CN115120566A - 一种含瑞格列奈的口服药物制剂 - Google Patents

一种含瑞格列奈的口服药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及一种含瑞格列奈的口服药物制剂，含有制剂的70~90%（重量百分比）的微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物。本发明的关键点在于采用微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物代替了微晶纤维素与无水磷酸氢钙，以复合物的形式出现，从根本上解决了因物料粉体学巨大差异，而引起的物料在制备过程中出现的分层问题，保证了产品的含量/含量均匀度，且采用该复合物辅料有效保证了产品的稳定性及与原研制剂的溶出曲线的拟合。采用本发明制备的含瑞格列奈的口服药物制剂具有含量均匀，体外溶出曲线可与原研制剂（丹麦诺和诺德生产的商品名为诺和龙的瑞格列奈片）良好拟合，稳定性良好等优点。

Description

一种含瑞格列奈的口服药物制剂
技术领域
本发明涉及一种瑞格列奈固体制剂及其制备方法，采用本发明制备的含瑞格列奈的口服药物制剂具有含量均匀，体外溶出曲线可与原研制剂(丹麦诺和诺德生产的商品名为诺和龙的瑞格列奈片)良好拟合，稳定性良好等优点。
背景技术
瑞格列奈为甲基甲胺苯甲酸的衍生物，是第一个餐食调节体内血糖的药物，它可显著提高血液中胰岛素的水平，从而达到降低血糖的效果，被誉为“餐食血糖调节剂”，是针对患者早相分泌缺失进行对因治疗的有效控制餐后高血糖的药物。
瑞格列奈片由丹麦诺和诺德公司与德国勃林格殷格翰公司联合开发，最早于1997年12约在美国上市。于1999年瑞格列奈片在中国上市。
查阅瑞格列奈片相关文献及专利等，原研制剂处方组成为葡甲胺、聚维酮、泊洛沙姆、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、波拉克林钾、85％甘油、硬脂酸镁。该辅料组成中微晶纤维素、无水磷酸氢钙作为填充剂，用量占比较高(约70％以上)，两个辅料的粉体学特性尤其粒度及密度差异巨大，对两辅料的粉体学特性要求苛刻，否则易在制备过程中物料分层，产品的含量/含量均匀度无法得到保证，且无水磷酸氢钙作为偏碱性的填充剂，会影响产品的稳定性。
本发明通过实验研究，发明了一种瑞格列奈固体制剂及其制备方法。本发明从根本上解决了制剂样品含量及稳定性问题，具有含量均匀，体外溶出曲线可与原研制剂(丹麦诺和诺德生产的商品名为诺和龙的瑞格列奈片)良好拟合，稳定性良好等优点。
发明内容
发明目的
本发明的目的是提供一种瑞格列奈固体制剂及其制备方法，从根本上解决了制剂样品含量及稳定性问题，具有含量均匀，体外溶出曲线可与原研制剂(丹麦诺和诺德生产的商品名为诺和龙的瑞格列奈片)良好拟合，稳定性良好等优点。
技术方案
本发明涉及一种含瑞格列奈的口服药物制剂，含有：
含活性成分瑞格列奈，
至少一种碱性剂，
至少一种增溶剂，
至少一种粘合剂，
至少一种崩解剂，
至少一种润滑剂，
至少一种稀释剂，其特征在于该制剂含有70～90份的微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物，该制剂中单位剂量的片剂中含有0.5-2mg瑞格列奈。
所述的口服药物制剂，其特征在于碱性剂是葡甲胺。
所述的口服药物制剂，其特征在于增溶剂是泊洛沙姆188。
所述的口服药物制剂，其特征在于增溶剂是聚维酮K30。
所述的口服药物制剂，其特征在于崩解剂是波拉克林钾。
所述的口服药物制剂，其特征在于润滑剂是硬脂酸镁。
所述的口服药物制剂，其处方如下：
合计950g，瑞格列奈10g，葡甲胺2.5-7.5g，聚维酮K30 2-3g，泊洛沙姆188 1-3g，微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物665-855g，玉米淀粉48g-209g，波拉克林钾19-47.5g，硬脂酸镁9.5g。
所述的口服药物制剂的制备方法，如下：
(1)将瑞格列奈原料药、葡甲胺、泊洛沙姆188、聚维酮K30溶解在纯化水中，喷雾干燥得中间体1；
(2)将中间体1过筛处理与微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物、波拉克林钾、硬脂酸镁，经过混合、压片工序，制得瑞格列奈片。
以上所述的瑞格列奈片剂用于治疗糖尿病患者，属于药物制剂领域。
在此强调此辅料的用量需控制在一定的范围内(70％-90％)，当处方占比低于70％时因其他辅料流动性较差，本品规格极小，导致后果为产品的含量均匀度无法有效保证，见对比例2；当处方占比高于90％时，因其他功能性辅料用量大大减少，会导致产品的溶出与参比拟合较差，见对比例3。
微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物制备方法：微晶纤维素：无水磷酸氢钙质量比为1:3，其制备工艺为将微晶纤维素、无水磷酸氢钙在高速搅拌的状态下加入水中(水温20-30℃)，加入完全后继续搅拌1h，既得制备好的浆液，将浆液进行喷雾干燥获得其复合物。复合物质量要求：粒度D90在100-150μm范围内；pH在5.0-6.0范围内；干燥失重≤3.0％；松密度在0.3-0.4g/mL。
有益效果
本发明的关键点在于采用微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物代替了微晶纤维素与无水磷酸氢钙，以复合物的形式出现，从根本上解决了因物料粉体学巨大差异，而引起的物料在制备过程中出现的分层问题，保证了产品的含量/含量均匀度，且采用该复合物辅料有效保证了产品的稳定性及与原研制剂的溶出曲线的拟合。
附图说明
图1瑞格列奈片pH6.8溶出曲线；
图2瑞格列奈片pH5.0溶出曲线；
图3瑞格列奈片水溶出曲线；
图4瑞格列奈片0.1M盐酸溶出曲线。
具体实施方式
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明内容。
实施例1：微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物处方占比70％
