8％、约7.5％、约7％、约6.5％、约6％、约5.5％或约5％。

在一个实施方案中，纳米级微乳粘合剂可以为选自乙基纤维素微乳水分散体、聚甲基丙烯酸酯微乳水分散体、醋酸纤维素水分散体、硅酮弹性体(即硅橡胶)水分散体、邻苯二甲酸醋酸纤维素水分散体、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯水分散体、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯水分散体、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素水分散体中的一种或多种。

在一个优选的实施方案中，纳米级微乳粘合剂为聚甲基丙烯酸酯微乳水分散体和乙基纤维素微乳水分散体中的一种或多种。

在一个优选的实施方案中，纳米级微乳粘合剂为聚甲基丙烯酸酯微乳水分散体。

在另一个优选的实施方案中，聚甲基丙烯酸酯微乳水分散体平均摩尔质量选自30000-280000g/mol之间，微乳粒径为10-100nm，固体含量为30％。

更具体地，在一个特别优选的实施方案中，聚甲基丙烯酸酯微乳水分散体可选自例如赢创德固赛公司的市售产品Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、Eudragit NM 30D、Eudragit NE 30D、Eudragit RL100和Eudragit RS100中的一种或多种，但不限于此。

在另一个特别优选的实施方案中，聚甲基丙烯酸酯微乳水分散体可选自EudragitL30D-55、Eudragit NE 30D中的一种或多种。

在一个优选的实施方案中，纳米级微乳粘合剂为乙基纤维素微乳水分散体。

在又一个优选的实施方案中，纳米级微乳粘合剂乙基纤维素微乳水分散体中乙基纤维素为乙氧基含量为48.0-51.5，取代度为2.46-2.73的乙基纤维素(EC)。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，乙基纤维素可以例如为选自以下的一种或多种：Dupont公司的市售产品ECD,但不限于此。

在一个实施方案中，帕罗西汀或其药学上可接受的盐与固体纳米级微乳粘合剂的重量比为约8:1-约2:1，例如，约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1，优选约6:1-约4:1，例如约6:1、约5.5:1、约5:1、约4.5:1或约4:1。

在一个实施方案中，骨架材料配置成骨架材料泡沫使用。这样可以实现易于分散、易于干燥并能在制粒过程中制粒均匀、不易结成团块的效果。泡沫的配制，例如，可以通过泡沫发生机进行。

其他药学上可接受的辅料指，本发明的缓释片中，除了亲水型骨架材料、纳米级微乳粘合剂以外的，可以充当辅料使用的材料。

在一个实施方案中，其他药学上可接受的辅料包括稀释剂和/或润滑剂或其组合。在一个优选的实施方案中，稀释剂为微晶纤维素。在一个优选的实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。

应当理解，上述所列举的药学上可接受的辅料只是阐述性和代表性的。因此，本发明的药物制剂并不限于仅包含本文以上所列举的药学上可接受的辅料。本领域技术人员可根据常规技术对上述辅料进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。

