CN110101671B - 一种伏格列波糖片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伏格列波糖片及其制备方法，包括以下原料：伏格列波糖、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚山梨酯80、微粉硅胶、大分子多糖、碳酸镁、异丙二醇、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯、氢氧化钠、氢氧化钾、聚维酮K30，采用新的原料配方，设置优质配比，并且通过设置工艺参数等使得到的伏格列波糖片具有良好的溶出度和含量均匀度，并且在保证高溶出度和均匀度的同时，不会造成胃粘膜损伤，能更好发挥伏格列波糖片的药效，提高其药物有效率。

Description

一种伏格列波糖片及其制备方法

技术领域

本发明属于伏格列波糖技术领域，具体涉及一种伏格列波糖片及其制备方法。

背景技术

伏格列波糖(Voglibose)是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其作用机理是竞争性抑制小肠粘膜上的麦芽糖酶、异麦芽糖酶、糖苷酶等，使双糖向单糖分解减少，导致D-葡萄糖形成减少，从而延缓淀粉和蔗糖的消化吸收，降低血糖，尤其可以控制餐后高血糖。伏格列波糖降糖作用平稳，且不刺激胰岛素的分泌，餐后无高胰岛素血症的出现，不易出现低血糖现象。

虽然伏格列波糖水溶性较好，但由于其晶形为矩阵排列的针状，因而遇到溶出介质后，溶解缓慢，起效时间较长。目前普通片剂30min的体外溶出度只有83％左右，其溶出度相对不佳，在不同程度上影响了伏格列波糖疗效的发挥。目前国内上市的产品中，存在着诸多缺陷。例如，中国专利(CN 101219127A)公开的一种伏格列波糖胶囊及其制备方法，胶囊包括:伏格列波糖、崩解剂、稀释剂、润滑剂及助流剂；崩解剂选自淀粉、改良淀粉、纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、竣甲基淀粉钠、交联梭甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、胶体硅酸镁铝中的一种或几种；所述的稀释剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、硫酸钙、高岭土、糊精、氯化钠中的一种或几种，在该申请中，由于其崩解较慢，胶囊壳溶胀速率慢，减少了伏格列波糖的在体内的利用。

作为降糖药的伏格列波糖有着严格的使用方法，必须在饭前口服使用才能有效地控制饭后血糖水平，想要实现这一目的，伏格列波糖必须具备崩解快、溶出度高的特点，同时具有较好的含量均匀度，但是，伏格列波糖如果溶出度快速，则必然会导致对胃粘膜的刺激，药物一进入胃部的快速释放，会导致甚至诱发诱发胃肠道粘膜障碍，有许多使用者在服用快速崩解的伏格列波糖片之后，出现胃部不舒服的反应。如果单纯进行技术拼凑，加入一些具有保健作用的药物，则会导致伏格列波糖制剂溶出度和均匀度的降低；因此，对于伏格列波糖的口服制剂，如何解决在保证溶出度和含量均匀性的同时，还能够减轻对胃粘膜的刺激，不损伤胃粘膜，是伏格列波糖技术领域急需解决的难题。

发明内容

本发明提供了一种伏格列波糖片及其制备方法，解决背景技术中伏格列波糖片溶出度低、含量均匀性差、性质不稳定，以及在具有高溶出度和均匀度时会造成胃粘膜损伤的问题。

具体技术方案如下：

一种伏格列波糖片，包括以下原料：伏格列波糖10-13份、乳糖460-480份、微晶纤维素45-55份、羟丙基纤维素40-50份、交联聚维酮120-150份、硬脂酸镁5-7份、聚山梨酯805-15份、微粉硅胶7-16份、大分子多糖10-20份、碳酸镁22-28份、异丙二醇15-20份、羧甲基纤维素钙15-20份、海藻酸钠7-18份、氢化磷脂25-30份、维生素E酯20-25份、氢氧化钠10-13份、氢氧化钾6-10份、聚维酮K30 4-7份。

优选的，包括以下原料：伏格列波糖10份、乳糖470份、微晶纤维素49份、羟丙基纤维素45份、交联聚维酮130份、硬脂酸镁6份、聚山梨酯80 10份、微粉硅胶10份、大分子多糖15份、碳酸镁23份、异丙二醇17份、羧甲基纤维素钙19份、海藻酸钠10份、氢化磷脂25份、维生素E酯22份、氢氧化钠11份、氢氧化钾7份、聚维酮K30 5份。

