CN109350611B - 包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球及其制备工艺与应用 - Google Patents

包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球及其制备工艺与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球，其包括NMN纳米球，NMN纳米球外部包覆有魔芋葡甘露聚糖纳米球，所述NMN纳米球的粒径为500‑1000nm，魔芋葡甘露聚糖纳米球的粒径为200‑1000nm。在性质不稳定的NMN外部包覆魔芋葡甘露聚糖(KGM)纳米颗粒，KGM纳米颗粒将NMN保护在内部，防止了NMN遇光或氧后不稳定、易分解。将NMN与KGM制备为包覆复合物后，所述NMN可在一定时间内缓释，避免了立刻被胃酸分解，该复合纳米微球可用于生产口服制剂、对抗癌症。还公开了包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球的制备工艺和应用，制备工艺步骤简单、条件温和，制得的纳米微球可广泛应用于抗癌药物、保健药物、宠物药物的生产中。

Description

包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球及其制备工艺与应用
技术领域
本发明属于保健品生产技术领域，涉及一种含有NMN的保健品及其制备与应用，具体地说涉及一种包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球及其制备工艺与应用。
背景技术
随着人们年龄的增长、机体的衰老，很多健康问题随之产生，严重影响人们的生活质量。如血管功能障碍、运动能力、大脑认知功能衰退等，甚至发生帕金森等病症。
旨在提高健康和生活质量的药物近年来已逐渐得到了广泛研究，如烟酰胺单核苷酸(NMN)已在2016年被日本应庆大学和美国华盛顿大学的联合研究小组应用于临床实验，NMN在动物实验中被证实其具有逆转神经等部分气管组织衰老的效果。华盛顿大学教授今井真一郎率领的研究团队在《Cell Metabolism》上刊登了其最新研究成果：让实验鼠服用烟酰胺单核苷酸后，实验鼠的能量代谢、肌肉、眼睛等部位的机能得到了明显改善。
NMN也存在于人体中，其在人体细胞能量生成过程中扮演重要角色，参与细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD，细胞能量转化的重要辅酶)的合成，研究表明，肠外给予NMN对于治疗帕金森和重度抑郁症有积极作用，NMN还是各种氢转移酶(脱氢酶、氧化还原酶)的辅酶，支持脑、心脏、血管和肌肉细胞的再生。这种生物物质被认为具有提升身体素质的作用且无副作用，但是其在人体内的含量会随年龄的增长而减少，从而导致人体内NAD的含量减少，这些变化容易引发代谢机能下降及糖尿病等疾病。
适时补充NMN对人体大有裨益，但是NMN化学性质不稳定，输液时需要新鲜配制，难于广泛应用，且由于其对光和氧非常敏感，这种高敏感性和不稳定的生物特性，使得NMN难于制备成为口服制剂或长时间储存，直接服用后有效成分已被分解，难以被人体吸收，极大限制了NMN在人体保健领域的应用和推广。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于NMN化学性质不稳定、难以储存、无法口服，从而提出一种提高了稳定性、易于保存、可口服、可大规模生产、使用的包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球及其制备工艺与应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
本发明提供一种包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球，其包括NMN纳米球，所述NMN纳米球外部包覆有魔芋葡甘露聚糖纳米球，所述NMN纳米球的粒径为500-1000nm，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球的粒径为200-1000nm。
作为优选，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球由魔芋葡甘露聚糖、季铵化魔芋葡甘聚糖、羧甲基魔芋葡甘聚糖、脱乙酰魔芋葡甘聚糖中的至少一种制得。