在本发明的一个具体实施方案中，制备帕罗西汀缓释片的方法，包括如下步骤：

(i):将亲水型骨架材料溶解于纯化水中，并将其配制成骨架材料的泡沫；

(ii).将活性成分帕罗西汀或其药学上可接受的盐和稀释剂混合并搅拌均匀，然后加入纳米级微乳粘合剂，进行湿法制粒；

(iii).将上述步骤(ii)中得到的湿颗粒进行干燥以除去部分水分，剩余水分含量约为5-10％，得到半干颗粒；

(iv).将上述步骤(iii)中得到的半干颗粒与亲水型骨架材料的泡沫混合，进行湿法制粒；

(v).将步骤(iv)中得到的湿颗粒进行干燥、粉碎；

(vi).将(v)中得到的颗粒和润滑剂进行混合、压片以制备帕罗西汀缓释片。

在一个实施方案中，上述步骤(i)中的制备亲水骨架材料的泡沫使用泡沫发生机，例如可以采用北京亚设生产的实验型泡沫发生机。上述步骤(ii)中的湿法制粒方法为高速搅拌剪切制粒。在另一实施方案中，上述步骤(iii)和(v)中的干燥方法选自沸腾干燥、真空干燥。在另一实施方案中，上述步骤(iv)中采用离心制丸机制备湿颗粒，例如重庆科旭的WL-500型离心制丸机。在又一实施方案中，上述步骤(v)中的粉碎方法选自刀片粉碎和辊轴粉碎。在一实施方案中，上述步骤(vi)中的混合方法选自V型混合和料斗混合。在又一实施方案中，上述步骤(vi)中的压制方法选自液压压制、机械压制和气压压制。在另一实施方案中，上述步骤(vi)中的压制设备为单冲压片机，例如可以采用北京国药龙立DP-14型，等。

在一个实施方案中，步骤(iii)得到的半干颗粒的水分含量为5-10％，例如，水分含量为5％、6％、7％、8％、9％和10％。这样可以实现在后续制粒过程中易于均匀制粒的效果。

在一个实施方案中，帕罗西汀缓释片在不同pH值(例如1-5、1.2-4.5，包括但不限于1.2、1.5、1.8、2.1、2.4、2.7、3.0、3.3、3.6、3.9、4.2和4.5等)的条件下药物的释放2小时不高于10％，然后转移至另一pH值(例如6.8-7.5，包括但不限于6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4和7.5等)的条件下药物的释放2小时为10％-30％，4小时为40-60％，8小时为90％以上。上述释放可以例如在体外测定，例如可以采取USP II的溶出度测定方法测定。

制药方法和制药用途

本发明还涉及一种预防和治疗疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予有效量的本发明的帕罗西汀缓释片。本发明的帕罗西汀缓释片可用于预防和治疗疾病。本发明还涉及所述帕罗西汀缓释片在制备用于预防和治疗疾病的药物中的应用。

在一实施方案中，所述疾病包括抑郁症、原恐障碍、社交恐怖症及强迫症等。

有益效果

与现有技术相比，本发明帕罗西汀缓释片的制备工艺简单、可控、适合商业化生产。另外，本发明通过采用不大于缓释片总重量10％的亲水型骨架材料实现了良好的缓释效果。

特别地，本发明的帕罗西汀缓释片在减少亲水型骨架材料用量和使用纳米级微乳粘合剂的情况下，缓释片的硬度不仅没有降低，而且得到的颗粒均一性更好，骨架更均匀，缓释片的缓释效果好，在人体内血药浓度的波动更平稳，副作用更小，达到更好的治疗效果。

本发明得到的帕罗西汀缓释片缓释效果较好，产品质量更稳定，血药浓度的波动更加平稳；并且，使用纳米级微乳粘合剂得到的颗粒均一性好，药物分布更加均匀，表面更加光滑。本发明的辅料用量少，节约成本，保护环境，且制备工艺简单，易操作，适合工业化大规模生产。

实施例

以下将通过具体实施例来进一步描述本发明的技术方案。应注意，所述实施例仅为示例性，而非对本发明保护范围的限制。本发明还可有其他实施方案，或能够以多种方式实践或进行。除非另有说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。

物理性质的评价测定方法

1.溶出度测定：

溶出样品分析：将溶出度测定试验中获得的溶液用0.45μm滤膜过滤后收集滤液，采用UV分光光度法测定，测定波长为295nm，检测仪器为岛津UV-2550。

对比实施例1帕罗西汀缓释片的制备

1、制备：

按照表1中的具体组成和用量(重量份，下同)。

颗粒的制备：将活性成分和稀释剂加入湿法制粒机Diosna P1-6中，搅拌均匀后将纳米级微乳粘合剂加入湿法制粒机Diosna P1-6中，进行湿法制粒以制备湿颗粒；将上述步骤中得到的湿颗粒采用烘箱DHG-9240A干燥以除去水分，剩余水分含量低于2％，得到干颗粒，将干颗粒采用粉碎机COMIL U5以制备颗粒；