优选的，所述大分子多糖为黄原胶或墨角藻聚糖中的一种或两种。

优选的，伏格列波糖片的制备方法，包括以下步骤：

1)预混：将乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮分别过100目筛，称取乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮加入到高速混合制粒机中，设置搅拌速度40HZ,启动搅拌进行预混合10min；然后配置伏格列波糖润湿剂；将配置好的润湿剂加入到制粒机中，加润湿剂结束后，继续启动搅拌和切碎进行制粒，制粒时间为110-130s；然后将上述得到的颗粒放入搅拌机中，边搅拌边喷入润湿剂，然后重复制粒操作；之后采用摇摆式颗粒机，将软材过20目筛湿整粒；

2)干燥整粒：将湿颗粒转移至热风循环烘箱料斗中，进行干燥；干燥过程中每干燥20-35min翻动颗粒，得到初干颗粒，颗粒水分控制≤1.5％，然后采用摇摆式颗粒机，将初干颗粒过24目筛进行干整粒；

3)总混：从中间站取出颗粒，加入三维运动混合机料斗中；称取微晶纤维素过100目筛、交联聚维酮过100目筛，然后与硬脂酸镁、大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙共同加入到三维混合机料斗中，设置混合频率为20HZ±2HZ，启动混合机，混合30分钟，得到初粒；

4)取聚山梨酯、微粉硅胶与水混合加热至65-80℃，搅拌均匀，得到混合溶液Ⅰ；将水加热至95-100℃，然后依次加入海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ置于高速分散机中，缓慢加入混合溶液Ⅰ，在加热保温条件下，以5000-6000rpm高速剪切2-5min；然后将氢氧化钠、氢氧化钾以及碳酸镁、聚维酮K30加入上述体系中，采用高压均质法在30℃～60℃下经过500-800bar的压力均质4次，得到总混溶液；

5)将总混溶液在进风温度85℃，排风温度45℃、0.5kpa的压力状态下均匀喷洒在步骤3)得到的初粒上；压片后取总混溶液，再进行一次喷洒过程，静置20-35min，得到伏格列波糖片。

优选的，所述步骤1)中配置润湿剂的方法为：将伏格列波糖溶解于纯化水中，使其浓度为0.4％，平均分成两份备用。

优选的，所述步骤1)中将润湿剂加入到制粒机中的搅拌速度为35-50HZ，切碎速度为20-30HZ，控制润湿剂的加入时间为75s±10s。

优选的，所述步骤2)中将湿颗粒转移至热风循环烘箱料斗中，进行干燥时的设定干燥温度为70℃±5℃。

有益效果：

1.本发明采用新的原料配方，设置优质配比，并且通过设置工艺参数等使得到的伏格列波糖片具有良好的溶出度和含量均匀度，并且在保证高溶出度和均匀度的同时，不会造成胃粘膜损伤，能更好发挥伏格列波糖片的药效，提高其药物有效率；本发明制备得到的伏格列波糖片保证了溶解度，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，减少不良反应，提高患者适应性，服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，且方便患者服用。

2.本发明将氢氧化钠、氢氧化钾以及碳酸镁、聚维酮K30加入体系中，并且采用高压均质法在30℃～60℃下经过500-800bar的压力均质4次，得到总混溶液，使其具有良好的性能，不仅不会破坏伏格列波糖的有益成分，保证了制得的伏格列波糖片具有较高的溶出度和含量均匀度，同时能够保护胃黏膜，当药物进入到胃部时，上述原料与胃中的胃液接触而发泡，增强了大分子多糖的扩散力，可以使大分子多糖迅速溶解或分散在胃液中，此外，溶解或分散在胃液中的大分子多糖在胃内不降解地移动到肠内，然后溶解在具有中性或碱性pH(6-8)的肠液中，在肠内在不降解的情况下也发挥肠道粘膜保护作用，另外可以有效的中和部分聚合物中的羧基，以得到均一的分散体，使悬浮液稳定性增加，同时增加了喷洒后形成的膜对药物基料的黏着力。

