CN113456600A - 一种瑞格列奈片 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及一种瑞格列奈片的新颖、高效制备方法，其制备工艺操作简单，采用常规湿法制粒设备对瑞格列奈、碱性剂、增溶剂与粘合剂进行湿法制粒、干燥得预制剂，预制剂经粉碎过筛处理与赋型剂经过混合、压片工序，制得一种瑞格列奈片。与原研制剂相比，对设备及工艺要求低，国内具有成熟的生产线，适宜于工业化生产，制备得到的瑞格列奈片剂稳定性好、溶出曲线与原研制剂一致。

Description

一种瑞格列奈片
技术领域
本发明涉及一种瑞格列奈片及其制备方法。本方法制备工艺操作简单，比原研制剂设备(喷雾干燥器制粒)要求低，国内具有成熟的生产线，适宜于工业化生产，制备得到的瑞格列奈片剂稳定性好、溶出曲线与原研制剂(瑞格列奈片原研商品名为“诺和龙”)一致。
背景技术
瑞格列奈为甲基甲胺苯甲酸的衍生物，是第一个餐食调节体内血糖的药物，它可显著提高血液中胰岛素的水平，从而达到降低血糖的效果，被誉为“餐食血糖调节剂”。是针对患者早相分泌缺失进行对因治疗的有效控制餐后高血糖的药物。
瑞格列奈片由丹麦诺和诺德公司与德国勃林格殷格翰公司联合开发，最早于1997年12月在美国上市。于1999年瑞格列奈片在中国上市。
瑞格列奈片原研处方和制备工艺专利CN200780036006.2公开了一种瑞格列奈片的制备方法，该制备工艺采用喷雾干燥器进行喷雾干燥制粒(将瑞格列奈、葡甲胺、泊洛沙姆、聚维酮制备喷雾干燥颗粒预制剂，改善其溶解度)。该专利使用特殊设备喷雾干燥器，喷雾干燥器的原理是将溶液/混悬液采用不同工作原理制备得雾化小液滴，再将雾化后小液滴瞬间干燥得到喷雾干燥颗粒，该工艺无论是雾化液滴还是溶剂瞬间蒸发得颗粒，能耗极高。在国内此特殊设备成熟的生产线极少，需要专门建生产线，成本较高且生产效率较低。此外，国内相关的制剂专利CN201210369291.2公开了瑞格列奈片(缓释效果)的组成及制备方法；专利CN201310565684.5公开了一种瑞格列奈片制备方法，但溶出曲线未做到与原研制剂一致。与上述原研制剂工艺相比，本发明工艺操作简单，国内具有成熟生产线，适宜于工业化生产，制备得到的瑞格列奈片剂稳定性好、溶出曲线与原研一致。
发明内容
发明目的
本发明的目的是提供一种瑞格列奈片剂的新颖、高效的制备方法，该方法制备工艺操作简便，能耗较低，生产效率高，对生产线要求低，适宜于工业化生产，制备得到的瑞格列奈片剂稳定性好、溶出曲线与原研一致。
技术方案
所述的瑞格列奈片剂的制备方法包括以下步骤：
该工艺分为两步：采用常规湿法制粒设备对瑞格列奈、碱性剂、增溶剂与粘合剂进行湿法制粒、干燥得预制剂(同样可以起到改善原料溶解度目的，提高溶出速率)，预制剂经粉碎过筛处理与赋型剂经过混合、压片工序，制得一种瑞格列奈片。
具体来说：一种瑞格列奈片的制备方法，其特征在于，按如下步骤实现：
(1)采用常规湿法制粒设备对瑞格列奈原料药、碱性剂、增溶剂好粘合剂进行湿法制粒、干燥得预制剂；
(2)预制剂经粉碎过筛处理与稀释剂，崩解剂和润滑剂，经过混合、压片工序，制得一种瑞格列奈片。
所述碱性剂为葡甲胺，且瑞格列奈与葡甲胺的质量比为1:1、2:1或3:2。
所述增溶剂为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种。
所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种。
所述的稀释剂为无水磷酸氢钙、微晶纤维素、玉米淀粉的组合。
所述的崩解剂为波拉克林钾。
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
具体按如下方法制备
1)物料预处理：将瑞格列奈与各赋形剂分别过80目筛分散；
2)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将纯化水在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)收集预制剂，粉碎并过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将预制剂与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
以上所述的瑞格列奈片剂用于治疗糖尿病患者，属于药物制剂领域。
所述的一种瑞哥列奈片，其特征在于其处方为下列任意一种
瑞格列奈与葡甲胺质量比为：3：2
Figure BDA0002431165450000021
Figure BDA0002431165450000031
或
瑞格列奈与葡甲胺质量比为2：1
Figure BDA0002431165450000032
或瑞格列奈与葡甲胺质量比为1：1
Figure BDA0002431165450000033
有益效果
1、首先本发明可以工业化生产，制备得到的瑞格列奈片剂稳定性好、溶出曲线与原研一致，且制备工艺操作简便，国内具有成熟的生产线(无需采购特殊设备—喷雾干燥器)，适宜于工业化生产，目前已完成放大验证3批*50万片/批。
2、本发明的关键点在于瑞格列奈与葡甲胺的比例，本发明摸索大量比例，发现只有在特定比例才能实现本发明目的。其他辅料选择保持与原研制剂一致，或者选择作用相似的辅料进行替代，可达到相同的效果，例如原研制剂中选用增溶剂为泊洛沙姆，本发明中选用泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、吐温80三种增溶剂均可起到同样效果，其他辅料筛选过程类似，只有特定的几种作用相似的辅料在特定的比例范围内可制备出稳定性好、溶出曲线与原研制剂一致的样品。
3、2016年国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，该意见要求化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。一致性评价核心是仿制药与原研制剂在质量和疗效上能够一致，判断标准为通过BE试验，即仿制药与原研制剂在人体内药代动力学参数一致。也表明该仿制药临床上与原研药可以相互替代，这不仅可以提升我国制药行业发展质量，保障药品安全性和有效性，而且可降低患者的负担，节省国家的医药费用，有助于促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争力。为提高仿制药的BE试验的成功率，保证仿制药和原研药体外的溶出一致是非常关键的，即两者在多条溶出介质溶出曲线拟合(相似因子F2≥50)，当体外溶出一致时，体内生物等效的概率会大大提高。仿制药企业在体外溶出不一致的情况下进行人体BE试验的风险很大。因此，国内仿制药企完成仿制药质量和疗效一致性评价面临较大困难，最具有挑战性一点即为多条介质中仿制药与原研制剂溶出一致。本发明的公开的一种瑞格列奈片的制备工艺操作简便，能耗较低，生产效率高，对生产线要求低，适宜于工业化生产，制备得到的瑞格列奈片剂稳定性好且体外溶出曲线与原研一致，大大提高了本品通过仿制药一致性评价工作的概率。
附图说明
图1瑞格列奈片pH6.8溶出曲线；
图2瑞格列奈片pH5.0溶出曲线；
图3瑞格列奈片水溶出曲线；
图4瑞格列奈片0.1M盐酸溶出曲线；
具体实施方式
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明内容。
实施例1：瑞格列奈与葡甲胺质量比为：3：2
