CN103239419B - 茶碱缓释片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种茶碱缓释片的制备方法，制备步骤为(1)向湿法制粒机中加入阻滞剂，加入阻滞剂的溶剂配制成粘合剂，常温下搅拌剪切；(2)向湿法制粒机中加入茶碱、粘合剂和填充料，制软材；(3)将制粒机更换16-20目不锈钢网后，用制粒机制粒；(4)将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥，然后用粉碎整粒机整粒后，加入润滑剂混合后压片即得茶碱缓释片。(1)本发明的茶碱缓释片能够恒速的释放，质量稳定，安全、有效平稳的解决哮喘病人的病痛有利于解决患者的病痛，且工艺简单，工艺稳定性好。

Description

茶碱缓释片的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种茶碱缓释片的制备方法。

背景技术

茶碱是甲基嘌呤类药物。具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。

支气管哮喘（简称：哮喘）是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。哮喘疾病发病特点是可在数分钟内发作，经数小时至数天，由于哮喘疾病发作时间长，并且无规律性不稳定没有可预知性，所以普通制剂不能马上解决患者的病痛，给病人带来很大的痛苦，哮喘是影响人们身心健康的重要疾病，治疗不及时、不规范，哮喘可能致命，而规范化治疗，当今的治疗手段可使接近80%的哮喘患者疾病得到非常好的控制。所以如何选择一种容易让病人接受的治疗方式是使患者治疗及时规范的重要办法。

治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。

控制药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入糖皮质激素（简称激素）、全身用激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂（长效Β2-受体激动剂，须与吸入激素联合应用）、缓释茶碱、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；

缓解药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入β2-受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2-受体激动剂等。

茶碱类药物具有舒张支气管平滑肌作用,并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。

口服给药：包括氨茶碱和控(缓)释型茶碱。用于轻至中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6～10mg/kg。口服控(缓)释型茶碱后昼夜血药浓度平稳,平喘作用可维持12～24h,尤适用于夜间哮喘症状的控制。联合应用茶碱、激素和抗胆碱药物具有协同作用。但本品与β2-受体激动剂联合应用时,易出现心率增快和心律失常,应慎用并适当减少剂量。药物血清内浓度过高，易引起药物中毒。

静脉给药:作为症状缓解药，在治疗重症哮喘时静脉使用茶碱在舒张支气管，与足量使用的快速β2-受体激动剂对比，没有任何优势。使用方法：氨茶碱加入葡萄糖溶液中,缓慢静脉注射(注射速度不宜超过0.25mg·kg^-1·分钟^-1)或静脉滴注。负荷剂量为4～6mg/kg,维持剂量为0.6～0.8mg·kg^-1·h^-1。多索茶碱的作用与氨茶碱相同,但不良反应较轻。

茶碱作为治疗哮喘疾病代表性药物，茶碱缓释片对于稳定的治疗哮喘是一种非常有效的药物，并且也起到了很好的疗效。但是就目前市场上的茶碱缓释片来看，制备工艺为将阻滞剂和其他原辅料混匀后加入粘合剂制粒，混合过程中粉末之间的混合效果较差，导致药片与药片之间或批次与批次之间的茶碱缓释片释放度差异较大，各批次的茶碱缓释片释放度差异较大，并且不同时间内的释放线性较差，不利于稳定的发挥茶碱的治疗作用。

发明内容

本发明的目的是解决缓释片释放度释放过程中重现性较差，各批次的释放度溶出度差异较大的问题，本发明同时工艺简单，工艺稳定性好，生产出的质量可控，符合GMP要求，安全、有效、稳定的解除患者病痛。

本发明所述的茶碱缓释片的制备方法，制备步骤如下：

(1)向湿法制粒机中加入阻滞剂，加入阻滞剂的溶剂配制成粘合剂，常温下搅拌剪切；

(2)向湿法制粒机中加入茶碱、粘合剂和填充料，制软材；

(3)将制粒机更换16-20目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥，然后用粉碎整粒机整粒后，加入润滑剂混合后压片即得茶碱缓释片。

所述的阻滞剂为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮K30、黄原胶、海藻酸钠、甲壳素或卡波姆中的一种或多种。

阻滞剂的加入量为片重8-20%。粘合剂的浓度为8-25%。

阻滞剂的溶剂为乙醇水溶液或水，优选浓度75%以上的乙醇溶液。

茶碱占原材料的质量百分数为45-55%，所述茶碱的原料为每片含100-400mg。

所述的填充料为微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖或羧甲淀粉钠中的一种或多种。

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、聚山瑜酸甘油酯或聚乙二醇类中的一种或多种。优选硬酸酸镁和滑石粉。

湿法制粒机的转速为600-800r/min。

剪切时间为20-30分钟。

颗粒干燥后水分为4-8%，优选颗粒干燥后水分为5-6%。

本发明湿法制粒机的使用，使阻滞剂与其溶剂的有效混溶均匀。同时通过将比例较大的阻滞剂利用湿法制粒机的高速搅拌和剪切作用，使阻滞剂以分子形式存在于粘合剂中，使阻滞剂能与其他原辅料充分混合均匀。

其中，辅料为阻滞剂、填充料和润滑剂。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

(1)本发明的茶碱缓释片能够恒速的释放，质量稳定，安全、有效平稳的解决哮喘病人的病痛，避免茶碱释放增大产生毒副作用，更好的提高茶碱缓释片的使用价值，有利于解决患者的病痛。