3.本发明的制备方法使得药物高度分散在载体材料中，被足够的载体材料分子包围，保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出，目前市面上可能有将大分子多糖应用到药物中，但是，由于作为粉末的大分子多糖在酸性放入胃液中的溶解性差，所以大分子多糖不能快速地溶解或分散在胃中发挥粘膜保护作用，因此本发明在进行制备伏格列波糖片时，先在总混过程中将微晶纤维素、交联聚维酮，硬脂酸镁、大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙共同加入到三维混合机料斗中，使得大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙存在于微粒内部，呈均匀分布的状态，当进入人体肠道后聚合物微粒析出时，大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙可均匀地插入到分子链间，有效避免药物的快速释放对胃粘膜的刺激。

具体实施方式

实施例1：

本实施例的伏格列波糖片包括以下原料：伏格列波糖13份、乳糖480份、微晶纤维素45份、羟丙基纤维素47份、交联聚维酮120份、硬脂酸镁6份、聚山梨酯80 5份、微粉硅胶16份、黄原胶11份、碳酸镁28份、异丙二醇16份、羧甲基纤维素钙17份、海藻酸钠17份、氢化磷脂28份、维生素E酯23份、氢氧化钠10份、氢氧化钾9份、聚维酮K30 7份。

本实施例的伏格列波糖片的制备方法，包括以下步骤：

1)预混：将乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮分别过100目筛，称取乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮加入到高速混合制粒机中，设置搅拌速度40HZ,启动搅拌进行预混合10min；然后配置伏格列波糖润湿剂，将伏格列波糖溶解于纯化水中，使其浓度为0.4％，平均分成两份备用；将配置好的润湿剂加入到制粒机中，搅拌速度为35HZ，切碎速度为20HZ，控制润湿剂的加入时间为73s，加润湿剂结束后，继续启动搅拌和切碎进行制粒，制粒时间为120s；然后将上述得到的颗粒放入搅拌机中，边搅拌边喷入润湿剂，然后重复制粒操作；之后采用摇摆式颗粒机，将软材过20目筛湿整粒；

2)干燥整粒：将湿颗粒转移至热风循环烘箱料斗中，进行干燥时的设定干燥温度为75℃；干燥过程中每干燥30min翻动颗粒，得到初干颗粒，颗粒水分控制≤1.5％，然后采用摇摆式颗粒机，将初干颗粒过24目筛进行干整粒；

3)总混：从中间站取出颗粒，加入三维运动混合机料斗中；称取微晶纤维素过100目筛、交联聚维酮过100目筛，然后与硬脂酸镁、大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙共同加入到三维混合机料斗中，设置混合频率为18HZ，启动混合机，混合30分钟，得到初粒；

4)取聚山梨酯、微粉硅胶与水混合加热至75℃，搅拌均匀，得到混合溶液Ⅰ；将水加热至100℃，然后依次加入海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ置于高速分散机中，缓慢加入混合溶液Ⅰ，在加热保温条件下，以5500rpm高速剪切5min；然后将氢氧化钠、氢氧化钾以及碳酸镁、聚维酮K30加入上述体系中，采用高压均质法在50℃下经过500bar的压力均质4次，得到总混溶液；

5)将总混溶液在进风温度85℃，排风温度45℃、0.5kpa的压力状态下均匀喷洒在步骤3)得到的初粒上；压片后取总混溶液，再进行一次喷洒过程，静置22min，得到伏格列波糖片。

实施例2：

本实施例的伏格列波糖片包括以下原料：伏格列波糖11份、乳糖475份、微晶纤维素50份、羟丙基纤维素50份、交联聚维酮150份、硬脂酸镁7份、聚山梨酯80 10份、微粉硅胶7份、墨角藻聚糖20份、碳酸镁27份、异丙二醇20份、羧甲基纤维素钙15份、海藻酸钠14份、氢化磷脂30份、维生素E酯25份、氢氧化钠13份、氢氧化钾10份、聚维酮K30 6份。