Figure BDA0002993625760000031
制备工艺：
1)物料溶解：将瑞格列奈、葡甲胺、聚维酮K30与泊洛沙姆188依次溶解在60℃纯化水中；
2)喷雾干燥：将1)中得到的溶液进行喷雾干燥得中间体1；
3)收集预制剂，过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将中间体1与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
实施例2：微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物处方占比80％
Figure BDA0002993625760000032
Figure BDA0002993625760000041
制备工艺：
1)物料溶解：将瑞格列奈、葡甲胺、聚维酮K30与泊洛沙姆188依次溶解在60℃纯化水中；
2)喷雾干燥：将1)中得到的溶液进行喷雾干燥得中间体1；
3)收集预制剂，过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将中间体1与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
实施例3：微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物处方占比90％
Figure BDA0002993625760000042
制备工艺：
1)物料溶解：将瑞格列奈、葡甲胺、聚维酮K30与泊洛沙姆188依次溶解在60℃纯化水中；
2)喷雾干燥：将1)中得到的溶液进行喷雾干燥得中间体1；
3)收集预制剂，过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将中间体1与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
对比例1：采用微晶纤维素、无水磷酸氢钙单纯物理混合制备样品(微晶纤维素和无水磷酸氢钙总和处方占比80％)
Figure BDA0002993625760000051
制备工艺：
1)物料溶解：将瑞格列奈、葡甲胺、聚维酮K30与泊洛沙姆188依次溶解在60℃纯化水中；
2)喷雾干燥：将1)中得到的溶液进行喷雾干燥得中间体1；
3)收集预制剂，过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将中间体1与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
对比例2：微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物处方占比60％
Figure BDA0002993625760000052
制备工艺：
1)物料溶解：将瑞格列奈、葡甲胺、聚维酮K30与泊洛沙姆188依次溶解在60℃纯化水中；
2)喷雾干燥：将1)中得到的溶液进行喷雾干燥得中间体1；
3)收集预制剂，过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将中间体1与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
对比例3：微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物处方占比95％
Figure BDA0002993625760000061
制备工艺：
1)物料溶解：将瑞格列奈、葡甲胺、聚维酮K30与泊洛沙姆188依次溶解在60℃纯化水中；
2)喷雾干燥：将1)中得到的溶液进行喷雾干燥得中间体1；
3)收集预制剂，过80目筛分散；
4)混合：按照等量递加法将中间体1与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合均匀；
5)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％；
试验例1：含量/含量均匀度
表1原研制剂和实施例、对比实施例含量/含量均匀度结果
检测项 限度 诺和龙 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
含量 95.0％-105.0％ 99.8 100.5 101.3 98.9 96.2 97.7 99.5
均匀度 A+2.2S≤15.0 3.5 1.9 3.7 3.2 16.8 15.6 4.0
试验结果表明实施例1、2、3结果均符合质量标准要求，且结果均与原研制剂基本一致。而对比例1和2含量与含量均匀度都不符合要求。对比例3符合要求，故以下试验例以对比例3作为比较例。
试验例2：溶出试验
测定法：取本品，以37℃、900mL介质体积的0.1M盐酸、水、pH6.8与pH5.0为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60min时，取样检测并计算每片的溶出量。检查结果见表2。溶出实验方法参照2015版中国药典0931溶出度与释放度测定法，并取5、10、15、20、30、45、60min测定累计溶出度。
表2原研制剂和实施例溶出数据与相似因子
Figure BDA0002993625760000062
Figure BDA0002993625760000071
试验结果表明实施例1、2、3在四条溶出介质中均可与原研制剂一致，对比例3在0.1M盐酸、水介质中与原研制剂相似，在pH5.0、pH6.8介质中与原研制剂不相似。
试验例2：稳定性实试验
取本发明实施例1～3样品，按照中国药典2020年版中附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，双铝包装后进行加速稳定性考察，条件为40℃±2℃、RH75％±5％，并于放置后的0月、1月、2月、3月和6月取样，考察其稳定性，结果见表3。
表3瑞格列奈片稳定性试验结果
Figure BDA0002993625760000072
Figure BDA0002993625760000081
试验结果表明本发明制备的样品稳定性良好，与原研制剂样品稳定性基本一致。