本发明还提供一种制备所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球的工艺，其包括如下步骤：
S1、将1-20重量份NMN纳米微球分散于制剂辅料中，得到预混物，所述辅料以重量份计，包括20-80份魔芋葡甘露聚糖纳米球、1-10份聚乙烯吡咯烷酮，1-30份微晶纤维素、1-10份聚磷酸钙、1-30份黄原胶、1-30份海藻酸钠、1-20份氧化镁、1-10份硬脂酸镁；
S2、向所述预混物中加入1-15重量份润湿剂和1-15重量份粘合剂，搅拌均匀，得到包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的NMN纳米微球。
作为优选，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球采用如下工艺制备：
a、将魔芋葡甘聚糖化学降解，得到分子量为8000-20000Da的改性魔芋葡甘露聚糖；
b、将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到200-1000nm的颗粒。
作为优选，所述化学降解具体为：将魔芋葡甘露聚糖与0.1-1mol/L的HCl或0.1-1mol/L的NaOH共同搅拌2-10h，即得到改性魔芋葡甘露聚糖。
作为优选，所述润湿剂为质量浓度70％的乙醇、水中的至少一种。
作为优选，所述粘合剂为质量浓度10wt％的预胶化淀粉、10wt％的淀粉浆、10wt％的羟丙甲纤维素中的至少一种。
作为优选，所述步骤S2后还包括将包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球通过湿法制粒工艺制粒的步骤。
作为优选，所述湿法制粒工艺后还包括将制得的颗粒压片制得片剂的步骤。
本发明还提供一种所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球在制备抗癌药物、保健药物或宠物药物中的应用。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球，其包括NMN纳米球，NMN纳米球外部包覆有魔芋葡甘露聚糖纳米球，NMN纳米球的粒径为500-1000nm，魔芋葡甘露聚糖纳米球的粒径为200-1000nm。通过在性质不稳定的NMN外部包覆魔芋葡甘露聚糖(KGM)纳米颗粒，KGM纳米颗粒将NMN材料保护在其内部，解决了NMN遇光或氧后不稳定、易分解的问题，得到的复合物可长时间保存，该复合物可用于生产口服制剂，使NMN适宜于用作药剂成分。同时，将NMN与KGM制备为包覆复合物后，NMN可在一定时间内缓释，避免了NMN组分立刻被胃酸分解，该复合纳米微球可用于生产口服制剂、对抗癌症。通过与不同的辅料配伍，还为帕金森症、阿兹海默症、抑郁症等疾病的改善提供了理想的药物。
NMN从以下方面帮助人体对抗癌症，首先癌症发生的第一步是DNA被致癌物质攻击、造成了损伤，而NMN具有激活DNA修复酶帮助修复DNA的作用，其次NMN是一种强氧化剂可帮助清除体内自由基，阻止癌症进一步发展，第三，NMN可以提供能量、阻止癌细胞的增殖，最后NMN可激活NO合酶，促使NO的合成，而NO可溶解癌细胞、防止其转移。
(2)本发明所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球的制备工艺，将NMN、KGM纳米微球与各种辅料混合制备，得到包覆有魔芋葡甘露聚糖纳米微球的复合材料。采用的辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有浓缩溶液、形成凝胶的能力，其与KGM、黄原胶一起，可在NMN表面形成保护层，并可使NMN缓释出来。微晶纤维素、羟丙基纤维素使得制得的复合材料易于压片处理，更适宜于制备口服药剂，该制备工艺步骤简单、条件温和，生产效率高，适宜于工业化批量生产。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1是本发明实施例1所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球压为片剂后在模拟胃酸溶液和模拟结肠溶液浸泡后有效成分的释放率趋势图；
图2是本发明实施例1的所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球压为片剂后在模拟结肠溶液浸泡后有效成分的释放率趋势图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供一种包覆魔芋葡甘露聚糖(KGM)的NMN纳米微球，其包括NMN纳米微球，所述NMN纳米微球外部包覆有KGM纳米微球，其中，所述NMN纳米微球的粒径为700nm，所述KGM纳米微球的粒径为600nm，还包括其它制剂辅料，本实施例中，所述KGM纳米微球由魔芋葡甘露聚糖制得。