Figure BDA0002431165450000041
Figure BDA0002431165450000051
制备工艺：
1)物料预处理：将瑞格列奈与各赋形剂分别过80目筛分散；
2)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将纯化水在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)收集预制剂，粉碎并过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将预制剂与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
实施例2：瑞格列奈与葡甲胺质量比为2：1
Figure BDA0002431165450000052
制备工艺：
1)物料预处理：将瑞格列奈与各赋形剂分别过80目筛分散；
2)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将纯化水在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)收集预制剂，粉碎并过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将预制剂与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
实施例3：瑞格列奈与葡甲胺质量比为1：1
Figure BDA0002431165450000053
Figure BDA0002431165450000061
制备工艺：
1)物料预处理：将瑞格列奈与各赋形剂分别过80目筛分散；
2)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将纯化水在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)收集预制剂，粉碎并过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将预制剂与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
对比例1
瑞格列奈与葡甲胺质量比为：3：1
Figure BDA0002431165450000062
制备工艺：
1)物料预处理：将瑞格列奈与各赋形剂分别过80目筛分散；
2)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将纯化水在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)收集预制剂，粉碎并过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将预制剂与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
对比例2
瑞格列奈与葡甲胺质量比为：1：2
Figure BDA0002431165450000071
制备工艺：
1)物料预处理：将瑞格列奈与各赋形剂分别过80目筛分散；
2)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将纯化水在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)收集预制剂，粉碎并过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将预制剂与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％。
试验例1：溶出试验
测定法：取本品，以37℃、900mL 0.1M盐酸、水、ph6.8与ph5.0为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60min时，取样检测并计算每片的溶出量。检查结果见表1。溶出实验方法参照2015版中国药典0931溶出度与释放度测定法，并取5、10、15、20、30、45、60min测定累计溶出度。
表1原研制剂和实施例溶出数据与相似因子
Figure BDA0002431165450000081
试验结果表明实施例1、2、3在四条溶出介质中均可与原研制剂溶出一致；对比实施例1、2在盐酸介质中为快速溶出可与参比制剂溶出一致，其余3条介质中溶出均未与原研制剂溶出一致，其中对比例1各介质溶出均慢于原研制剂，而对比例2各介质溶出均快于原研制剂。
试验例2：稳定性实试验
取本发明实施例1～3样品，按照中国药典2015年版中附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，双铝包装后进行加速稳定性考察，条件为40℃±2℃、RH75％±5％，并于放置后的0月、1月、2月、3月和6月取样，考察其稳定性，结果见表2。
表2瑞格列奈片稳定性试验结果
Figure BDA0002431165450000091
试验结果表明本发明制备的样品稳定性良好，与原研制剂(工艺采用喷雾干燥制粒)样品稳定性基本一致；由于对比例的溶出结果不理想故未考察稳定性。

Claims (8)

1.一种瑞格列奈片，其特征在于，按如下步骤制备获得：
(1)采用常规湿法制粒设备对瑞格列奈原料药、碱性剂、增溶剂和粘合剂进行湿法制粒、干燥得预制剂；
(2)预制剂经粉碎过筛处理与稀释剂，崩解剂和润滑剂，经过混合、压片工序，制得一种瑞格列奈片。
2.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈片，其特征在于所述碱性剂为葡甲胺，且瑞格列奈与葡甲胺的质量比为1:1、2:1或3:2。
3.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈片，其特征在于所述增溶剂为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、吐温80中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈片，其特征在于所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈片，其特征在于所述的稀释剂为无水磷酸氢钙、微晶纤维素、玉米淀粉的组合。
6.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈片，其特征在于所述的崩解剂为波拉克林钾。
7.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈片，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的一种瑞格列奈片，其特征在于其处方为下列任意一种：瑞格列奈与葡甲胺质量比为：3:2
Figure FDA0002431165440000011
或
瑞格列奈与葡甲胺质量比为2:1
Figure FDA0002431165440000012
Figure FDA0002431165440000021
或瑞格列奈与葡甲胺质量比为1:1
Figure FDA0002431165440000022
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