混合物的制备：按照计量比将上述步骤中得到的颗粒、亲水型骨架材料和和润滑剂采用混合机HBD 20L混合，得到混合物；

压片：将上述步骤中得到的颗粒和润滑剂的混合物采用压片机DP-14进行压制以制备帕罗西汀缓释片。

按照上述方法，制备得到缓释片2-1至2-2。

表1帕罗西汀缓释片的具体组成(重量份)

组分	功能	缓释片2-1	缓释片2-2
				盐酸帕罗西汀	原料药	12.5	25.0
微晶纤维素	稀释剂	55.1	135.0
				聚甲基丙烯酸酯Eudragit L30D-55	粘合剂	6.3	11.8
羟丙基甲基纤维素	骨架材料	8.3	46.0
				硬脂酸镁	润滑剂	0.8	2.2

2、溶出度

根据上文所述方法，测定各缓释片在pH 1.2的0.1N盐酸2小时后转至pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表2。

表2帕罗西汀缓释片的溶出度

由表2可知，缓释片2-1的缓释骨架材料在10％时，采用常规的制粒总混压片工艺制备帕罗西汀缓释片，未达到良好的缓释效果，且前期2小时即释放了50％，存在突释的现象。而缓释片2-2的缓释骨架材料在20％时，采用常规的制粒总混压片工艺制备帕罗西汀缓释片，虽然增加了一倍的缓释骨架材料用量，缓释效果仍然未得到较好的改善，且前期2小时释放达到了42％。

综合可知，采用常规的制粒总混压片工艺制备缓释片，当使用的缓释骨架材料在缓释片总重量10％时，不能取得良好的缓释效果，且存在突释的现象。增加缓释骨架材料的用量可以适当改善缓释效果，但当缓释骨架材料用量增加为缓释片总重量21％时，仍未能取得较好的改善，且同样存在突释效应。

3、颗粒粒径分布及硬度

缓释片压片前的混合物采用Retsch的AS200型振动筛分仪测定颗粒粒径分布，缓释片采用Sotax multitest 50型片剂硬度测试仪测定硬度。结果参看下表3。

表3颗粒粒径分布和硬度

由表3可知，上述缓释片2-1和2-2硬度范围均可符合要求，但缓释片压片前的混合物的颗粒粒径分布并不均一，呈现了波浪形的分布，且分布的范围极宽。

实施例1帕罗西汀缓释片的制备

1、制备：

按照表4中的具体组成和用量(重量份，下同)。

半干颗粒的制备：将活性成分和稀释剂加入湿法制粒机Diosna P1-6中，搅拌均匀后将纳米级微乳粘合剂加入湿法制粒机Diosna P1-6中，进行湿法制粒以制备湿颗粒；如需要则将上述步骤中得到的湿颗粒采用烘箱DHG-9240A干燥以除去部分水分，剩余水分含量约为5-10％，得到半干颗粒。

混合物的制备：按照计量比将亲水型骨架材料溶解于纯化水中，采用实验型泡沫发生机配制成骨架材料的泡沫；将上述步骤中得到的半干颗粒加入离心制丸机WL-500型中，按照计量比将亲水型骨架材料的泡沫加入离心制丸机WL-500型中，制备湿颗粒；制粒完成后将得到的湿颗粒进行烘箱干燥以除去水分；将得到的干燥后的颗粒采用粉碎机COMILU5以制备干颗粒；将得到的干颗粒和润滑剂采用混合机HBD 20L混合，得到干颗粒和润滑剂的混合物；

压片：将上述步骤中得到的干颗粒和润滑剂的混合物采用压片机DP-14进行压制以制备帕罗西汀缓释片。

按照上述方法，制备得到本发明的帕罗西汀缓释片1-1至1-9。

表4帕罗西汀缓释片的具体组成(重量份)

2、溶出度

根据上文所述方法，测定各缓释片在pH 1.2的0.1N盐酸2小时后转至pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表5。