本实施还提供一种制备包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球的工艺，其包括如下步骤：
S1、将10重量份NMN纳米微球分散于制剂辅料中，得到预混物，其中所述辅料以重量份计，包括60份魔芋葡甘露聚糖纳米球、6份聚乙烯吡咯烷酮，14份微晶纤维素、5份聚磷酸钙、10份黄原胶、10份海藻酸钠、9份氧化镁、5份硬脂酸镁。
上述辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有形成凝胶和成膜的能力，KGM纳米球与海藻酸钠和黄原胶共同形成一层保护膜，起到保护NMN和缓释NMN的作用。聚乙烯吡咯烷酮是一种合成水性高分子化合物，具有胶体保护作用，良好的成膜性、粘结性、吸湿性等，还具有优异的生理相容性。
S2、向所述预混物中加入6重量份润湿剂和5重量份粘合剂，搅拌均匀，得到包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的NMN纳米微球。其中，所述润湿剂采用浓度为70％的乙醇，所述粘合剂为10wt％的预胶化淀粉。所述预胶化淀粉具有良好的崩解、粘合作用，可改善混合物的硬度、崩解度和表面光亮度，还可提高溶出度，添加有预胶化淀粉的混合物易制粒，颗粒成粒性和可压性好。
所述的KGM纳米微球采用如下工艺制备：
a、将魔芋葡甘聚糖化学降解，将所述魔芋葡甘聚糖用0.5mol/L的HCl在常温下共同搅拌反应6h，得到粘均分子量为8000-20000Da的改性魔芋葡甘露聚糖。
b、将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到粒径为600nm的颗粒，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1:1。
所述NMN纳米微球通过如下工艺制备：
以烟酰胺、ATP和木糖为原料，在烟酰胺磷酸核糖转移酶、核糖磷酸焦磷酸激酶、核糖-5-磷酸异构酶、核酮糖-3-磷酸异构酶、木酮糖激酶以及木糖异构酶的催化作用下发生反应，制得烟酰胺单核苷酸。
具体地，向反应釜中加入底物溶液，所述底物溶液含30mM的ATP、30mM的木糖、20mM的MgCl2、10mM的KC1以及l00mM的Tris-HCl缓冲液，调pH至7.5-8.0。然后加入以下催化用酶：核糖磷酸焦磷酸激酶6g/L底物溶液，核糖-5-磷酸异构酶10g/L底物溶液，核酮糖-3-磷酸异构酶l lg/L底物溶液，木酮糖激酶10g/L底物溶液，木糖异构酶10g/L底物溶液。搅拌均匀后进行反应，反应过程中持续搅拌(搅拌速度50rp m)，控制反应温度为35℃，维持pH值为7.5-8.0。
待上述反应进行4h后，分离出反应液，并将反应液送入另一反应釜中，再向反应液中加入60mM的烟酰胺、30mM的ZnCl2、l00mM的Tris-HCl缓冲液以及烟酰胺磷酸核糖转移酶15g/L底物溶液，搅拌均匀后继续反应，反应过程中持续搅拌(搅拌速度50rpm)，控制反应温度为35℃，维持pH值为7.5-8.0，再反应4h 后即得烟酰胺单核苷酸粗产品溶液(含NMN12mM)，再经过滤、纯化、干燥后即得烟酰胺单核苷酸成品。
进一步地，制备包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球后，还包括将复合纳米微球用中号钢筛湿法制粒，即将称量好重量的物料置于筛孔尺寸由内而外递减的一套筛网上，物料按照颗粒大小分别留在各层筛面，然后将筛分而得的湿料烘干，烘干过程为在40℃下真空干燥2h。
所述颗粒可用于生产宠物治疗的药物也可用于生产抗癌药物、抗癌保健品等，制得的颗粒可在8h内持续释放NMN。
本实施例中还进一步将颗粒通过压片制得了片剂，得到的片剂也可在8h内持续释放NMN有效成分，所述片剂可用于作为抗癌药物、保健药物或宠物药物。
实施例2
本实施例提供一种包覆魔芋葡甘露聚糖(KGM)的NMN纳米微球，其包括NMN纳米微球，所述NMN纳米微球外部包覆有KGM纳米微球，其中，所述NMN纳米微球的粒径为500nm，所述KGM纳米微球的粒径为200nm，还包括其它制剂辅料，本实施例中，所述KGM纳米微球为季铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)、羧甲基魔芋葡甘聚糖(CKMG)的混合物。