本实施例的伏格列波糖片的制备方法，包括以下步骤：

1)预混：将乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮分别过100目筛，称取乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮加入到高速混合制粒机中，设置搅拌速度40HZ,启动搅拌进行预混合10min；然后配置伏格列波糖润湿剂，将伏格列波糖溶解于纯化水中，使其浓度为0.4％，平均分成两份备用；将配置好的润湿剂加入到制粒机中，搅拌速度为40HZ，切碎速度为20HZ，控制润湿剂的加入时间为70s，加润湿剂结束后，继续启动搅拌和切碎进行制粒，制粒时间为115s；然后将上述得到的颗粒放入搅拌机中，边搅拌边喷入润湿剂，然后重复制粒操作；之后采用摇摆式颗粒机，将软材过20目筛湿整粒；

2)干燥整粒：将湿颗粒转移至热风循环烘箱料斗中，进行干燥时的设定干燥温度为65℃；干燥过程中每干燥35min翻动颗粒，得到初干颗粒，颗粒水分控制≤1.5％，然后采用摇摆式颗粒机，将初干颗粒过24目筛进行干整粒；

3)总混：从中间站取出颗粒，加入三维运动混合机料斗中；称取微晶纤维素过100目筛、交联聚维酮过100目筛，然后与硬脂酸镁、大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙共同加入到三维混合机料斗中，设置混合频率为20HZ，启动混合机，混合30分钟，得到初粒；

4)取聚山梨酯、微粉硅胶与水混合加热至80℃，搅拌均匀，得到混合溶液Ⅰ；将水加热至98℃，然后依次加入海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ置于高速分散机中，缓慢加入混合溶液Ⅰ，在加热保温条件下，以5000rpm高速剪切4min；然后将氢氧化钠、氢氧化钾以及碳酸镁、聚维酮K30加入上述体系中，采用高压均质法在40℃下经过600bar的压力均质4次，得到总混溶液；

5)将总混溶液在进风温度85℃，排风温度45℃、0.5kpa的压力状态下均匀喷洒在步骤3)得到的初粒上；压片后取总混溶液，再进行一次喷洒过程，静置20min，得到伏格列波糖片。

实施例3：

本实施例的伏格列波糖片包括以下原料：伏格列波糖10份、乳糖470份、微晶纤维素49份、羟丙基纤维素45份、交联聚维酮130份、硬脂酸镁6份、聚山梨酯80 10份、微粉硅胶10份、黄原胶和墨角藻聚糖共15份、碳酸镁23份、异丙二醇17份、羧甲基纤维素钙19份、海藻酸钠10份、氢化磷脂25份、维生素E酯22份、氢氧化钠11份、氢氧化钾7份、聚维酮K30 5份。

本实施例的伏格列波糖片的制备方法，包括以下步骤：

1)预混：将乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮分别过100目筛，称取乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮加入到高速混合制粒机中，设置搅拌速度40HZ,启动搅拌进行预混合10min；然后配置伏格列波糖润湿剂，将伏格列波糖溶解于纯化水中，使其浓度为0.4％，平均分成两份备用；将配置好的润湿剂加入到制粒机中，搅拌速度为45HZ，切碎速度为25HZ，控制润湿剂的加入时间为85s，加润湿剂结束后，继续启动搅拌和切碎进行制粒，制粒时间为125s；然后将上述得到的颗粒放入搅拌机中，边搅拌边喷入润湿剂，然后重复制粒操作；之后采用摇摆式颗粒机，将软材过20目筛湿整粒；

2)干燥整粒：将湿颗粒转移至热风循环烘箱料斗中，进行干燥时的设定干燥温度为70℃；干燥过程中每干燥22min翻动颗粒，得到初干颗粒，颗粒水分控制≤1.5％，然后采用摇摆式颗粒机，将初干颗粒过24目筛进行干整粒；

3)总混：从中间站取出颗粒，加入三维运动混合机料斗中；称取微晶纤维素过100目筛、交联聚维酮过100目筛，然后与硬脂酸镁、大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙共同加入到三维混合机料斗中，设置混合频率为19HZ，启动混合机，混合30分钟，得到初粒；

4)取聚山梨酯、微粉硅胶与水混合加热至70℃，搅拌均匀，得到混合溶液Ⅰ；将水加热至95℃，然后依次加入海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ置于高速分散机中，缓慢加入混合溶液Ⅰ，在加热保温条件下，以6000rpm高速剪切2min；然后将氢氧化钠、氢氧化钾以及碳酸镁、聚维酮K30加入上述体系中，采用高压均质法在60℃下经过700bar的压力均质4次，得到总混溶液；