Claims (9)

1.一种含瑞格列奈的口服药物制剂，含有：
该制剂中单位剂量的片剂中含有0.5-2mg瑞格列奈，
至少一种碱性剂，
至少一种增溶剂，
至少一种粘合剂，
至少一种崩解剂，
至少一种润滑剂，
至少一种稀释剂，其特征在于该制剂含有处方的70~90%（重量百分比）的微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物。
2.如权利要求1所述的口服药物制剂，其特征在于碱性剂是葡甲胺。
3.如权利要求1所述的口服药物制剂，其特征在于增溶剂是泊洛沙姆188。
4.如权利要求1所述的口服药物制剂，其特征在于增溶剂是聚维酮K30。
5.如权利要求1所述的口服药物制剂，其特征在于崩解剂是波拉克林钾。
6.如权利要求1所述的口服药物制剂，其特征在于润滑剂是硬脂酸镁。
7.如权利要求1-6任意一项所述的口服药物制剂，其特征在于所述的微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物由如下制备获得：
将质量比为1:3微晶纤维素、无水磷酸氢钙在高速搅拌的状态下加入温度为20-30℃的水中，加入完全后继续搅拌1h，既得制备好的浆液，将浆液进行喷雾干燥获得其复合物；复合物质量要求：粒度D90在100-150μm范围内；pH在5.0-6.0范围内；干燥失重≤3.0%；松密度在0.3-0.4g/mL。
8.如权利要求7所述的口服药物制剂，其特征在于，瑞格列奈10g，葡甲胺2.5-7.5g，聚维酮K30 2-3g，泊洛沙姆188 1-3g，微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物665-855g，玉米淀粉48g-209g，波拉克林钾19-47.5g，硬脂酸镁9.5g，合计950g。
9.如权利要求8所述的口服药物制剂的制备方法，如下：
（1）将瑞格列奈原料药、葡甲胺、泊洛沙姆188、聚维酮K30溶解在纯化水中，喷雾干燥得中间体1；
（2）将中间体1过筛处理与微晶纤维素/无水磷酸氢钙复合物、波拉克林钾、硬脂酸镁，经过混合、压片工序，制得瑞格列奈片。
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