本实施还提供一种制备包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球的工艺，其包括如下步骤：
S1、将1重量份NMN纳米微球分散于制剂辅料中(所述NMN纳米微球的制备工艺与实施例1相同)，得到预混物，其中所述辅料以重量份计，包括80份魔芋葡甘露聚糖纳米球、1份聚乙烯吡咯烷酮，30份微晶纤维素、1份聚磷酸钙、30份黄原胶、1份海藻酸钠、20份氧化镁、1份硬脂酸镁。
上述辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有形成凝胶和成膜的能力，KGM纳米球与海藻酸钠和黄原胶共同形成一层保护膜，起到保护NMN和缓释NMN的作用。聚乙烯吡咯烷酮是一种合成水性高分子化合物，具有胶体保护作用，良好的成膜性、粘结性、吸湿性等，还具有优异的生理相容性。
S2、向所述预混物中加入1重量份润湿剂和15重量份粘合剂，搅拌均匀，得到包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的NMN纳米微球。其中，所述润湿剂采用浓度为70％的乙醇和水的混合物，所述乙醇与水的体积比为3:1。所述粘合剂为10wt％的淀粉浆与10％的羟丙甲纤维素的混合物，二者的体积比为1:1。所述羟丙甲纤维素具有改善崩解、提高溶出度的作用。
所述的KGM纳米微球采用如下工艺制备：
a、将魔芋葡甘聚糖化学降解，将季铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)、羧甲基魔芋葡甘聚糖(CKMG)用0.1mol/L的HCl在常温下共同搅拌反应10h，得到粘均分子量为8000-20000Da的改性魔芋葡甘露聚糖。
b、将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到粒径为200nm的颗粒，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1:3。
进一步地，制备包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球后，还包括将复合纳米微球用中号钢筛湿法制粒，即将称量好重量的物料置于筛孔尺寸由内而外递减的一套筛网上，物料按照颗粒大小分别留在各层筛面，然后将筛分而得的湿料烘干，烘干过程为在40℃下真空干燥3h。
制得的颗粒可在8h内持续释放NMN，可用作抗癌药物、抗癌保健品或宠物药物。
实施例3
本实施例提供一种包覆魔芋葡甘露聚糖(KGM)的NMN纳米微球，其包括NMN纳米微球，所述NMN纳米微球外部包覆有KGM纳米微球，其中，所述NMN纳米微球的粒径为1000nm，所述KGM纳米微球的粒径为1000nm，还包括其它制剂辅料，本实施例中，所述KGM纳米微球为脱乙酰魔芋葡甘聚糖(da-KGM)。
本实施还提供一种制备包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球的工艺，其包括如下步骤：
S1、将20重量份NMN纳米微球分散于制剂辅料中(所述NMN纳米微球的制备工艺与实施例1相同)，得到预混物，其中所述辅料以重量份计，包括20份魔芋葡甘露聚糖纳米球、10份聚乙烯吡咯烷酮，1份微晶纤维素、10份聚磷酸钙、1份黄原胶、30份海藻酸钠、1份氧化镁、10份硬脂酸镁。
上述辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有形成凝胶和成膜的能力，KGM纳米球与海藻酸钠和黄原胶共同形成一层保护膜，起到保护NMN和缓释NMN的作用。聚乙烯吡咯烷酮是一种合成水性高分子化合物，具有胶体保护作用，良好的成膜性、粘结性、吸湿性等，还具有优异的生理相容性。
S2、向所述预混物中加入15重量份润湿剂和1重量份粘合剂，搅拌均匀，得到包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的NMN纳米微球。其中，所述润湿剂采用浓度为70％的乙醇和水的混合物，所述乙醇与水的体积比为4:1。所述粘合剂为10wt％的羟丙甲纤维素。所述羟丙甲纤维素具有改善崩解、提高溶出度的作用。
所述的KGM纳米微球采用如下工艺制备：
a、将魔芋葡甘聚糖化学降解，将所述魔芋葡甘聚糖用1mol/L的HCl在常温下共同搅拌反应2h，得到粘均分子量为8000-20000Da的改性魔芋葡甘露聚糖。