表5帕罗西汀缓释片的溶出度

由表5可知，上述缓释片中缓释骨架材料在10％以下时，各缓释片仍有较好的缓释效果。且缓释材料用量越接近10％时，则缓释效果越佳。

综上可知，使用本发明的工艺制备的缓释片，在采用不大于缓释片总重量10％的缓释骨架材料的情况即可实现良好的缓释效果，且不存在突释效应。

3、颗粒粒径分布和硬度

缓释片压片前的混合物采用Retsch的AS200型振动筛分仪测定颗粒粒径分布，缓释片采用Sotax multitest 50型片剂硬度测试仪测定硬度。结果参看下表6。

表6颗粒粒径分布和硬度

由表6可知，上述缓释片1-1至1-9的硬度均可符合要求，且缓释片压片前的混合物的粒径分布的均一性较好，颗粒分布的范围较窄且集中。

上述缓释片1-1至1-9制备工艺简单，仅需要进行制粒压片即可达到良好的缓释效果，不需要进行包衣等相对复杂的工序。

虽然本发明已阐述并描述了典型的实施方案，但本发明并不限于所述细节。由于各种可能的修改和替换没有背离本发明的精神，本领域技术人员可使用常规试验能够想到的本发明的变型和等同物，因此所有这些变型和等同物都落入由以下权利要求书所定义的本发明的精神和范围内。

Claims (6)

1.一种帕罗西汀缓释片，其特征在于，

其通过包括以下步骤的方法制备：

(i).将亲水型骨架材料溶解于纯化水中，并将其配制成亲水型骨架材料的泡沫；

(ii).将活性成分和稀释剂混合并搅拌均匀，然后加入纳米级微乳粘合剂进行湿法制粒；

(iii).将步骤(ii)中得到的湿颗粒进行干燥，剩余水分含量为5-10％，得到半干颗粒；

(iv).将步骤(iii)中得到的半干颗粒与亲水型骨架材料的泡沫混合，进行湿法制粒；

(v).将步骤(iv)中得到的湿颗粒进行干燥、粉碎；

(vi).将(v)中得到的颗粒和润滑剂进行混合、压片以制备帕罗西汀缓释片；

其中，

所述活性成分为帕罗西汀或其药学上可接受的盐；

所述亲水型骨架材料在缓释片中的重量比为5-10％；

所述亲水型骨架材料为羟丙基甲基纤维素，其中所述羟丙基甲基纤维素具有19-24重量％的平均甲氧基含量和7-12重量％的平均羟丙氧基含量，其中所述重量百分比基于羟丙基甲基纤维素的重量；

所述纳米级微乳粘合剂为聚甲基丙烯酸酯微乳水分散体，所述聚甲基丙烯酸酯微乳水分散体的平均摩尔质量选自30000-280000g/mol之间，微乳粒径为10-100nm，固体含量为30％；

所述活性成分帕罗西汀或其药学上可接受的盐与亲水型骨架材料的重量比为1.5:1-3.5:1；

所述活性成分帕罗西汀或其药学上可接受的盐与纳米级微乳粘合剂的重量比为8:1-2:1。

2.权利要求1所述的帕罗西汀缓释片，其特征在于，

所述活性成分帕罗西汀或其药学上可接受的盐与亲水型骨架材料的重量比为1.7:1-3:1。

3.权利要求1的帕罗西汀缓释片，其特征在于，

所述活性成分帕罗西汀或其药学上可接受的盐与纳米级微乳粘合剂的重量比为6:1-4:1。

4.权利要求1-3任一项所述的帕罗西汀缓释片，其特征在于，

所述稀释剂为微晶纤维素，

所述润滑剂为硬脂酸镁。

5.权利要求1-3任一项所述的帕罗西汀缓释片，其特征在于，

所述活性成分为帕罗西汀的药学上可接受的盐。

6.权利要求5所述的帕罗西汀缓释片，其特征在于，

所述活性成分为盐酸帕罗西汀。