5)将总混溶液在进风温度85℃，排风温度45℃、0.5kpa的压力状态下均匀喷洒在步骤3)得到的初粒上；压片后取总混溶液，再进行一次喷洒过程，静置30min，得到伏格列波糖片。

实施例4：

本实施例的伏格列波糖片包括以下原料：伏格列波糖12份、乳糖460份、微晶纤维素55份、羟丙基纤维素40份、交联聚维酮135份、硬脂酸镁5份、聚山梨酯80 15份、微粉硅胶9份、黄原胶17份、碳酸镁22份、异丙二醇19份、羧甲基纤维素钙20份、海藻酸钠18份、氢化磷脂27份、维生素E酯20份、氢氧化钠12份、氢氧化钾6份、聚维酮K30 4份。

本实施例的伏格列波糖片的制备方法，包括以下步骤：

1)预混：将乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮分别过100目筛，称取乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮加入到高速混合制粒机中，设置搅拌速度40HZ,启动搅拌进行预混合10min；然后配置伏格列波糖润湿剂，将伏格列波糖溶解于纯化水中，使其浓度为0.4％，平均分成两份备用；将配置好的润湿剂加入到制粒机中，搅拌速度为50HZ，切碎速度为30HZ，控制润湿剂的加入时间为65s，加润湿剂结束后，继续启动搅拌和切碎进行制粒，制粒时间为130s；然后将上述得到的颗粒放入搅拌机中，边搅拌边喷入润湿剂，然后重复制粒操作；之后采用摇摆式颗粒机，将软材过20目筛湿整粒；

2)干燥整粒：将湿颗粒转移至热风循环烘箱料斗中，进行干燥时的设定干燥温度为78℃；干燥过程中每干燥20min翻动颗粒，得到初干颗粒，颗粒水分控制≤1.5％，然后采用摇摆式颗粒机，将初干颗粒过24目筛进行干整粒；

3)总混：从中间站取出颗粒，加入三维运动混合机料斗中；称取微晶纤维素过100目筛、交联聚维酮过100目筛，然后与硬脂酸镁、大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙共同加入到三维混合机料斗中，设置混合频率为21HZ，启动混合机，混合30分钟，得到初粒；

4)取聚山梨酯、微粉硅胶与水混合加热至65℃，搅拌均匀，得到混合溶液Ⅰ；将水加热至96℃，然后依次加入海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ置于高速分散机中，缓慢加入混合溶液Ⅰ，在加热保温条件下，以5800rpm高速剪切3min；然后将氢氧化钠、氢氧化钾以及碳酸镁、聚维酮K30加入上述体系中，采用高压均质法在30℃下经过800bar的压力均质4次，得到总混溶液；

5)将总混溶液在进风温度85℃，排风温度45℃、0.5kpa的压力状态下均匀喷洒在步骤3)得到的初粒上；压片后取总混溶液，再进行一次喷洒过程，静置34min，得到伏格列波糖片。

一、溶出度检测：

取本发明实施例1-4以及对照组产品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)经30分钟取样测定其溶出度。其中对照Ⅰ组为日本武田生产的曲格列汀、对照Ⅱ组的原料为伏格列波糖、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁，重量份数同实施例3，制备方法的步骤同实施例3的步骤1)、步骤2)、步骤3)，得到初粒后压片得到伏格列波糖片；

对照Ⅲ组为伏格列波糖、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、黄原胶和墨角藻聚糖，制备方法同实施例3，不同之处在于去除掉对照Ⅲ组中没有的原料，其溶出度检测结果如下:

从上表中可以看出，经过本发明的原料和制备方法得到的伏格列波糖片，具有良好的溶解度，从实施例1-4以及对照Ⅰ组的结果可以看出，经过本发明制备的伏格列波糖片，在5min时的溶解度较低，为30％左右，但是30min后，几乎全部溶解，这表明当伏格列波糖刚进入胃部的时候释放药效缓慢均匀，不会对胃粘膜造成损伤，同时，虽然最初释放缓慢，但是当30min后，溶出度几乎为100％，这表明经过本发明制备得到的伏格列波糖片最终几乎全部溶解；而对照Ⅰ组为日本武田生产的曲格列汀，从表中能够看出，5min时溶解度达到40％，溶解较快特别快，对胃粘膜的刺激较大；对照Ⅱ组中的伏格列波糖分散片不含有聚山梨酯80、微粉硅胶、黄原胶和墨角藻聚糖、碳酸镁、异丙二醇、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯、氢氧化钠、氢氧化钾、聚维酮K30，5min时的溶解度也较高，达到38.8％，但是30min时的溶解度是90.2％，这表明对照Ⅱ组中不含有的上述物质，与其含有的原料协同作用，保证了伏格列波糖的溶解度，同时使得最初的溶解度较低，不易对胃粘膜造成损伤；对照Ⅲ组不含有聚山梨酯80、微粉硅胶、碳酸镁、异丙二醇、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯、氢氧化钠、氢氧化钾、聚维酮K30，在5min时的溶解度较高，为40.2％，上述结果进一步证明，本发明减缓最初时期伏格列波糖的释放不是单一加入某种物质而造成的结果，而是所有原料共同配合，协同作用的结果。

二、含量均匀度

对本发明制备得到的伏格列波糖片以及对照组的伏格列波糖片进行含量均匀度的检测；其中，对照Ⅰ组为日本武田生产的曲格列汀，对照Ⅱ组的试样选择同“溶出度检测”中的对照Ⅲ组的试样一致；配置溶液时，取试样1片，置5ml量瓶中，加流动相4ml，浸泡并时时充分振摇30分钟，使伏格列波糖溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液经0.22μm滤膜滤过，即得。每组样品重复配制10份，取平均值。按照中国药典2015年版四部通则0512含量测定项下的方法测定，得出含量均匀度。

项目	含量均匀度
		实施例1	0.70
实施例2	0.71
		实施例3	0.66
实施例4	0.68
		对照Ⅰ组	3.58
对照Ⅱ组	5.89

从表中可以看出，经过本发明制备得到的伏格列波糖片，其含量均匀度均在1以下，远小于15，表明本发明的伏格列波糖片具有良好的含量均匀度；对照Ⅱ组不含有聚山梨酯80、微粉硅胶、碳酸镁、异丙二醇、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、氢化磷脂、维生素E酯、氢氧化钠、氢氧化钾、聚维酮K30，其溶解度为5.89，这表明单一原料的加入会导致含量均匀度变差，也就是表明，本发明达到的在保证溶解度和含量均匀度优异的基础上，减少对胃黏膜的损伤是所有原料共同作用的结果。

三、胃粘膜刺激实验：

将本发明实施例1-4制备得到的伏格列波糖片以及对照组的伏格列波糖片进行胃粘膜刺激实验，对照Ⅰ组为日本武田生产的曲格列汀。将试样放入药典人造胃液，观察组合物的变化情况。实验结果如下表所示。

从上表中能够看出，经过本发明制备的伏格列波糖片对胃粘膜的刺激较小，当将试样放入药典人造胃液时，形成均匀的白色不透明液体，组合物的组分溶解或分散在液体中而不留在液面上。

四、降血糖测评

造模：将大鼠按每天100mg/kg腹腔注射四氧嘧啶，破坏胰岛素β细胞，使细胞DNA受损，并激活二磷酸腺苷核糖体合成酶的活性，使辅酶Ⅰ含量下降，最终导致胰岛素缺乏，使代谢紊乱，血糖升高，同时饲以高脂饲料，连续饲养13周。

连续饲养4周后，按美国糖尿病并发症模型协会(AMDCC)推荐标准，禁食6小时：早上7点至中午13点，取血点：麻醉后取眼内眦静脉外周血约0.4ml测定。要求：血糖(Glu)>11.1mmol/l视为造模成功，共有135只造模成功。将135只小鼠分为5组，其中设置4组观察组，每组小鼠27只，对照组27只。

分别给与观察组经过本发明实施例1-4制备得到的伏格列波糖片，4mg/d,对照Ⅰ组给与日本武田生产的曲格列汀，4mg/d，连续治疗8周。观察指标：观察治疗前和治疗后糖化血红蛋白、FPG、2hPG水平变化，统计学分析采用SPSS 19.0对数据进行分析，定量资料以(x±s)表示。