b、将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到粒径为1000nm的颗粒，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1:1.5。
进一步地，制备包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球后，还包括将复合纳米微球用中号钢筛湿法制粒，即将称量好重量的物料置于筛孔尺寸由内而外递减的一套筛网上，物料按照颗粒大小分别留在各层筛面，然后将筛分而得的湿料烘干，烘干过程为在40℃下真空干燥2h。
更进一步地，还包括将制粒得到的颗粒用压片机压为片剂，所述片剂易于口服，且可在8h内持续释放NMN，可用作抗癌药物、抗癌保健品或宠物药物。
实验例
1、将实施例1制得的片剂在模拟胃酸溶液SGF pH＝2的条件下浸泡2h然后在模拟结肠溶液SCF pH＝6.8的条件下浸泡6h，分别测试第2、4、6、8、10h NMN的释放率，测试结果如表1和图1所示。
表1
时间h 释放率%
0 0
2 0.94
4 13.59
6 27.41
8 61.26
10 69.95
剩余量 8.08
2、将实施例1制得的片剂在模拟结肠溶液SCF pH＝6.8的条件下浸泡8h，分别测试第2、4、6、8hNMN的释放率，测试结果如表2和图2所示。
表2
时间h 释放率%
0 0
2 39.34
4 64.23
6 81.54
8 83.55
剩余量 1.38
上述测试结果表明，在模拟胃酸溶液和模拟结肠溶液浸泡下，制得的片剂中有效成分NMN可缓释至溶液中，是一种长效的药剂。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (2)

1.一种含包覆魔芋葡甘露聚糖的烟酰胺单核苷酸纳米微球的片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将10重量份烟酰胺单核苷酸纳米微球分散于制剂辅料中，得到预混物，其中所述制剂辅料以重量份计，包括60份魔芋葡甘露聚糖纳米球、6份聚乙烯吡咯烷酮、14份微晶纤维素、5份聚磷酸钙、10份黄原胶、10份海藻酸钠、9份氧化镁、5 份硬脂酸镁；
S2：向所述预混物中加入6重量份润湿剂和5重量份粘合剂，搅拌均匀，得到包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的烟酰胺单核苷酸纳米微球，其中，所述润湿剂为浓度70％的乙醇，所述粘合剂为10wt％的预胶化淀粉；
S3：将S2得到的包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的烟酰胺单核苷酸纳米微球湿法制粒；
S4：将S3所得颗粒压片制成片剂；
其中所述魔芋葡甘露聚糖纳米球按照以下方法制备：
a、魔芋葡甘聚糖化学降解：将魔芋葡甘聚糖用0.5mol/L的HCl在常温下共同搅拌反应6h，得到粘均分子量为8000-20000Da的改性魔芋葡甘露聚糖；
b、将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到粒径为600nm 的颗粒，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1:1；
其中所述烟酰胺单核苷酸纳米微球按照以下方法制备：
（1）向反应釜中加入底物溶液，所述底物溶液含30mM的ATP、30mM 的木糖、20mM的MgCl2、10mM的KC1以及l00mM的Tris-HCl缓冲液，调 pH至7.5-8.0；然后加入以下催化用酶：核糖磷酸焦磷酸激酶6g/L底物溶液，核糖-5-磷酸异构酶10g/L底物溶液，核酮糖-3-磷酸异构酶llg/L底物溶液，木酮糖激酶10g/L底物溶液，木糖异构酶10g/L底物溶液；搅拌均匀后进行反应，反应过程中持续50rpm搅拌，控制反应温度为35℃，维持pH值为7.5-8.0；
（2）反应进行4h后，分离出反应液，并将反应液送入另一反应釜中，再向反应液中加入60mM的烟酰胺、30mM的ZnCl2、l00mM的Tris-HCl 缓冲液以及烟酰胺磷酸核糖转移酶15g/L底物溶液，搅拌均匀后继续反应，反应过程中持续50rpm搅拌，控制反应温度为35℃，维持pH值为7.5-8.0，再反应4h后即得烟酰胺单核苷酸粗产品溶液，再经过滤、纯化、干燥后即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3步骤中包含40℃下真空干燥2h的烘干过程。
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