(2)本发明的茶碱缓释片的制备方法工艺简单，工艺稳定性好，生产过程符合GMP的要求，适合工业化大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

表1茶碱缓释片（规格为100mg）的原料及其配比

制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切30分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换16目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分4%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。

实施例2

表2茶碱缓释片(125mg)的原料及其配比

制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的聚维酮K30、甲基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切25分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换18目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分5%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。

实施例3

表3茶碱缓释片（200mg）的原料及其配比

原料	用量/kg
		茶碱	5
淀粉	4
		乙基纤维素	0.25
卡波姆	0.1
		羟丙甲基纤维素	0.5
硬脂酸镁	0.01
		硬脂酸	0.075
80%乙醇	4
			共制成2.5万片

制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的海藻酸钠、羟丙甲基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切30分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换19目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分5%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。

实施例4

表4茶碱缓释片(400mg)的原料及其配比

原料	用量/kg
		茶碱	5
淀粉	2
		甘露醇	2
乙基纤维素	0.25
		羟丙甲基纤维素	0.5
硬脂酸镁	0.075

80%乙醇	4
			共制成1.25万片

制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的黄原胶、乙基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切20分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换20目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分5%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。

实施例5

表5茶碱缓释片(100mg)的原料及其配比

原料	用量/kg
		茶碱	5
蔗糖	1.2
		甘露醇	0.25
微晶纤维素	2.8
		黄原胶	0.5
硬脂酸镁	0.075
		80%乙醇	4.5
	共制成5万片

制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的黄原胶、乙基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切30分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换18目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分6%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入滑石粉混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。

实施例6

表6茶碱缓释片(100mg)的原料及其配比

原料	用量/kg
		茶碱	5
糊精	2.5
		羧甲基淀粉钠	1.5
乙基纤维素	0.25
		甲壳素	1.35
硬脂酸镁	0.075

80%乙醇	6.5
			共制成5万片

制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的黄原胶、乙基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切30分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换18目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分4%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。

实施例7

表7茶碱缓释片(100mg)的原料及其配比

原料	用量/kg
		茶碱	5
羧甲淀粉钠	1.2
		微晶纤维素	2.8
海藻酸钠	0.15
		卡波姆	0.3
滑石粉	0.075
		80%乙醇	5
	共制成5万片

制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的黄原胶、乙基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切30分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换18目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分8%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。

实施例8

表8茶碱缓释片(100mg)的原料及其配比

原料	用量/kg
		茶碱	5
羧甲淀粉钠	1.2
		微晶纤维素	2.8
聚维酮K30	0.15
		羟丙甲基纤维素	0.6
滑石粉	0.075

80%乙醇	5.5
			共制成5万片

制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的黄原胶、乙基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切30分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换18目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分8%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。

对比例1

表9茶碱缓释片(100mg)的原料及其配比

制备步骤如下：

称取处方量的茶碱、淀粉和甘露醇、乙基纤维素和羟丙甲基纤维素，加入湿法制粒机，加入80%乙醇，制成适宜的软材，使用18目不锈钢网后，挤出制粒，将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，干燥至水分为5%。

将上述颗粒经过粉碎整粒机整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片即得。

对比例2

表10茶碱缓释片(100mg)的原料及其配比

制备步骤如下：

将处方量的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素，加入至80%乙醇，制成乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的乙醇溶液作为粘和剂备用。

称取处方量的茶碱、淀粉和甘露醇、加入湿法制粒机，制成适宜的软材，加入上述粘合剂，使用18目筛网挤出制粒，将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，干燥至水分5%。

将上述颗粒经过粉碎整粒机整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片即得。

按照中国药典茶碱缓释片释放度的检测方法对实施例1－8和对比例1和2的溶出曲线进行了考察，结果如表11。

表11实施例1－8和对比例1和2的溶出曲线考察结果

根据数据可以看出，对比例1中，按照传统的工艺，所制备的产品释放度虽然符合药典标准，但是样品的释放度不均匀，RSD值高达20%。

具体对比例2中，将粘合剂预先用80%的乙醇溶解，虽然能取得很好的释放均匀性，但是由于羟丙甲基纤维素的浓度高达15%，所以溶解过程时间长，不利于大生产。

具体实施例1-8中，本发明创造性的使用高速湿法制粒机，能够将使粘合在短时间内达到均一的粘合剂，使粘合剂能够和其他原辅料均匀接触，保证产品释放时的均一性和批与批之间的重现性，使生产过程可控，得到的茶碱缓释片平稳的发挥药效。

Claims (1)

1.一种茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，原料组成如下：

茶碱5kg

淀粉2kg

甘露醇2kg

乙基纤维素0.25kg

羟丙甲基纤维素0.5kg

硬脂酸镁0.075kg

80%乙醇4kg；

以上原料共制成5万片，制备方法如下：

(1)在湿法混合制粒机中加入处方量的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和80%乙醇，常温下搅拌剪切30分钟，制成分散均匀的粘合剂备用；

(2)再向制粒机中加入处方量的茶碱、粘合剂、淀粉和甘露醇，制成软材；

(3)将制粒机更换16目不锈钢网后，用制粒机制粒；

(4)将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥至水分4%，然后用粉碎整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片干燥即得茶碱缓释片。