从上表中可以看出，小白鼠在服用经过本发明制备得到的伏格列波糖片之后，糖化血红蛋白、FPG、2hPG水平变化明显，表明本发明制备得到的伏格列波糖片具有良好的降血糖作用。

显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性的改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明保护范围之内。

Claims (4)

1.一种伏格列波糖片，其特征在于，包括以下原料：伏格列波糖10-13份、乳糖460-480份、微晶纤维素45-55份、羟丙基纤维素40-50份、交联聚维酮120-150份、硬脂酸镁5-7份、聚山梨酯80 5-15份、微粉硅胶7-16份、大分子多糖10-20份、碳酸镁22-28份、异丙二醇15-20份、羧甲基纤维素钙15-20份、海藻酸钠7-18份、氢化磷脂25-30份、维生素 E酯20-25份、氢氧化钠10-13份、氢氧化钾6-10份、聚维酮K30 4-7份；

所述大分子多糖为黄原胶或墨角藻聚糖中的一种或两种；

所述的伏格列波糖片的制备方法，包括以下步骤：

1）预混：将乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮分别过100目筛，称取乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联聚维酮加入到高速混合制粒机中，设置搅拌速度40HZ,启动搅拌进行预混合10min；然后配制 伏格列波糖润湿剂；将配制 好的润湿剂加入到制粒机中，加润湿剂结束后，继续启动搅拌和切碎进行制粒，制粒时间为110-130s；然后将上述得到的颗粒放入搅拌机中，边搅拌边喷入润湿剂，然后重复制粒操作；之后采用摇摆式颗粒机，将软材过20目筛湿整粒；

2）干燥整粒：将湿颗粒转移至热风循环烘箱料斗中，进行干燥；干燥过程中每干燥20-35min翻动颗粒，得到初干颗粒，颗粒水分控制≤1.5%，然后采用摇摆式颗粒机，将初干颗粒过24目筛进行干整粒；

3）总混：从中间站取出颗粒，加入三维运动混合机料斗中；称取微晶纤维素过100目筛、交联聚维酮过100目筛，然后与硬脂酸镁、大分子多糖、异丙二醇以及羧甲基纤维素钙共同加入到三维混合机料斗中，设置混合频率为20HZ±2HZ，启动混合机，混合30分钟，得到初粒；

4）取聚山梨酯、微粉硅胶与水混合加热至65-80℃，搅拌均匀，得到混合溶液Ⅰ；将水加热至95-100℃，然后依次加入海藻酸钠、氢化磷脂、维生素 E酯，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ置于高速分散机中，缓慢加入混合溶液Ⅰ，在加热保温条件下，以5000-6000rpm高速剪切2-5min；然后将氢氧化钠、氢氧化钾以及碳酸镁、聚维酮K30加入上述体系中，采用高压均质法在30℃～60℃下经过500-800bar的压力均质4次，得到总混溶液；

5）将总混溶液在进风温度85℃，排风温度45℃、0.5kpa的压力状态下均匀喷洒在步骤3）得到的初粒上；压片后取总混溶液，再进行一次喷洒过程，静置20-35min，得到伏格列波糖片；

所述步骤1）中配制 润湿剂的方法为：将伏格列波糖溶解于纯化水中，使其浓度为0.4%，平均分成两份备用。

2.如权利要求1所述的伏格列波糖片，其特征在于，包括以下原料：伏格列波糖10份、乳糖470份、微晶纤维素49份、羟丙基纤维素45份、交联聚维酮130份、硬脂酸镁6份、聚山梨酯80 10份、微粉硅胶10份、大分子多糖15份、碳酸镁23份、异丙二醇17份、羧甲基纤维素钙19份、海藻酸钠10份、氢化磷脂25份、维生素E酯22份、氢氧化钠11份、氢氧化钾7份、聚维酮K305份。

3.如权利要求1所述的伏格列波糖片，其特征在于，所述步骤1）中将润湿剂加入到制粒机中的搅拌速度为35-50HZ，切碎速度为20-30HZ，控制润湿剂的加入时间为75s±10s。

4.如权利要求1所述的伏格列波糖片，其特征在于，所述步骤2）中将湿颗粒转移至热风循环烘箱料斗中，进行干燥时的设定干燥温度为70℃±5℃。